晚期非小细胞癌治疗李田专家讲座.pptx

晚期非小细胞肺癌治疗模式新思索晚期非小细胞癌治疗李田第1页一线一线 非小细胞肺癌惯用药品非小细胞肺癌惯用药品吉西他滨（键择，择菲，誉捷）多西他赛（泰索帝，艾素，多帕菲）紫杉醇（泰素）去甲长春花碱（诺维本，长春瑞滨）培美曲塞（力比泰）吉非替尼（易瑞沙。）吉非替尼（易瑞沙。）厄洛替尼厄洛替尼(特洛凯。特洛凯。)晚期非小细胞癌治疗李田第2页临床治疗面临问题临床治疗面临问题一线一线NSCLC治疗，先用治疗，先用TKI还是先用化疗？还是先用化疗？化疗药该选择哪个？里程碑式研究化疗药该选择哪个？里程碑式研究ECOG1594结结果显示，三个第三代化疗药（果显示，三个第三代化疗药（吉西他滨，多西他赛，紫杉醇）没有生存差异）没有生存差异近年临床研究证实按肺癌病理选择化疗方案，培近年临床研究证实按肺癌病理选择化疗方案，培美曲塞在非鳞癌患者取得生存优势。鳞癌患者更美曲塞在非鳞癌患者取得生存优势。鳞癌患者更倾向于选择紫杉类或吉西他滨倾向于选择紫杉类或吉西他滨晚期非小细胞癌治疗李田第3页晚期非小细胞癌治疗李田第4页靶向治疗分子标识物靶向治疗分子标识物EGFR经过检测经过检测EGFR用于确定是否适合选择用于确定是否适合选择TKI类类靶向治疗类药品靶向治疗类药品晚期非小细胞癌治疗李田第5页IPASS试验设计试验设计吉非替尼吉非替尼250 mg/day卡铂卡铂(AUC5或或6)紫杉醇紫杉醇200mg/m2每每3周方案周方案*入组患者入组患者既往未接收化疗既往未接收化疗年纪年纪18岁岁腺癌腺癌不吸烟或少吸烟不吸烟或少吸烟*生存预期生存预期12周周PS 0-2可测量可测量IIIB/IV期病灶期病灶观察终点观察终点l主要终点主要终点无进展生存期无进展生存期PFS(非劣效性非劣效性)l次要终点次要终点-缓解率缓解率-总生存总生存-生活质量生活质量-疾病相关症状疾病相关症状-安全性和耐受性安全性和耐受性l探索性终点探索性终点-生物标识物生物标识物 EGFR突变突变 EGFR基因拷贝数基因拷贝数 EGFR蛋白表示蛋白表示*不吸烟指不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟年和吸烟10包年包年*最大最大6个周期个周期吉非替尼进展患者给予卡铂吉非替尼进展患者给予卡铂/紫杉醇治疗紫杉醇治疗晚期非小细胞癌治疗李田第6页Comparison of PFS by mutation status within treatment armsGefitinib,HR=0.19,95%CI 0.13,0.26,p0.0001No.events M+=97(73.5%)No.events M-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI 0.57,1.06,p=0.1103No.events M+=111(86.0%)No.events M-=70(82.4%)04812162024Time from randomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+(n=132)Gefitinib EGFR M-(n=91)Carboplatin/paclitaxel EGFR M+(n=129)Carboplatin/paclitaxel EGFR M-(n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+group than in the M-group晚期非小细胞癌治疗李田第7页晚期非小细胞癌治疗李田第8页传统化疗药品分子标识物传统化疗药品分子标识物经过检测经过检测ERCC1，RRM1，B-tubulin，TS能能够有效选择最适当得化疗药够有效选择最适当得化疗药晚期非小细胞癌治疗李田第9页ERCC1用于判断是否适当铂类用药：参加最主要DNA修复路径核苷酸切除修复诱导ERCC1基因水平下调可增加肿瘤对铂敏感性，反之可产生对铂耐药 对IALT试验进行回顾性研究表明：只有ERCC1低表示者受益于顺铂辅助化疗对于未接收辅助化疗患者，ERCC1高表示者生存期长于低表示患者Olaussen KA,et al.N Eng J Med,355:983-991.ERCC1(Excision repair cross-complementation group 1):切除修复交叉互补基因1晚期非小细胞癌治疗李田第10页ERCC1用于判断是否适当铂类用药：晚期非小细胞癌治疗李田第11页patients with ERCC1 levels below the median had a significantly longer median survival of 61.6 weeks(95%CI,42.480.7 weeks)compared with 20.4 weeks(95%CI,6.933.9 weeks)for patients with ERCC1 levels above the median 原文：原文：http:/clincancerres.aacrjournals.org/content/8/7/2286.full.pdf+htmlLow ERCC1 Expression Correlates with Prolonged Survival after Cisplatin plus Gemcitabine Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer Clinical Cancer Research晚期非小细胞癌治疗李田第12页 NCCN资料显示：资料显示：“ERCC1低表示者总生存期（低表示者总生存期（14.2个月）个月）显著长于高表示者（显著长于高表示者（4.7个月）个月）”晚期非小细胞癌治疗李田第13页RRM1用于判断是否适当吉西他滨用药参加DNA合成及吉西他滨抗肿瘤通路基研究显示RRM1是唯一影响吉西他滨疗效因子临床研究也显示RRM1表示情况能够预测吉西他滨疗效低表示者疗效好，高表示者疗效差(13.7m vs 3.6m)Rosell R,et al.Clin Cancer Res,10:1318-1325.Bepler G,et al.J Clin Oncol,24:377s.RRM1(Ribonucleotide Reductase M1)：核苷酸还原酶调整因子1晚期非小细胞癌治疗李田第14页Ribonucleotide Reductase Messenger RNA Expression and Survival in Gemcitabine-Cisplatin-Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients Clinical Cancer Research原文：http:/clincancerres.aacrjournals.org/content/10/4/1318.full.pdf+htmlA,survival for patients treated with gemcitabine plus cisplatin.Median survival was significantly longer in the gemcitabine/cisplatin arm among patients with low RRM1 levels.Median survival was 13.7 months(95%CI,9.617.8 months)for patients with low levels and 3.6 months(95%CI,08.1 months)for those with high levels(P=0.009;Fig.2A)晚期非小细胞癌治疗李田第15页D,time to progression for patients treated with gemcitabine plus cisplatin Median time to progression was significantly longer in the gemcitabine/cisplatin arm among patients with low RRM1 levels.Median time to progression was 8.4 months(95%CI,5.311.3 months)for patients with low levels and 2.7 months(95%CI,2.52.9 months)for those with high levels(P=0.020;Fig.D).晚期非小细胞癌治疗李田第16页NCCN资料显示：“RRM1低表示者总生存期为13.7个月，高表示者为3.6个月”晚期非小细胞癌治疗李田第17页-tubulin用于判断是否适当抗微管类用于判断是否适当抗微管类（紫杉醇，去甲长春花碱）用药（紫杉醇，去甲长春花碱）用药-tubulin:微管蛋白微管主要成份，参加细胞有丝分裂及紫杉类/长春碱类抗肿瘤路径有研究显示-tubulin低表示，紫杉类/长春碱类化疗效果好；反之则差JBR10 研究：-tubulin高表示者预后差，但更受益于NP化疗Seve P,et al.Mol Cancer Ther,4(12):-Seve P,et al.Clin Cancer Res,258(2):191-195Save P,et al.Clin Cancer Res,13:994-999晚期非小细胞癌治疗李田第18页-tubulin用于判断是否适当抗微管类用于判断是否适当抗微管类（紫杉醇，去甲长春花碱）用药（紫杉醇，去甲长春花碱）用药晚期非小细胞癌治疗李田第19页广东省人民医院吴一龙教授一项辅助化疗期临床随机对照试验（），探讨了 在预测非小细胞肺癌术后辅助化疗疗效中价值，患者均为完全性切除非小细胞肺癌，术后辅以多西紫杉醇卡铂周期化疗，结果中位无复发时间 阳性组只有个月，阴性组个月（），在辅助化疗无效组，出现 阳性表示，显著高于辅助化疗有效组（）。晚期非小细胞癌治疗李田第20页TS用于判断是否适当培美曲塞用药用于判断是否适当培美曲塞用药各种NSCLC组织学类型TS表示水平存在差异鳞癌中TS水平显著高于腺癌大细胞癌中中位TS水平显著高于腺癌鳞癌中TS酶过表示可能降低了对培美曲塞敏感性Scagliotti et al,Cancer 1;107(7):1589-96Scagliotti G,et al.ASCO abstract 7521.TS（Thymidylate synthetase）：）：胸苷酸合成酶晚期非小细胞癌治疗李田第21页预测化疗敏感性生物标志物预测化疗敏感性生物标志物TS顺铂敏感性顺铂敏感性表示水平表示水平-tubulin抗微管药品敏感性抗微管药品敏感性RRM1吉西他滨敏感性吉西他滨敏感性ERCC1培美曲塞敏感性培美曲塞敏感性晚期非小细胞癌治疗李田第22页 以分子标识物选择患者，能够以分子标识物选择患者，能够富集肺癌群体中少数特定分子变富集肺癌群体中少数特定分子变异亚型患者，针对性进行个体化异亚型患者，针对性进行个体化药品治疗药品治疗晚期非小细胞癌治疗李田第23页NSCLC患者治疗选择患者治疗选择以经验为基础：现行标准治疗，考虑患者基本特征和体力情况以分子为基础：依据肺癌生物学特征（肿瘤分子情况和宿主遗传学特征）现在经验为基础经验为基础分子为基础未来分子为基础经验为基础经验为基础晚期非小细胞癌治疗李田第24页正确出路？双药联合化疗在晚期非小细胞肺癌治疗中碰到了“瓶颈”,分子靶向药品出现带来了希望,晚期非小细胞肺癌出现新一线治疗模式 晚期非小细胞癌治疗李田第25页新模式一化疗同时分子靶向治疗 化疗同时西妥昔单抗研究(FLEX)表明,该方案与单用化疗相比含有生存优势(P=0.044)。化疗同时肿瘤血管生成抑制剂临床研究也取得了阳性结果,如在东部肿瘤协作组研究(ECOG 4599)中,中位生存期首次突破了12个月。晚期非小细胞癌治疗李田第26页新模式二化疗序贯分子靶向治疗 先使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)会使肿瘤细胞较多进入G1期,不利于主要作用于G2M期化疗药品发挥细胞毒作用,化疗之后再使用口服TKI有可能防止这一弊端。但培美曲塞是抗代谢药品，当前有研究认为能够同用。晚期非小细胞癌治疗李田第27页新模式三化疗后维持分子靶向治疗 日本WJTOG 0203研究中,含铂双药化疗后易瑞沙维持治疗显著延长了无进展生存期(PFS,P0.001),并延长了腺癌亚组OS(P=0.03)。晚期非小细胞癌治疗李田第28页新模式四分子靶向药品单药一线治疗 IPASS研究告诉我们,在NSCLC一线治疗中,易瑞沙与紫杉醇+卡铂联合化疗比较,在近期疗效、PFS、耐受性等方面有优势,EGFR突变患者从吉非替尼治疗中获益显著。晚期非小细胞癌治疗李田第29页晚期晚期NSCLC治疗策略治疗策略ERCC1 低表示TS高表示TS低表示RRM1低表示吉西他滨/顺铂+/-贝伐单抗或西妥昔单抗RRM1高表示其它/顺铂+/-贝伐单抗或西妥昔单抗EGFR突变阳性厄洛替尼 吉非替尼进展化疗方案厄洛替尼吉非替尼吉西他滨贝伐单抗方案选择建立在先前治疗基础上？培美曲塞/顺铂+/-贝伐单抗或西妥昔单抗贝伐单抗或西妥昔单抗 +/-培美曲塞ERCC1 高表示单药 一线 维持二线 分子水平分子水平晚期非小细胞癌治疗李田第30页新探索德国拜耳企业索拉非尼原来用于肾癌或肝癌，但近期有研究显示它能够用于易瑞沙或特罗凯出现耐药部分晚期非小细胞肺癌辉瑞企业正在开发新药crizotinib，针对有ALK基因融合晚期非小细胞癌患者取得了令人鼓舞疗效。晚期非小细胞癌治疗李田第31页谢谢 谢！谢！晚期非小细胞癌治疗李田第32页