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乙肝治疗的阿德福韦酯时代乙肝治疗的阿德福韦酯时代 阿德福韦酯最新研究焦点阐释阿德福韦酯最新研究焦点阐释第三军医大学附属西南医院第三军医大学附属西南医院 王宇明王宇明 教授教授阿德福韦酯是否可作为一线用药？阿德福韦酯是否可作为一线用药？阿德福韦酯阿德福韦酯中长期治疗疗效如何？中长期治疗疗效如何？如何理解和认识阿德福韦酯如何理解和认识阿德福韦酯耐药问题？耐药问题？阿德福韦酯是否可用于阿德福韦酯是否可用于乙肝肝移植患者？乙肝肝移植患者？乙肝治疗的阿德福韦酯时代乙肝治疗的阿德福韦酯时代 阿德福韦酯最新研究焦点阐释阿德福韦酯最新研究焦点阐释阿德福韦酯是否可作为一线用药？阿德福韦酯是否可作为一线用药？阿德福韦酯被美国阿德福韦酯被美国20062006年年慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎病毒感染处理治疗规范病毒感染处理治疗规范列为慢性乙肝一线用药列为慢性乙肝一线用药慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎HBeAgHBeAg阳性阳性2000020000，阴性，阴性20002000需进行治疗需进行治疗阿德福韦酯阿德福韦酯、恩替卡韦或、恩替卡韦或pegIFN-2apegIFN-2a为一线用药；为一线用药；如如HBV DNA HBV DNA 水平高，阿德福韦酯、恩替卡韦优于水平高，阿德福韦酯、恩替卡韦优于pegIFN-2apegIFN-2a拉米夫定因为耐药率较高，不予推荐，拉米夫定耐药患者首选拉米夫定因为耐药率较高，不予推荐，拉米夫定耐药患者首选阿德福韦酯阿德福韦酯肝硬化肝硬化应长期和无限期治疗，直至患者应长期和无限期治疗，直至患者HBV DNAHBV DNA阴性、阴性、HBsAgHBsAg消失；消失；代偿期肝硬化患者代偿期肝硬化患者阿德福韦酯阿德福韦酯或恩替卡韦为一线用药，长期治疗最好联合用药或恩替卡韦为一线用药，长期治疗最好联合用药失代偿期肝硬化均需抗病毒治疗，且需联合用药失代偿期肝硬化均需抗病毒治疗，且需联合用药拉米夫定拉米夫定(或可能恩替卡韦）和或可能恩替卡韦）和阿德福韦酯阿德福韦酯联合用药理论上有耐药率低的优越性联合用药理论上有耐药率低的优越性目前尚无恩替卡韦治疗失代偿期肝硬化临床数据；目前尚无恩替卡韦治疗失代偿期肝硬化临床数据；pegIFN-2apegIFN-2a为禁忌证；为禁忌证；ALT ALT 复常复常HBV DNA 1000HBV DNA 50%50%有桥接纤维化或肝硬化的好转有桥接纤维化或肝硬化的好转l和拉米夫定相比，阿德福韦酯的耐药出现晚且罕见，应用和拉米夫定相比，阿德福韦酯的耐药出现晚且罕见，应用5 5年仅年仅有有29%29%出现耐药基因突变；出现耐药基因突变；l基因型耐药并不总与病毒学反弹基因型耐药并不总与病毒学反弹/ALT/ALT水平升高相关水平升高相关 阿德福韦酯应用阿德福韦酯应用5 5年，年，29%29%出现耐药基因突变，但仅出现耐药基因突变，但仅11%11%出现耐药出现耐药相应的临床表现。相应的临床表现。l体外交叉耐药分析表明，阿德福韦酯的常见变异体外交叉耐药分析表明，阿德福韦酯的常见变异(N236T(N236T、A181V)A181V)对拉米夫定、替诺福韦等依然有效对拉米夫定、替诺福韦等依然有效,耐药能被有效控制。耐药能被有效控制。如何理解和认识阿德福韦酯耐药问题？如何理解和认识阿德福韦酯耐药问题？l阿德福韦酯、拉米夫定和乙型肝炎免疫球蛋白（阿德福韦酯、拉米夫定和乙型肝炎免疫球蛋白（HBIGHBIG）可均可）可均可用于肝移植前后。用于肝移植前后。l肝移植患者抗病毒治疗如需肝移植患者抗病毒治疗如需6 6个月以上，建议用阿德福韦酯而不个月以上，建议用阿德福韦酯而不是拉米夫定。恩替卡韦的用药经验缺乏；是拉米夫定。恩替卡韦的用药经验缺乏；l肝移植前肝移植前显著改善患者临床和实验室检查状况，使其能接受移植显著改善患者临床和实验室检查状况，使其能接受移植术，少数病例可从肝移植名单剔除。术，少数病例可从肝移植名单剔除。l肝移植后肝移植后预防和治疗预防和治疗HBVHBV感染，稳定和保护移植肝脏功能，延长感染，稳定和保护移植肝脏功能，延长患者生存期。患者生存期。阿德福韦酯是否可用于乙肝肝移植患者？阿德福韦酯是否可用于乙肝肝移植患者？阿德福韦酯（代丁）单药治疗阿德福韦酯（代丁）单药治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的疗效拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的疗效及耐药观察及耐药观察复旦大学附属华山医院传染病科复旦大学附属华山医院传染病科 施光峰施光峰 教授教授研究设计研究设计目的目的 评价阿德福韦酯（代丁）长期单药治疗拉米夫定耐药慢评价阿德福韦酯（代丁）长期单药治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者的疗效和耐药率性乙肝患者的疗效和耐药率对象及方法对象及方法 2323例发生例发生YMDDYMDD变异慢性乙肝患者停用拉米夫定，使用代变异慢性乙肝患者停用拉米夫定，使用代丁丁10mg/10mg/日，治疗日，治疗68-11668-116周，中位数周，中位数7272周，对阿德福韦酯周，对阿德福韦酯（代丁）的疗效和耐药发生率进行分析（代丁）的疗效和耐药发生率进行分析实验室检测：实验室检测：检测项目：定量检测项目：定量HBV DNAHBV DNA，ALTALT，HBVHBV血清学标志物血清学标志物 检测时间点：基线、检测时间点：基线、2424周、周、4848周、周、9696周、周、116116周周 检测方法：检测方法：LAMLAM与与ADVADV耐药采用耐药采用PCRPCR直接测序直接测序疗效评价参数疗效评价参数l病毒学应答：病毒学应答：log10log10（HBV DNA)HBV DNA)下降下降l生化学应答：生化学应答：ALTALT变化变化l血清学应答：血清学应答：HBeAgHBeAg，HBsAgHBsAg血清学变化血清学变化l基因型耐药：基因型耐药：LAM LAM与与ADVADV耐药采用耐药采用PCRPCR直接测序直接测序阿德福韦酯（代丁）阿德福韦酯（代丁）用药用药2年多患者疗效年多患者疗效及耐药观察及耐药观察1.HBV-DNA平均值随时间的变化平均值随时间的变化 阿德福韦酯（代丁）治疗后，拉米夫定耐药患者阿德福韦酯（代丁）治疗后，拉米夫定耐药患者HBV DNAHBV DNA迅速下降迅速下降3Log3Log1010拷贝拷贝/ml/ml以上，并长期稳定。这与以上，并长期稳定。这与PetersPeters等等研究结果相近。研究结果相近。Peters MG,et al.Gastroenterology.2004Peters MG,et al.Gastroenterology.2004 Jan;126(1):91 Jan;126(1):912.ALT平均值随时间的变化平均值随时间的变化 ALT ALT多数时间在多数时间在40IU/ml40IU/ml以下，并持续稳定在较低水以下，并持续稳定在较低水平。这与平。这与PetersPeters等研究结果相近。等研究结果相近。Peters MG,et al.Gastroenterology.2004 Jan;126(1):91Peters MG,et al.Gastroenterology.2004 Jan;126(1):913.HBeAg3.HBeAg和和HBsAgHBsAg血清学变化血清学变化 阿德福韦酯（代丁）治疗阿德福韦酯（代丁）治疗4848周和周和9696周后周后(N=10)(N=10)，HBeAgHBeAg血清转换率分血清转换率分别为别为10%(1/10)10%(1/10)和和20%(2/10)20%(2/10)。4848周时周时1 1例出现例出现HBsAbHBsAb阳性。阳性。拉米夫定改为阿德福韦酯治疗组拉米夫定改为阿德福韦酯治疗组(N=13)(N=13)代丁治疗代丁治疗48周时有周时有3人人(23.1%)发生发生HBeAg转换。转换。这和这和PetersPeters等研究结果非常接近（该研究阿德福韦酯等研究结果非常接近（该研究阿德福韦酯4848周周HBeAgHBeAg血清血清学转换率为学转换率为11%11%）。）。Peters MG,et al.Gastroenterology.2004 Jan;126(1):91 Peters MG,et al.Gastroenterology.2004 Jan;126(1):91 其血清学应答和同类制剂研究结果相当其血清学应答和同类制剂研究结果相当国外报道同类制剂国外报道同类制剂研究结果研究结果4.阿德福韦耐药情况阿德福韦耐药情况 代丁治疗代丁治疗4848周和周和9696周累积耐药人数分别为周累积耐药人数分别为1 1例和例和2 2例。例。2 2例患者变异类型分别为例患者变异类型分别为rtA181VrtA181V变异和变异和rtA181S+N236TrtA181S+N236T联合变异。阿德福韦单药治疗联合变异。阿德福韦单药治疗1 1年的耐药率为年的耐药率为4.3%4.3%；2 2年年为为10.510.5 （生存分析法）。（生存分析法）。同类制剂国外研究其第同类制剂国外研究其第1 1年和第年和第2 2年的耐药累积发生率年的耐药累积发生率分别为分别为6.4%6.4%和和25.4%25.4%。Yeon,et al.Gut.2006 Oct;55(10):1488-95.其耐药发生率和同类制剂国外研究结果相比略低其耐药发生率和同类制剂国外研究结果相比略低结论结论 阿德福韦酯（代丁）阿德福韦酯（代丁）单药治疗拉米夫定耐药慢性单药治疗拉米夫定耐药慢性乙肝患者乙肝患者2 2年：年：1.1.阿德福韦酯（代丁）可持续改善其病毒学、生阿德福韦酯（代丁）可持续改善其病毒学、生化学以及血清学指标。其疗效与同类制剂国外化学以及血清学指标。其疗效与同类制剂国外研究结果相近。研究结果相近。2.2.阿德福韦酯（代丁）阿德福韦酯（代丁）2 2年的耐药率约年的耐药率约10.510.5。其耐药发生率和同类制剂研究结果相比略低。其耐药发生率和同类制剂研究结果相比略低。阿德福韦酯（代丁）阿德福韦酯（代丁）对对HBeAgHBeAg阳性和阴性以及不同基因型慢性乙阳性和阴性以及不同基因型慢性乙肝患者的肝患者的HBVHBV抑制作用观察抑制作用观察南京市第二人民医院南京市第二人民医院 赵伟赵伟 教授教授研究对象研究对象l例数：例数：105例例l性别比例：男性别比例：男98例，女例，女7例例l年龄：年龄：2156岁岁l诊断：诊断：慢性乙肝：慢性乙肝：82例例代偿期肝硬化：代偿期肝硬化：23例例l主要入组条件：主要入组条件：ALT 2ULN，0.05 P 0.05 P 0.01 HBeAg HBeAg 阴性患者的阴性患者的HBV DNA HBV DNA 变化变化P0.01N=21HBV DNA下降达3log10拷贝/ml，并持续稳定治疗前基因分型治疗前基因分型基因型基因型野野生生野生和野生和变异变异YMDD变异变异前前C区区变变 异异CP区区变变 异异前前CCP双变异双变异CBAYIDDYVDDYI/YVDD例数例数2010117251219312不同基因型的不同基因型的HBV DNAHBV DNA变化情况变化情况N20N10P0.01P0.05不同基因型的不同基因型的HBeAg HBeAg 阳性患者的阳性患者的HBeAg HBeAg 变化变化P0.05N12P0.05N5结论结论 1.1.阿德福韦酯（代丁）对阿德福韦酯（代丁）对HBeAgHBeAg阳性初治和复治（既往阳性初治和复治（既往使用干扰素或拉米夫定）乙肝、使用干扰素或拉米夫定）乙肝、HBeAgHBeAg阴性乙肝，均阴性乙肝，均可有效降低其可有效降低其HBV DNAHBV DNA。2.2.阿德福韦酯（代丁）对基因阿德福韦酯（代丁）对基因B B型和型和C C型乙肝均可有效型乙肝均可有效 降低降低HBV DNAHBV DNA，但不同基因型疗效并无统计学差异，但不同基因型疗效并无统计学差异.3.3.阿德福韦酯（代丁）可降低阿德福韦酯（代丁）可降低HBeAgHBeAg定量，但均未达显定量，但均未达显著性差异。著性差异。阿德福韦酯：美国指南推荐慢性乙肝一线用药阿德福韦酯：美国指南推荐慢性乙肝一线用药阿德福韦酯：阿德福韦酯：中长期疗效益发显著中长期疗效益发显著阿德福韦酯：阿德福韦酯：耐药出现晚、几率低，能被有效控制耐药出现晚、几率低，能被有效控制阿德福韦酯：肝移植前后标准用药之一阿德福韦酯：肝移植前后标准用药之一代丁代丁代丁代丁:中国最先上市、用药最多的阿德福韦酯；临床中国最先上市、用药最多的阿德福韦酯；临床中国最先上市、用药最多的阿德福韦酯；临床中国最先上市、用药最多的阿德福韦酯；临床用药经验日臻完善和成熟用药经验日臻完善和成熟用药经验日臻完善和成熟用药经验日臻完善和成熟乙肝治疗的阿德福韦酯时代乙肝治疗的阿德福韦酯时代