多功能制药车间及设备设计.pdf

*大学药学院大学药学院课程设计说明书课程设计说明书课程名称：制剂工程技术与设备课程设计课程名称：制剂工程技术与设备课程设计专业：制药工程专业：制药工程班级：制药工程班级：制药工程 2 班班学号：学号：*姓名：姓名：*指导教师：指导教师：*设计时间：设计时间：2014年年 9 月月 1 日日 2014 年年 9 月月 26 日日要 求 与 说 明要 求 与 说 明一、学生采用本报告完成课程设计总结。二、设计说明书要求用钢笔填写或者在电脑上填写后打印。所附图纸用计算机绘图画出。三、表框不够可根据需要自行添加，但应排版整齐美观。四、本报告填写完成后，交指导老师批阅，并由学院统一存档。目录目录一、设计任务书一、设计任务书.11.1 设计题目.11.2 设计内容与要求.11.3 设计成果.1二、设计方案简介二、设计方案简介.22.1 概述.22.1.1 设计依据及设计基础的概述.22.1.1.1 依非韦伦的概述.22.1.1.2 硫辛酸的概述.42.1.1.3 缬沙坦的概述.62.2 生产工艺说明.72.2.1 依非韦伦的生产工艺.72.2.2 硫辛酸的生产工艺.112.2.3 缬沙坦的生产工艺.132.3 生产制度说明.152.3.1 设计方案.162.3.2 最终结果.19三、工艺计算及车间布置三、工艺计算及车间布置.203.1 物料衡算.203.1.1 衡算概论.203.1.2 衡算基本理论.203.1.3 生产规模.203.1.3.1 依非韦伦的物料衡算.203.1.3.2 硫辛酸的物料衡算.223.1.3.3 缬沙坦的物料衡算.233.2 热量衡算.243.2.1 能量衡算的目的.243.2.2 热量衡算的原理.253.2.3 能量衡算的方法和步骤.253.2.3.1 依非韦伦的热量衡算.273.2.3.2 硫辛酸的热量衡算.303.2.3.3 缬沙坦的热量衡算.333.3 设备选型.363.3.1 设备选型的依据.363.3.2 设备选型.363.3.2.1 依非韦伦的设备选型.363.3.2.2 硫辛酸的设备选型.403.3.2.3 缬沙坦的设备选型.433.4 主要原辅料和工艺公用工程消耗量.453.4.1 主要原辅材料的消耗量.453.4.1.1 依非韦伦原辅料的消耗量.453.4.1.2 硫辛酸原辅料的消耗量.463.4.1.3 缬沙坦原辅料的消耗量.463.4.2 车间公用系统消耗量.473.5 车间布置.473.6 行政法规执行措施.483.6.1 消防设计.483.6.2 环境保护.483.6.3 三废处理.493.6.4 劳动安全.503.6.4.1 一般生产区安全.503.6.4.2 车间药物安全.503.6.5 节能.523.6.5.1 技术经济的指标体系.523.6.5.2 费用类型.523.6.5.3 成本.523.7GMP 要求.543.7.1 洁净区域划分和空气洁净等级说明.543.7.2 车间任务流设施说明.543.7.3 空调系统设置、除尘及局部排风说明.573.7.4 净化装修说明.583.7.5 工艺设备选型说明.583.7.6 公用工程设施符合 GMP 要求的说明.59四、设计结果汇总四、设计结果汇总.604.1 设备一览表.604.2 附图.60五、参考资料五、参考资料.61六、后记六、后记.62七、设计说明书评定七、设计说明书评定.63八、答辩过程评定八、答辩过程评定.631一、设计任务书一、设计任务书1.1 设计题目设计题目化学原料药多功能车间设计（以年产 25 吨依非韦伦+25 吨硫辛酸+25 吨缬沙坦的车间为例）1.2 设计内容与要求设计内容与要求1、确定生产工艺流程及洁净区域划分；2、物料衡算、设备选型；3、绘制生产工艺流程图；4、按 CMP 规范要求设计车间工艺平面图；5、编写设计说明书。1.3设计成果设计成果1、设计说明书一份，包括工艺概述、工艺流程及净化区域划分说明、物料衡算、工艺设备选型说明、工艺主要设备一览表、车间工艺平面布置说明、车间技术要求；2、工艺流程图一张；3、工艺平面布置图一套（1:100）。2二、设计方案简介二、设计方案简介2.1 概述2.1 概述原料药生产指南（ICHQ7A）以及 FDA、WHO 相应的原料药生产指南中均明确指出：原料药的生产从原料药的起始物料引入工艺过程开始就应该按照GMP 要求加以控制。根据原料药的生产特点，其车间的设计应尽可能降低生产过程中的高危险性，减少生产过程的高污染性和高毒害性，保证车间环境的洁净性。2.1.1 设计依据及设计基础的概述设计依据及设计基础的概述1.年工作日：300 天（三个产品不重叠生产，每次仅生产一个产品）2.生产方式：间歇式生产。2.1.1.1 依非韦伦的概述2.1.1.1 依非韦伦的概述1、药品名称1、药品名称中文名：依非韦伦化学名:(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮杂萘-2-酮，英文名称:Efavirenz2、性质、性质化学结构式：ClNHOOF3C依非韦伦结构式3分子式：C14H9ClF3NO2分子量:：315.68性状：黄色类胶囊状薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色。3、药理作用、药理作用依非韦伦是人免疫缺陷病毒1 型(HIV-1)的选择性非核苷反转录酶抑制剂。依非韦伦是 HIV-1 反转录酶(RT)非竞争性的抑制剂，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用。远远超过临床治疗剂量的依非韦伦对 HIV-2RT 和人细胞 DNA 多聚酶，和 d 无抑制作用。4、药代动力学、药代动力学与未感染 HIV 志愿者单剂量(100mg1600mg)口服给药 5 小时后依非韦伦血浆浓度达峰值(1.69.1mM)。剂量至 1600mg，观察到 Cmax 及 AUC 呈剂量相关的增加；Cmax 及 AUC 的增加不与剂量成比例，这一点支持本品在高剂量时，随着剂量的增加，吸收减少。多次给药并不改变达到峰药浓度所需的时间(35 小时)，67 天时达到血浆稳态浓度。HIV 感染者在血药稳态浓度时，平均 Cmax、平均 Cmin 和平均 AUC 与每日口服剂量200mg，400mg，600mg 呈线性关系。35 位接受本品 600mg 每日一次治疗的患者，稳态 C max 是12.9mM，稳态 Cmin 是 5.6mM，AUC 是 184mMh。5、适应症、适应症适用于与其他抗病毒药物联合治疗 HIV-1 感染的成人、青少年及儿童。6、不良反应、不良反应临床研究中依非韦仑通常有良好的耐受性，其他一些较少发生的与治疗相关的不良事件包括：过敏反应、协调异常、共济失调、精神混乱、昏迷、眩晕、呕吐、腹泻、肝炎、注意力不集中、失眠、焦虑、异梦、困倦、抑郁、思维异常、兴奋、健忘、精神错乱、情绪不稳定、欣快、幻觉和精神症状。7、设计目标及规模、设计目标及规模年产量：25 吨/年纯度：99.5%包装方式：内包装塑料袋，外包装板桶，25/桶，置于阴凉处储存。42.1.1.2 硫辛酸的概述2.1.1.2 硫辛酸的概述1、药品名称1、药品名称中文名：硫辛酸化学名:(RS)一 5 一3 一(12-二硫杂环戊烷)戊酸英文名称:alpha lipoic acid2、性质2、性质化学结构式：SSOHO硫酸锌结构式分子式：C8H14O2S2分子量:：206.31823、药理作用、药理作用硫辛酸为 B 族维生素，是丙酮酸脱氢酶系和酮戊二酸脱氢酶系的辅酶。离体试验显示，硫辛酸可以降低神经组织的脂质氧化，可抑制蛋白质糖基化作用，抑制醛糖还原酶。在体内，硫辛酸具有抗氧化作用，参加谷胱甘肽及辅酶Q10 等抗氧化剂再循环。硫辛酸能螯合某些金属离子（如铜、锰、锌）。毒理研究生殖毒性试验中，在器官形成期ICR 小鼠皮下注射给予硫辛酸1664mg/kg，SD 大鼠皮下注射给予硫辛酸 832mg/kg，未见畸形作用。硫辛酸(alpha lipoicacid)是一种存在于线粒体的酶，类似维他命，能消除加速老化与致病的自由基。硫辛酸在体内经肠道吸收后进入细胞,兼具脂溶性与水溶性的特性，因此可以在全身通行无阻，到达任何一个细胞部位，提供人体全面效能，是具脂溶性与水溶性的万能抗氧化剂。4、药代动力学、药代动力学（胶囊）服用后，-硫辛酸可快速吸收。由于组织分布快，血浆半衰期约为 25 分钟，口服 0.6g-硫辛酸后半小时即可达最大血浆浓度约 4g/ml。动物5试验（大鼠、狗）中，放射性标记表明肾脏为主要途径，占 8090%，主要以代谢物形式存在。即使在人体中，也只有少量原型药物从尿液中回收。生物转化主要为侧链氧化变短（-氧化）或相应的巯基甲基化。（注射液）硫辛酸可为人体自行合成。硫辛酸进入人体后（注射或口服）易在许多身体组织中还原成为双氢硫辛酸。硫辛酸或双氢硫辛酸无论在细胞内或细胞外均能发挥其药理作用。硫辛酸的半衰期较短，系统前清除较强。人体药代动力学研究发现无论是口服还是静脉应用硫辛酸，其血浆半衰期大约只有30 分钟，而且即使重复应用硫辛酸在血浆中的积蓄，可推论出 a-硫辛酸较短的半衰期及较强的系统统前清除。5、适应症、适应症治疗糖尿病多发性周围神经病变6、不良反应、不良反应（胶囊）肠道系统：非常罕见(1/10，000)：恶心、呕吐、胃肠疼痛和腹泻。过敏反应：非常罕见(1/10，000)：皮肤过敏反应如皮疹、荨麻疹和搔痒。神 经 系 统：非 常 罕 见(1/10，000)：味 觉 改 变 或 异 常。全身反应：非常罕见(1/10，000)：由于糖利用的改善，少数病例中出现血糖降低。此时低血糖的症状有眩晕出汗、头痛和视物异常。如发生上述一项症状，应立即停药，并通知医生，医生会根据程度决定是否继续用药。过敏症状一出现，即应停药并通知医生。如发生任何上述未来提及的不良反应，请通知医生或药师。(注射液)静脉滴注过快偶可出现头胀和呼吸困难，但可自行缓解，极个别患者使用本品后，出现抽搐、复视、紫癜以及由于血小板功能异常引起的出血倾向。肌肉注射偶可在注射部位出现局部变态反应，表现为荨麻疹或湿疹，也可能出现全身变态反应，严重者可发生休克。若发生休克，医护人员应及时抢救。有极个别本品中的苯甲醇过敏的病例报告。7、设计目标及规模、设计目标及规模年产量：25 吨/年纯度：99.5%包装方式：内包装塑料袋，外包装板桶，25/桶，置于阴凉处储存。62.1.1.3 缬沙坦的概述2.1.1.3 缬沙坦的概述1、药品名称1、药品名称中文名：缬沙坦化学名:N-2-(1H-四氮唑)-5-基-(1，1-联苯-4-基)-甲基-N-戊酰-L-缬氨酸英文名称:valsartan2、性质2、性质化学结构式：NNNHNNOOHO缬沙坦结构式分子式：C24H29N5O3分子量:：435.53、药理作用、药理作用本品为血管紧张素 II 受体拮抗剂。本品可选择性作用于已知与血管紧张素II 作用相关的 AT1 受体亚型，选择性阻断血管紧张素 II 与肾上腺和血管平滑肌等组织细胞 AT1 受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮分泌，产生降压作用。本品对 AT1 受体的亲和力比对 AT2 受体约高 20000 倍。本品不影响缓激肽的作用和离子通道功能，也不与其他对心血管功能发挥重要调节作用的激素的受体结合。本品无致癌、致畸、致突变毒性，无生殖毒性。4、药代动力学、药代动力学本品口服后可迅速吸收，2-4 小时后达血药峰值，其中 94-97%与血清蛋白结合、主要分布在血浆内，在组织中分布很少。口服用药时本品经过粪便(70%)、尿(30%)主要以原形排泄，仅 20%转化为代谢产物排出，半衰期为 4-6 小时。本7品吸收量差异很大，平均绝对生物利用度为 23%。5、适应症、适应症适用于各类轻至中度高血压，尤其适用于对 ACE 抑制剂不耐受的患者。6、不良反应、不良反应偶见轻度头痛、头晕、疲乏、腹痛、干咳，体位性血压改变少见。偶见血钾增高、中性粒细胞减少、血红蛋白和红细胞压积降低、血肌酐和转氨酶增高。有腹泻、鼻炎、咽炎、关节痛、恶心等不良反应的报道。7、设计目标及规模、设计目标及规模年产量：25 吨/年纯度：99.5%包装方式：内包装塑料袋，外包装板桶，25/桶，置于阴凉处储存。2.2 生产工艺说明2.2.1 依非韦伦的生产工艺生产工艺说明2.2.1 依非韦伦的生产工艺1、工艺路线1、工艺路线依非韦伦生产以环丙基乙炔锂、4-氯-2-三氟乙酰基苯胺为原料，经加成、环合、结晶等过程制得。主要化学反应方程式如下:(1)加成反应LiClOCF3NH2+H2O物质A,乙基锌物质BClF3COHNH2+LiOH8(2)环合反应ClF3COHNH2+ClCOOMeNa2CO3ClF3C+NHOOMeOHNaClNaHCO32、操作规程、操作规程A：加成工序：加成工序（1）将 0.45W 乙基锌和 0.45W 丙酮置于配料罐 V201 中搅拌混合(约 0.5 小时)，控制温度 30，制得混合溶液待用。（2）将 0.39W 环丙基乙炔锂和 O.SW 丙酮置于配料罐 V202 中搅拌混合(约0.5 小时)，控制温度 30，制得混合溶液且待用。（3）将 1 W4-氯-2-(三氟乙酞基)苯胺和 1W 丙酮置于配料罐 V203 中搅拌混合(约 0.5 小时)，控制温度 30，制得混合溶液 III 待用。（4）将 2W 丙酮、0.07W 的 A,0.48W 的 B 加入加成反应釜 R0101 与 R0102 中，搅拌冷却至 0(约 1 小时)，将混合溶液工缓慢加入加成反应釜中(约 2 小时)。维持体系温度 28以下，再将混合溶液且缓慢加入到加成反应釜中(约 2小时)，并维持体系温度在 05，反应(约 1.5 小时)。再将混合溶液 III 缓慢加入加成反应釜中(约 3 小时)，并维持体系温度 40，反应(约 2 小时)，得加成液。（5）将加成液减压浓缩，馏出液约为加成液体积的 3/4,馏出液送厂外回收处理。（6）加入 3W 乙酸乙醋，溶解浓缩物，再加入 1W 冰水，控制温度在 05 淬灭反应(约 1 小时)。（7）加入 1W 纯化水洗涤静置分层，水相经预处理后排至污水处理站，有机相经过过滤器 M0301 过滤、将滤液转移至釜 R0101 中减压浓缩，馏出液约为上述有机相总体积的 1/2。浓缩液冷却至 10以下，结晶，将结晶釜中物料转入离心机 M0302 中离心，用 0.1W 乙酸乙醋淋洗，滤饼(含湿量为 20%)转移至真空干燥器 D0401，在真空度0.08MPa 条件下干燥，得加成物(加成物含量99%)。9（8）回收离心母液和馏出液中的乙酸乙醋套用，回收率 90%，残留物送市政处理。甲醋、0.95W 碳酸钠和 5W 纯化水制得的溶液，控制反应温度在 35，快速搅拌反应(约 6 小时)。B：环合工序：环合工序(1)将加成物加入环合釜 R0103 与 R0104，再加入 3W 乙酸乙酯，搅拌溶解，加入 0.55W 氯甲酸甲酯、0.95W 碳酸钠和 5W 纯化水制得的溶液，控制反应温度在 35，快速搅拌反应（约 6 小时）。(2)用 1W 纯化水洗分层，水相排入萃取釜 R0105 并用 0.6W 乙酸乙醋萃取，合并有机相于釜 R0104，用 0.2W 无水硫酸钠干燥(约 4 小时)，经过滤器 M0303过滤出硫酸钠后，滤液滤液排入釜 R0103 经减压浓缩(馏出液约为上述滤液总体积的 1/2)、再排入釜 R0104 结晶、将结晶釜中物料转移至离心机 M0302 离心，用 0.1W 乙酸乙醋淋洗，滤饼(含湿量为 20%)转移至干燥器 D0401，在真空度0.08MPa 条件下干燥，得环合粗品(环合粗品含量99%)。(3)回收离心母液和馏出液中的乙酸乙醋套用，回收率 90%，残留物送市政处理。C：精致工序：精致工序（1）向脱色釜 R0106 中加入 1.9 W 乙酸乙醋、1W 环合粗品、0.15W 活性炭，加热至回流 5 小时，经过滤器 M0304 脱碳过滤。（2）将滤液转移至结晶釜 R0107，缓慢冷却至 5 0C 结晶，经离心机 M0305固液分离，用 0.1W 乙酸乙醋淋洗，滤饼转移至真空干燥器 D0402(含湿量为 20%)在真空度0.08MPa 条件下干燥，得依非韦伦精品(依非韦伦精品含量99.5%)。（3）回收精制母液中的乙酸乙醋套用。（4）按要求粉碎、待检。检验合格后，进行内包、外包、入库。2、依非韦伦的工艺流程框图、依非韦伦的工艺流程框图丙酮 A、B分批加成结晶乙酸乙酯离心10减压浓缩乙酸乙酯冰水溶解丙酮洗涤分层纯化水水相预处理排出有机相过滤减压浓缩无水硫酸镁干燥环合乙酸乙酯氯甲酸甲酯碳酸钠纯化水水排弃水洗分层纯化水有机相水相有机相乙酸乙酯干燥无水硫酸钠过滤硫酸钠离心干燥脱色回流乙酸乙酯活性炭过滤活性炭结晶粉碎包装入库乙酸乙酯结晶乙酸乙酯干燥减压浓缩离心乙酸乙酯112.2.2 硫辛酸的生产工艺2.2.2 硫辛酸的生产工艺1、工艺路线、工艺路线硫辛酸生产以硫化钠、硫磺、6,8 一二氯辛酸乙醋等为原料，经环合、水解、精制等过程制得。产品主要化学反应方程式如下:(1)二硫化钠制备：Na2SH2O+SN2S2+9H2O(2)环合反应：ClCH2CH2CHClCOOC2H5Na2S2SS(CH2)4COOC2H5+2NaCl(CH2)4(3)水解、酸化反应：NaOHHClSS(CH2)4COOH+C2H5OH+NaClSS(CH2)4COOC2H52、操作规程、操作规程A:环合工序A:环合工序在环合反应釜中加入 O.5W 纯化水、1.1 W 水合硫化钠搅拌升温至 60，分批加入 0.17W 硫磺粉，反应 1.5 小时;分别加入 2W 乙醇和 0.09W 四丁基溟化按，升温至 75，缓慢滴加 1 W6,8 一二氯辛酸乙醋(约 2 小时)，加热回流，反应 8小时，得环合液，冷却至室温待用。B:水解工序B:水解工序（1）在上述环合液中，缓慢加入 20%的氢氧化钠溶液，升温至 60，反应 3小时。（2）将上述反应液减压浓缩除去乙醇，馏出液约为反应液体积的 1/2。将浓缩液降至室温。然后缓慢加入适量 2mo1/L 盐酸，调节体系 pH 值至 2(加入过程耗时约 1.5 小时)。用 2.5W 乙酸乙醋萃取上述酸化液，有机相用饱和食盐水洗涤分层，再用无水硫酸镁干燥，过滤，水相经预处理后排至污水处理站。有机12相减压浓缩，馏出液约为上述有机相体积的 1/2。（3）将浓缩液缓慢冷却至 10以下，结晶、离心，用 0.1W 乙酸乙醋淋洗，滤饼(含湿量为 20%)转移至干燥器，在真空度0.08MPa 条件下干燥，得淡黄色针状粗品(粗品含量99%)。（4）回收离心母液和馏出液中的溶剂套用，回收率为 90%，残留物送至市政处理。C:精制工序C:精制工序（1）在脱色釜中依次加入 1W 粗品、3W 乙酸乙醋、0.1W 活性炭，加热回流 2小时，脱碳过滤。（2）将滤液转至结晶釜中，缓慢冷却至 10，结晶。经固液分离，在真空度0.08MPa 条件下干燥，得淡黄色针状硫辛酸精品(含量99.5%)。（3）回收母液中的乙酸乙醋套用，回收率为 90%，残留物送至市政处理。（4）按要求粉碎、待检。检验合格后，进行内包、外包、入库。收率为 99.5%。3、硫辛酸的生产工艺流程框图、硫辛酸的生产工艺流程框图硫磺粉乙醇四丁基溴化铵6,8-二氯辛酸甲酯分批纯化水水合硫化钠环合回流水解20%NaOH减压浓缩乙醇酸化2mol/L HCL萃取有机相洗涤分层有机相干燥过滤浓缩饱和食盐水水相排弃无水硫酸镁硫酸镁水132.2.3 缬沙坦的生产工艺2.2.3 缬沙坦的生产工艺1、工艺路线、工艺路线缬沙坦是以 N 一正戊酞基撷氨酸甲醋为起始原料，经加氢还原、精制而成。主要化学反应方程式如下:氢化还原反应NNHNNONOH3CH3COH3C+H2NNNHNOHNOH3CH3CH3CO2、操作规程、操作规程A:氢化还原工序A:氢化还原工序（1）在氢化反应釜中，依次加入 4W 醋酸异丁醋、1W 的 N 一正戊酰基撷氨酸甲醋、0.01WPd-c，加热至 7075使其溶解，降温通氢气，控制温度在 38、结晶离心干燥脱色回流过滤结晶离心干燥粉碎包装入库乙酸乙酯乙酸乙酯活性炭活性炭14压力 0.10.2MPa，反应 8 小时，停搅拌，降至常温，压滤，回收 Pd-C。（2）滤液转移至浓缩釜，减压浓缩至干，回收醋酸异丁醋套用，回收率 95%。（3）向浓缩釜中加入 2W 乙酸乙醋，溶解浓缩物，再加入 1W 水，进行水洗分层，水相用 1.5 W 乙酸乙醋分三次提取，合并有机相。水相经预处理后排至污水处理站。（4）将有机相减压浓缩(馏出液约为上述有机相总体积的 1/4)、冷却降温至 5结晶，离心，滤饼(含湿量为 20%)转移至干燥器，在真空度0.08MPa 条件下干燥，得撷沙坦粗品(撷沙坦粗品95%)。（5）回收母液和馏出液中乙酸乙醋套用，回收率 90%，残留物送至市政处理。B:精制工序B:精制工序（1）在脱色釜中加入 4W 丙酮、1W 撷沙坦粗品，0.1 W 活性炭，加热回流 4小时，脱碳过滤。将滤液转移至结晶釜中，缓慢冷却至 5结晶，经固液分离，在真空度0.08MPa 条件下干燥，得撷沙坦精品(含量99.5%)。（2）回收母液中的丙酮套用，回收率 90%。（3）按要求粉碎、待检。检验合格后，进行内包、外包、入库。3、缬沙坦的工艺流程框图、缬沙坦的工艺流程框图醋酸异丁酯N-正戊酰基缬氨酸甲酯Pd-c溶解氢化还原氢气压滤Pd-c干燥脱色丙酮活性炭回流过滤活性炭152.3 生产制度说明生产制度说明本次设计中，涉及到硫辛酸，依非韦伦，缬沙坦三种产品的生产，根据任务说明书中的要求，每个产品的产量为 25t/a，三个产品的总时间为 300 天，不包括设备大清洗及维修时间，逐个对产品的工艺过程进行分析，再依据经验值对各个工序的所有操作进行时间划定，从而得到每种产品的批生产周期，具体的批生产周期如下：依非韦伦：1 天的投料批次为 1 批，1 批料的生产时间总需 4 天；硫辛酸：3 天的投料批次为 2 批，1 批料的生产时间总需 3 天；缬沙坦：1 天的投料批次为 1 批，1 批料的生产时间总需 3 天减压浓缩溶解水洗分层水相有机相三次提取乙酸乙酯有机相减压浓缩结晶离心水相预处理排出水乙酸乙酯醋酸异丁酯结晶离心干燥粉碎包装入库162.3.1 设计方案2.3.1.1 方案一2.3.1 设计方案2.3.1.1 方案一根据投料时间的比例 1.5:1:1，平均分配时间（总时间 300 天），则可计算出每个产品生产所需的时间，批次和产量，具体的结果如下：依非韦伦：所需时间为：865.31300t天批次为：821486批产量为：3058210253kg硫辛酸：所需时间为：1285.35.1300t天批次为：845.13128批产量为：6.2978410253kg缬沙坦：所需时间为：865.31300t天批次为：831483批产量为：3058310253kg考虑到每种产品的收率的不同，通过计算出的产品的量与在生产过程中每个工序的收率从而计算出需要投的物质的量，先以硫辛酸的计算为例：硫辛酸生产以硫化钠、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等为原料，经环合、水解、精制等过程制得，并且以 6,8-二氯辛酸乙酯的投料量为基准。生产中的工序有四个，分别为环合工序，水解工序，精制工序和包装工序，每个工序的的收率及总收率见下表 2-1：17表 2-1 硫辛酸各工序收率及总收率表则 6,8-二氯辛酸乙酯的投料量为W6,8-二氯辛酸乙酯=5.712%4932.20615.2416.297kg环合釜所需的体积为：418.0)09.0217.01.15.0(WWV总LW75.39185.5根据要求，环合釜后面需减压浓缩，取装料系数为 0.6，则LV25.65316.075.3918按设计要求，每个化学反应的容器不应超过 2000L，则该步所需的环合釜为 4 个 2000L 的。同理，后续反应则需 2000L 浓缩釜 2 个，1500L 脱色釜 1 个，1 个 1500L 结晶釜 1 个。同理计算依非韦伦第一步反应所需反应釜数量W（4-氯-2-三氟乙酰基）=298.9kgV总=5.635W=1684.3LV=2807.2L则需 1500L 加成反应釜 2 个，后续需 1500L 的反应釜 3 个，1500L 的萃取釜 1 个、1500L 的脱色釜 1 个、1500L 的结晶釜 1 个同理计算缬沙坦反应所需反应釜数量W=350.0kgV总=5.3W=1855.1L氢化釜为高压釜，取装料系数为 0.4，则V=4637.9L工序收率/%总收率/%环合工序5849水解工序90精制工序94包装工序99.518则需 2000L 氢化釜 3 个，后续需 2000L 浓缩釜 3 个，2000L 提取釜 2 个，2000L 脱色釜 2 个,2 个 2000L 结晶釜 2 个。2.3.1.2 方案二2.3.1.2 方案二因缬沙坦所需釜太多，对想法 1 进行优化：先确定各工序反应釜数及大小，然后对反应釜进行最大化装量，最后进行反推。1.硫辛酸：用 3 个 2000L 环合釜，假设环合釜的总体积：V总=3600L，则：5.654418.009.0217.01.15.03600Wkg硫辛酸的产量：4.27315.24132.206%495.654Mkg批次为：924.27310253批，每批所用总时间为：14135.192天2.依非韦伦：如果用 2 个 2000L 加成釜且都最大限度装料，后面则需 2000L 的环合釜 3个，为减少反应釜数量，因此以 2 个 2000L 环合釜为基准，取装料系数为 0.8，则 V环合釜=3600L，其计算过程同硫辛酸中可得：W加成液=409.4kg，W4-氯-2-三氟乙酰基=351.1kg，M=358.2kg，批数为 70，年生产的总天数为 74 天。3.缬沙坦：假设用 2000L 氢化釜 2 个，取装料系数为 0.45，则 V总=1800L，同理可计算出 W=339.6kg,M=292.3kg,批数为 86 批，年生产的总天数为 89 天。综上：总生产时间为 141+74+89=304 天300 天2.3.1.3 方案三2.3.1.3 方案三对方案 2 进行微调，保持总生产时间为 300 天，充分考虑到设备的重复利用及生产成本，最后得出年度产量汇总表，见表 2-219表 3-2 年度产量汇总表2.3.2 最终结果2.3.2 最终结果本设计中的三个方案是根据最初的方案的设计再逐步进行优化，进而再选取一个最佳的方案。因此本次的设所选取的方案为方案三，则满足三种产品生产总的反应釜型设备如下：原料药车间：2000L 反应釜 5 个，1500L 脱色釜 2 个（搪玻璃，开式）。洁净车间：1500L 不锈钢的结晶釜 2 个。其中硫辛酸及依非韦伦的精制阶段脱色和结晶釜只需一个，缬沙坦需用两个。氢化车间：2000L 的氢化釜 2 个。排班及方案分配采用一切以设备利用率最大化，成本最低化（主要减少反应釜数量），且满足产品生产需求为目标制定。产品年产批数批量/kg时间/天硫辛酸93271143依非韦伦7433878缬沙坦763337920三、工艺计算及车间布三、工艺计算及车间布3.1 物料衡算物料衡算3.1.1 衡算概论衡算概论根据质量守恒定律，以生产过程或生产单元设备为研究对象，对其进出口处进行定量计算，称为物料衡算。通过物料衡算可以计算原料与产品间的定量转变关系，以及计算各种原料的消耗量，各种中间产品、副产品的产量、损耗量及组成。3.1.2 衡算基本理论衡算基本理论物料衡算的基础是物质的质量守恒定律，即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。G1=G2+G3+G4G1输入物料量总和G2输出物料量总和G3物料损失量总和G4物料累积量总和当系统内物料累积量为零时，上式可以写为G1=G2+G3物料衡算是对所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定设备容积、台数、主要尺寸。3.1.3 生产规模生产规模年产量：25+25+25=75t年工作日：按 78+143+79=300 天计3.1.3.1 依非韦伦的物料衡算依非韦伦的物料衡算年产量：25t年工作日：78 天产品纯度：99.5%批产量：=批次年产量=7410253=338,则每批的投料量=45.31546.223338=330kg依非韦伦生产以环丙基乙炔铿、4-氯-2-三氟乙酞基苯胺为原料，经加21成、环合、结晶等过程制得。主要有三个工序，分别为加成、环合和精致，其收率分别为 90%，85%，95%其工艺配比见表 3-1、3-2、3-3。表 3-1 加成工序各物料的参数*注：W 为 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺批投料质量表 3-2 环合工序各物料的参数*注：W 为加成物批投料质量原辅料名称规格质量比（W*）备注4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺99%1.0丙酮99%3.95A（生物碱）99%0.07固体B（醇类物质）99%0.48液体乙基锌99%0.45环丙基乙炔锂99%0.39乙酸乙酯99%3.1纯化水符合药典标准21W 制成冰水有机相过滤结晶离心干燥96%98%98%98%原辅料名称规格质量比（W*）加成物中间体1.0氯甲酸甲酯99%0.55碳酸钠99%0.95无水硫酸钠99%0.2乙酸乙酯99%3.7纯化水符合药典标准6环合反应无水硫酸结晶离心干燥92%98%98%98%98%22表 3-3 精制工序各物料的参数*注：W 为环合粗品批投料质量3.1.3.2 硫辛酸的物料衡算硫辛酸的物料衡算年产量：25t年工作日：143 天产品纯度：99.5%批产量=批次年产量=9310253=268，则每批的投料量=2069.240268=313.4kg硫辛酸生产以硫化钠、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等为原料，经环合、水解、精制等过程制得。主要有三个工序，分别为环合工序、水解工序和精致工序，其收率分别为 58%，90%，94%。其工艺配比及有损失操作过程的收率见下表3-4、3-5、3-6。表 3-4 环合工序各物料的参数*注：W 为 6,8-二氯辛酸乙酯批投料质量原辅料名称规格质量比（W*）环合粗品中间体1.0乙酸乙酯99%2.0活性炭医用级0.15脱色过滤结晶离心干燥99%99%98%99%原辅料名称规格质量比（W*）6,8-二氯辛酸乙酯99%1.0纯化水符合药典标准0.5水合硫化钠99%1.1硫磺99%0.17四丁基溴化铵99%0.0995%乙醇工业2.023表 3-5 水解工序各物料的参数*注：W 为 6,8-二氯辛酸乙酯批投料质量表 3-6 精制工序各物料的参数*注：W 为粗品批投料质量3.1.3.3 缬沙坦的物料衡算缬沙坦的物料衡算年产量：25t年工作日：79 天产品纯度：99.5%批产量=批次年产量=7610253=329，则每批的投料量=52.43552.433329=328kg缬沙坦是以 N-正戊酰基缬氨酸甲酯为起始原料，经加氢还原、精制而成。原辅料名称规格质量比（W*）氢氧化钠工业0.18纯化水符合药典标准适量36%精制盐酸工业适量乙酸乙酯99%2.6食盐工业0.05无水硫酸镁工业0.05无水硫酸镁结晶离心干燥98%98%98%98%原辅料名称规格质量比（W*）粗品99%1.0乙酸乙酯99%3.0活性炭医用级0.1脱色过滤结晶离心干燥99%99%98%98%24主要有二个工序，分别为氢化还原工序和精致工序，其收率分别为 92%，94%。其工艺配比见下表 3-7、3-8。表 3-7 氢化还原工序各物料的参数*注：W 为 N-正戊酰基缬氨酸甲酯批投料质量表 3-8 精制工序各物料的参数*注：W 为缬沙坦粗品批投料质量具体物料衡算见物料平衡框图3.2 热量衡算热量衡算3.2.1 能量衡算的目的能量衡算的目的能量衡算的目的主要是为了确定设备或装置的热负荷；根据热负荷的大小以及物料的性质和工艺要求，可进一步确定传热设备的型式、数量和主要的工原辅料名称规格质量比（W*）N-正戊酰基缬氨酸甲酯99%1.0醋酸异丁酯99%4.05%Pd-C（钯-碳）工业0.01乙酸乙酯99%3.5纯化水符合药典标准1.0反应阶段压滤结晶离心干燥98%99.80%98%98%98%原辅料名称规格质量比（W*）缬沙坦粗品中间体1.0乙酸乙酯99%4.0活性炭医用级0.1脱色过滤结晶离心干燥99%99%98%98%25艺尺寸。此外热负荷也是确定加热剂或冷却剂用量的依据。3.2.2 热量衡算的原理热量衡算的原理能量衡算以能量守恒定律为基础，进行衡算时必须具备物料衡算的数据以及所涉及的热力学物性数据（如反应热、溶解热、比热容、相变热等）,能量定律的一般方程式可写为：输出能量=输入能量+生成能量消耗能量积累能量当内能、动能、位能的变化量可以忽略且无轴功时，输入系统的热量与离开系统的热量应平衡，由此可得出传热设备的热量平衡方程式:Q1Q2Q3=Q4Q5Q6式中：Q1物料带入设备的热量，kJ；Q2加热剂或冷却剂传递给设备及所处理物料的热量或冷量，kJ；Q3过程的热效应，kJ；Q4物料带出设备的热量，kJ;Q5加热或冷却设备所需要的热量或冷量，kJ；Q6设备向环境散失的热量，kJ。3.2.3 能量衡算的方法和步骤能量衡算的方法和步骤热量衡算的目的是计算出 Q2。从而确定设备或装置的热负荷、加热剂或冷却剂的量。从上面热量平衡方程式中可知，为了求出 Q2 必须知道式中的其他各项。此次计算以 25为基准温度，以液态为基准物态。1.进入设备带入热量 Q1（或物料由设备带出的热量 Q4）的计算：Q1（Q4）=)T-(TCG0pii式中:iGi 物料质量，kg；piCi物料平均等压比热容，kJ/（kg）；T物料温度，；0T计算基准温度，；2.过程热效应应包括化学过程热效应（Qr）和物理热效应（Qp）。即：26Q3=Qr+QpQ3=AAr/MGq1000式中：GA参与反应的 A 物质量，kg；qr标准化学反应热，kJ/mol；MAA 物质的分子量。此次设计由于涉及众多新原辅料，他们的化学反应热数据查不到，故忽略化学反应热，只计算反应过程中各溶剂的相变热，即汽化热。3.Q5、Q6的计算：查资料可得，通常，Q5与 Q6一起估算，即热损失：Q5Q65%10%（Q4Q5Q6）只要计算出 Q4，就可以确定（Q5+Q6），从而计算出 Q2.但在设备选型中需对设备进行校核，以检验设备选型的正确与否。计算取系数为 0.07.4.Q2的计算：Q2=Q4+Q5+Q6-Q1-Q3选定加热剂或冷却剂（正值表示需对设备加热；负值表示需冷却），即可以从有关手册中查出该物质 Cp,再确定进出口温差T，则加热剂（或冷 却剂)的用量：TCp./Q2mTKA.Q12式中:K 传热 系数，kJ/(m2h)；A1传热系数，；Tm对数平均温差，。2121mTTLnTTT从上式即可计算所需的传热面积。对不需要加热或冷却的设备可不必进行热量衡算，此时水、热等消耗量的确定可从同类型的生产车间取得。从化学工艺设计手册中查找出三种产品生产过程中涉及到的元素和基团的25和 75的定压比热容，根据公式27MCnCiip从而得出各物质在两个温度下的比热容，再利用两点插值法计算出它们在各个温度下的比热容。相关元素及基团的比热容见下表 3-9、3-10：3-9 相关元素在一定温度下的比热容3-10 相关元素在一定温度下的比热容25为基准，杂质，催化剂，副产物的比热不考虑，热量损失不计,结果如下表：3.2.3.1 依非韦仑热量衡算：依非韦仑热量衡算：元素255075Na29.9029.9029.90S23.0323.0323.03Cl25.9625.9625.96Li24.8624.8624.86Zn25.2225.2225.22C7.547.547.54Na29.9029.9029.90O16.7516.7516.75基团255075基团255075OH44.0052.3061.80Cl29.7030.2530.80COO59.0061.1063.20COOH78.7083.7090.00CH341.7043.5045.70CH228.3029.0529.80O29.7029.7030.60CO43