第十五章遗传病的预防1.ppt

第十五章第十五章 遗传病的预防遗传病的预防国际：遗传咨询、产前诊断及遗传筛查 第一节第一节 遗传咨询遗传咨询v遗传咨询（geneticcounseling）是咨询医师应用医学遗传学与临床医学的基本原理与技术解答遗传病患者及其亲属或有关人员提出的有关遗传性疾病的病因、遗传方式、诊断、治疗、预后等问题，估计患者的亲属特别是子女中再患某病的再发风险，并提出建议及指导，以供患者及其亲属参考。一、咨询者咨询时间：自己或家庭成员可能面临患某种遗传病风险，或本人或子女已患遗传病。遗传咨询种类：o婚前遗传咨询o孕前遗传咨询o产前遗传咨询o症状前遗传咨询o新生儿出生后遗传咨询v婚前男女，其中一方或亲属为遗传病患者，或有遗传病家族史。v曾怀过或生育过遗传病患儿或先天畸形患儿的夫妇v有反复发生的自发性流产或不孕不育史的夫妇v接触致畸因素并要求生育的育龄男女v性器官发育异常者或行为发育异常者v高龄孕妇v近亲婚配 遗传咨询的对象：遗传咨询的对象：二、咨询医师o要经过特殊培训、具备相关资格遗传学、医学、实验室工作、不断更新知识的学习能力、交谈沟通能力和伦理道德分析的综合能力。o组成专家队伍包括临床遗传医生、从事临床遗传实验室诊断的专家、临床各科医生、心理医生等三、遗传咨询的过程：v作出诊断和确定遗传类型认真填写病历、对患者作必要检查v推算再发风险v与咨询者商讨对策:为咨询者和亲属提供各种可能的选择。v帮助实施其所做出的选择。遗传咨询的程序通常包括：非指令性遗传咨询的原则v准确的诊断是遗传咨询成功的前提v要对患者做必要的检查，弄清所患疾病的性质详细询问咨询者的家族史、婚姻史、生育史，特别注意发病年龄、孕期感染、服药、接触有害物质、射线等，以及有无流产、死产、分娩过程婴儿有无窒息等。遗传性代谢病-酶学检查染色体病-染色体检查分子病-致病基因的DNA检测多基因遗传病-了解该地区的群体发病率及环境诱因（一）咨询会谈的准备亲代的基因型可以做概率估计时后代的发病风险估计亲代的基因型不可以确定，但可以根据家庭成员的发病情况运用遗传定律推算出具有某种基因型的概率，可运用概率的乘法原则做复发风险的概率估算。？12345112232/31/42/31/41/4Bayes法计算复发风险如对某个体是否为某一种基因型只能依据孟德尔定律做概率推定，但同时又有其他信息，如已出生正常子女数、个体年龄、疾病的外显率等，可用Bayes逆概率定理计算复发风险。Bayes法是一种计算几种互斥事件相对概率的方法。它的原理是根据事情的已发生的结果反过来推算形成这种结果的各种前提的概率。计算时需做四种概率的推算：根据孟德尔分离定律推算的某成员具根据孟德尔分离定律推算的某成员具有某基因型的概率；如：有某基因型的概率；如：AD 患者子女的发病率是患者子女的发病率是1/2；AR 两个携带者的子女发病率是两个携带者的子女发病率是1/4前概率前概率在某种假设条件下出现实际情况的概率：在某种假设条件下出现实际情况的概率：1、在不规则显性遗传病中，由于外显率低而未患病、在不规则显性遗传病中，由于外显率低而未患病个体的概率；个体的概率；2、在延迟显性遗传中，由于一定年龄而未发病个体、在延迟显性遗传中，由于一定年龄而未发病个体的概率；的概率；3、隐性遗传病中，携带者已出生一定数量正常子女、隐性遗传病中，携带者已出生一定数量正常子女的概率。的概率。如：假设夫妻双方都为某如：假设夫妻双方都为某ARAR病的携带者，他们生病的携带者，他们生下一个正常孩子，出现这种情况的概率为下一个正常孩子，出现这种情况的概率为3 34 4；如他们生下三个正常孩子，出现这种情况的概率如他们生下三个正常孩子，出现这种情况的概率为：为：（3 34 4）3 3=27=276464。条件概率条件概率某一前提和在此前提下出现的结果这两者同某一前提和在此前提下出现的结果这两者同时出现的概率；时出现的概率；前概率与条件概率相乘所得的概率。前概率与条件概率相乘所得的概率。联合概率联合概率是考虑了实际情况的条件概率后计算出的最是考虑了实际情况的条件概率后计算出的最终概率；是联合概率的相对概率终概率；是联合概率的相对概率在某一假设下的联合概率除以所有假设条件在某一假设下的联合概率除以所有假设条件下的联合概率的和。下的联合概率的和。后概率后概率0 10 20 30 40 50 60 70 80（年龄）（年龄）10080604020 常染色体显性遗传病中的应用常染色体显性遗传病中的应用根据个体年龄估计迟发性根据个体年龄估计迟发性AD病病 例：例：HuntingtonHuntington舞蹈病是一种延迟显性的舞蹈病是一种延迟显性的ADAD病。病人表现症状的比率随着年龄的增加而病。病人表现症状的比率随着年龄的增加而增高，病人在增高，病人在9090岁时外显率可达岁时外显率可达100100。表达率表达率100%一个一个Huntington舞蹈症的系谱舞蹈症的系谱IIIIII20岁岁？4343岁岁一个一个Huntington舞蹈症的系谱舞蹈症的系谱IIIIII1/2Aa1/4AaAaaaMendel法法IIIIIIO 10 20 30 40 50 60 70 80 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 发病率占发病率占64%不发病占不发病占36%Aa前概率：前概率：1/2条件概率：条件概率：36%Huntington舞蹈症的系谱舞蹈症的系谱Bayes法法aa前概率：前概率：1/2条件概率：条件概率：1舞蹈症家系中舞蹈症家系中2 2是携带者未发病的概率计算是携带者未发病的概率计算 0.180.180.180.180.50.5=0.26 0.260.50.50.180.180.50.5=0.74=0.74一个一个Huntington舞蹈症的系谱舞蹈症的系谱IIIIII？4343岁岁0.260.26Aa0.130.13AaBayes法法O 10 20 30 40 50 60 70 80 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 发病率占发病率占8%不发病占不发病占92%Bayes法法舞蹈症家系中舞蹈症家系中1 1是携带者未发病的概率计算是携带者未发病的概率计算 0.120.120.120.120.870.87=0.12=0.120.870.87=0.88=0.880.120.120.870.87一个一个Huntington舞蹈症的系谱舞蹈症的系谱IIIIII？2020岁岁患病可能患病可能性：性：0.120.12Bayes法法根据外显率估计后代患根据外显率估计后代患AD病的风险病的风险 例：例：一种一种ADAD病的外显率病的外显率为为6060，一个家系中，一个家系中1 1的母亲是患者，她本人的母亲是患者，她本人表型正常，她与正常男表型正常，她与正常男性婚后所生子女性婚后所生子女1 1的患的患病风险如何病风险如何?外显率不全的外显率不全的ADAD病家系病家系?一个外显率不全的一个外显率不全的ADAD病家系病家系 IIIIII1/2Aa1/4AaMendel法法外显率为外显率为60外显率为外显率为60%60%的的ADAD病家系中病家系中1 1是携带者未发病概率计算是携带者未发病概率计算 0.20.20.20.20.50.5=0.285=0.2850.50.5=0.715=0.7150.20.20.50.5一个外显率不全的一个外显率不全的ADAD病家系病家系 IIIIII0.285Aa发病率：发病率：0.2851/2 60%=0.086Bayes法法 常染色体隐性遗传病中的应用常染色体隐性遗传病中的应用一个先天聋哑的系谱一个先天聋哑的系谱先天聋哑先天聋哑一个先天聋哑患者一个先天聋哑患者1 1与其表妹与其表妹2 2婚婚后育有一女后育有一女1 1并不并不聋哑，如再次生育聋哑，如再次生育时，出生聋哑患儿时，出生聋哑患儿的风险？的风险？IIIIIIIV一个先天聋哑的系谱一个先天聋哑的系谱IIIIIIIVaaAa1/4Aa1/21/4=1/8Mendel法法先天性聋哑家系中先天性聋哑家系中2是携带者未发病的概率计算是携带者未发病的概率计算 1/81/81/81/86/86/8=1/7=1/76/86/81/81/86/86/8=6/7=6/7一个先天聋哑的系谱一个先天聋哑的系谱IIIIIIIV1/71/2=1/141/7Aaaa条件概率：条件概率：已出生正常孩已出生正常孩子的概率子的概率1/2Bayes法法一个一个Hurler综合的系谱综合的系谱Hurler综合征综合征l l和和2 2为姨表为姨表兄妹结婚，他们兄妹结婚，他们已育有一个正常已育有一个正常孩子，现前来咨孩子，现前来咨询，问如果再次询，问如果再次生育，患此病的生育，患此病的可能有多大可能有多大?一例一例Hurler综合征的系谱综合征的系谱 IIIIIIIVMendel法法2/3Aa1/22/3=1/3Aa1/31/2=1/6Aa1/61/6 1/4=1/144Hurler家系中家系中1和和2是携带者未发病的概率计算是携带者未发病的概率计算 0.020.020.020.020.970.97=0.02=0.02 0.97 0.97=0.98=0.980.020.020.970.97一例一例Hurler综合征的系谱综合征的系谱 IIIIIIIVBayes法法1/36Aa1/50Aa1/61/6 1/4 =1/144=6.91/501/4=0.005 X连锁隐性遗传病中的应用连锁隐性遗传病中的应用一个甲型血友病的系谱一个甲型血友病的系谱甲型血友病甲型血友病5 5的两个哥哥患的两个哥哥患病，病，5 5与一正常与一正常男性结婚，婚后男性结婚，婚后育有四个正常的育有四个正常的男孩，一个正常男孩，一个正常的女孩。问：的女孩。问：5 5仍是携带者的概仍是携带者的概率？率？一例甲型血友病的系谱一例甲型血友病的系谱 XHXh Mendel法法IIIIIIXhYXHY1/2XHXhXHY1/2XhY5 5生的正常男孩越多生的正常男孩越多5 5是携带者的可能性就是携带者的可能性就越小。越小。5 5生了四个表型均生了四个表型均正常男孩正常男孩5 5是携是携带者的可能性将下降带者的可能性将下降为（为（1/21/2）4 4；1/2XHXh Bayes法法一例甲型血友病的系谱一例甲型血友病的系谱 ！血友病家系中血友病家系中II5 5是携带者未发病的概率计算是携带者未发病的概率计算 16/3216/3216/3216/321/321/32=16/17=16/171/321/3216/3216/321/321/32=1/17=1/171/2XHXh5 5生育了较多的正常男孩，生育了较多的正常男孩，她为携带者的可能性大大降低；她为携带者的可能性大大降低；5 5再生男孩发病的可能性再生男孩发病的可能性 1 11711712=12=13434。一一例例甲甲型型血血友友病病的的系系谱谱 1/17XHXhBayes法法多基因病的发病发风险与该病的遗传率和一般群体发病率的高低有密切关系。一般群体发病率为0.1%1%遗传率为70%80%时Edward公式f为患者一级亲属发病率P为一般群体发病率。多基因病再发风险估计多基因病再发风险估计 一般群体发病率、遗传率及患者一级亲属发病率关系图0.1 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10（群体发病率%）40 20 10 8 6 4 2 10.80.60.40.20.1患者一级亲属发病风险%05070100o2、患病人数与发病风险o3、病情严重程度与发病风险o4、发病率的性别差异与发病风险o5、亲缘关系Carter效应：发病率低的性别一旦患病，其子女的发病风险高。发病率高的性别患者后代中发病风险将较低，尤其是与其性别相反的后代。人数人数易患性易患性病情严重再发风险高病情严重再发风险高变员数变员数阈值阈值男性阈值男性阈值女性阈值女性阈值男病人男病人女病人女病人平平均均值值易患性易患性低低 高高低低 一一 易患性易患性 一一 高高低低 一一 易患性易患性 一一 高高 发病率低的性别，发病率低的性别，阈值高，一旦发病，说阈值高，一旦发病，说明其带有相当多的致病明其带有相当多的致病基因，其后代发病风险基因，其后代发病风险高；高；发病率高的性别，发病率高的性别，阈值低，一旦发病，其阈值低，一旦发病，其后代发病风险低。后代发病风险低。阈值阈值阈值阈值染色体病再发风险估计应根据患者及其父母的核型分析来判断21三体型和嵌合型先天愚型，一般与父母核型无关，为新发生的突变，再发风险与群体发病率相同；要考虑母亲年龄。易位型先天愚型需检查父母核型