中药提取工艺技术理论教材.doc

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第一章 提取理论、 方法及工艺
第一部分 中药提取技术及基础理论
第一节 概述
1.中药的发展方向:
中药及其产业发展要克服面临的制约因素和弊病, 根本上说必须实现现代化, 革除传统中药理论与实践中的种种弊端, 引入现代科学理论, 其中, 提取技术创新是重要内容。具体说如下。
① 开辟新资源, 克服传统资源的制约。当前开展的在GAP规则下大规模中药人工引种是基本方向。
② 改革中药剂型和生产工艺。减少药材原料的消耗, 提高利用效率, 走提取和纯化的道路。经过中药材有效成分或有效组分的浸出、 分离和精制, 取其精华去其糟粕。
③ 以中医药学的制剂学的要求为准则, 运用现代化学工程理论、 技术和设备, 改造中国的中药工业, 进一步提高中药制剂质量和疗效。也就是把化工原理的传质、 传热理论, 天然产物生产技术和设备引进到中药提取生产中来。
要实现中药生产的专业化和现代化, 首先是中药提取生产技术要与现代天然产物提取理论相互渗透、 交叉、 综合, 使中药提取成为现代天然产物提取技术的一个组成部分。使中药生产工艺高效率、 科学化、 建立先进的生产流水线, 逐步实现专业化大生产, 具体说就是在中药产业中贯彻国际通行的药品生产质量管理规范GMP规则。
2.中药材:
中药材是指供医药使用的天然植物、 动物、 矿物以及人工和生物合成品。中药材种类繁多, 来源广泛, 各种药材又具有多种化学成分, 按照其药理作用和组成性质, 概括起来中药材的成分可分为以下几个方面。
①有效成分 即具有生物活性, 发挥主要药效的物质, 如生物碱、 甙类、 挥发油等。
②辅助成分 本身没有特殊疗效, 但能增强或缓和有效成分药效作用的物质。如洋地黄中的皂甙可帮助洋地黄甙溶解或促进其吸收。
③无效成分 指本身无效甚至有害的物质, 往往会影响浸出效果、 制剂稳定性、 药效等。
④组织物质 构成细胞的不溶物, 如纤维质、 栓皮等。
大多数中药制剂是复方, 中药复方的临床疗效一般体现在复方配伍的综合作用上, 其处方的组成几味至几十味药不等, 成为复杂。浸取就是要尽量提出发挥药效的成分, 并尽量避免浸出过多的无效甚至有害的物质, 但随着中药科学的发展, ”无效”和”有效”的界限并非一成不变, 在不同的方剂中可能会发生变化。某些过去认为是无效的成分, 现在却发现它有生物活性, 应根据不同组方的成分变化, 确定浸取过程中的最佳提取工艺。
3.中药提取及其必要性
中药提取有着久远历史, 汤剂和酒剂就是典型的代表, 但传统中药的丸、 散、 膏、 丹等多数剂型是由中药饮片不经提取或仅经过粗提取而制成的, 随着时代发展的技术进步, 其弊端逐步突出: 有效成分浓度很低, 导致剂量大、 起效慢, 吸收和生物利用度不好, 特别是对重症患者或不便口服的患者疗效不佳; 有效成分和杂质混杂, 没有深度区分, 疗效不确切; 不同批次的制剂含量不统一, 使药剂量的准确度不好掌握; 制剂形式简单, 给药途径过于简单; 传统剂型富含糖类等多种可供微生物滋生的营养成分, 生产或使用过程中容易被污染, 达不到医药卫生标准, 很难长期保存。
为了提高中药疗效, 拓宽给药途径, 使中药得到国际市场的广泛认可, 中药生产正兴起剂型创新的热潮, 现在出现了颗粒剂、 片剂、 注射剂、 气雾剂、 滴剂、 膜剂等, 这些新剂型的共同要求都需要把中药材中的有效成分分离出来, 除去药渣, 得到浸出的浓溶液或有效成分的浸出物或有效成分的精制品, 才能制成投药途径方便、 灵活, 疗效好的新剂型。中药提取物制备中成药是中药工业现代化、 中药剂型现代化的重要内容之一。
广义的中药提取也称分离, 是指从中药材原料开始, 经过一道或多道操作工序, 最终得到所需要的药物或其半成品的全过程。包括从原料前处理、 溶质分离、 浓缩到得到某一物质的整个生产过程, 能够分为很多个工序或单元操作过程, 包括前处理、 溶质分离、 澄清、 过滤、 蒸发和干燥等。狭义的提取仅指溶质分离操作, 即从固体药材中分离出有效成分的操作过程。此前的过程为前处理, 此后的过程为分离精制。经过化工传质、 传热理论及其实际应用的综合来指导中药有效成分或其提取物生产过程, 为中药制剂、 中医处方和中药调剂提供经过提取或提纯的中药原料药。
中药提取不同于天然化学药物的制备, 中药提取主要要求提取总有效成分, 不特别强调提取结晶性的单一性成分, 实际上多数是粗提取物。因此中药提取过程主要是研究各种中药材和各种中药处方中总有效成分的提取物生产技术的, 它的产品是中药制剂的原料药。
按照分离手段的不同, 溶质分离方法主要包括化工传质方式和机械方式。前者是用液体溶媒从固体药材中浸出有效成分的操作过程, 称为浸提、 浸出或浸取, 是现代中药生产的主要提取方法。后者即榨取法, 经过机械方法使含液固体组织发生体积变化和碎裂, 进而分离液体和固体。榨取法也是天然产物的重要提取手段之一, 如榨糖、 榨油、 从水果榨取果汁、 从蔬菜榨取蔬菜汁和从某些含芳香油的植物榨取芳香油等。榨取法在药物提取生产中也经常运用, 如药用蓖麻油、 亚麻仁油、 巴豆油也都是以压榨法制取的。
本材料以介绍中药浸取为主, 如未特别说明, 是针对单味植物性中药材而言。
第二节 中药浸取技术原理
1.浸取的定义和分类
浸取就是利用适当的溶剂和方式把药材中的有效成分分离出来, 也称为浸提或浸出, 所得到的液体称为浸出液。
浸出是中药提取工艺中的重要单元操作之一, 这类单元操作在化学工程上叫固液浸取。一般固液浸取可分为: 化学浸取、 洗涤浸取、 扩散浸取。化学浸出的特点是液体溶剂与药材接触, 与药材中的一种或几种物质发生化学反应, 反应产物溶于液体溶剂中。洗涤浸取则是把固体药材粉碎, 再用溶剂将药材颗粒中的可溶物洗涤出来。扩散浸出是溶剂浸入药材后, 使药材中的可溶物从药材中扩散出来, 从而达到浸出的目的。
2.中药浸取的传质原理
当前有关中药浸出过程的传质理论很多, 有双膜理论、 扩散边界层理论、 溶质渗透理论、 表面更新理论、 相际湍动理论等。这些理论把相际表面( 药材的固相与浸液相接触的表面) 假定为不同状态来说明物质经过相际表面的传递机理。被浸出的物质( 溶质) 传送机理与一般传质过程相似, 但也有它本身的特点。
本质上, 浸取是一种处理固体混合物的固－液萃取, 根据应用场合不同。也称浸出( leaching) 、 浸滤(lixiviation)。当溶剂为水, 被分离的溶质为人们不希望
的组分时, 则可称为洗涤。中药材看成由可溶物( 溶质) 和惰性载体( 药渣) 所组成。浸出过程就是将固体药材中的可溶物由固相转移到液相中来, 得到含有溶质的浸出液。因此浸出实质就是溶质由固相传递到液相中的传质过程, 它以扩散理论为基础。
在浸取操作中能够假定惰性固体与溶质之间无物理和化学作用, 而且溶质量相对于溶剂量而言未达饱和溶解度。这样, 当固体与溶剂经过充分长时间的接触后, 溶质完全溶解, 固体空隙中液体的浓度将等于固体周围液体的浓度, 液体的组成将不再随接触时间延长而改变, 即达到了平衡。一般认为这一过程包括以下三个步骤:
①溶剂到药材组织细胞内;
②细胞内的溶质解析、 溶解于溶媒( 溶剂) ;
③溶质从细胞内部向外扩散。
( 1) 浸润渗透
提取溶媒药材表面的浸润渗透效果与溶剂性质和药材的状态有关, 取决于固液接触面吸附层的特性。如果药材与溶剂之间的附着力大于溶剂分子间的内聚力, 则药材易被浸润; 反之, 如果溶剂的内聚力大于药材与溶剂之间的附着力, 则药材不易被润湿。
动植物药材大多具有细胞结构, 药材的大部分生物活性成分就存在于细胞液中。新鲜药材经采收干燥后, 细胞组织内水分蒸发, 液泡中的活性物质沉积于细胞内, 细胞壁皱缩并形成裂隙, 细胞内形成空腔, 药材切片粉碎时, 部分细胞壁破裂, 比表面积增加, 空腔和裂隙与溶媒接触, 渗透; 同时药材中有很多带极性基团物质, 如蛋白质、 果胶、 糖类、 纤维素等, 能与水和醇等极性较强的溶剂亲和, 使溶媒易于向细胞内部渗透扩散。
药材被润湿后, 由于液体静压力和毛细作用, 溶剂渗透到细胞组织内, 使干皱细胞膨胀, 恢复通透性, 使其所含成分可被溶解或洗脱, 活性成分扩散出来。如果溶剂选择不当, 或药材中含有妨碍润湿的物质, 溶剂就很难向细胞内渗透。例如, 要从含脂肪油较多的中药材中浸出水溶性成分, 应先行脱脂处理, 用乙醚、 石油醚、 氯仿等非极性溶剂浸提脂溶性成分时, 药材需先进行干燥。
为了使溶媒尽速润湿药材, 有时可于溶剂中加入适量表面活性剂。也可在加入溶剂后用挤压方法或在密闭容器内减压, 以排出组织毛细管内的空气, 使溶剂向细胞组织内更好地渗透。
( 2) 解吸与溶解
由于药材的各种成分并非独立存在, 而是彼此有着一定的吸附作用( 亲和力) , 需要首先解除彼此的吸附作用, 才能使其溶解, 此即所谓解吸。要选用具解吸作用的溶媒, 如水、 乙醇等, 必要时可于溶媒中加入适量的酸、 碱、 甘油、 表面活性剂以助解吸, 强化有效成分的溶解。
浸提溶剂经过毛细管和细胞间隙进入细胞组织后, 部分细胞壁膨胀破裂, 已经解吸的可溶物质逐渐溶解, 胶性物质转入溶液中或膨胀生成凝胶, 这就是溶解阶段。目标成分能否被溶解, 取决于其结构和溶剂性质, 遵循”相似者相溶”的规律。水能溶解结晶物和胶质, 而乙醇浸出液中含胶质较少; 非极性溶剂的浸出液中不含胶质。
由此, 浸出液浓度逐渐提高, 溶质渗透压提高, 创造了向外扩散的条件。另外干燥药材的细胞质膜的半透性丧失, 浸出液中杂质增多。矿物类和某些脂类植物药材无细胞结构, 其成分可直接溶解或分散悬浮于溶媒中。
( 3) 浸出成分扩散阶段
研究表明, 扩散阶段包含两个过程, 即内扩散和外扩散。内扩散就是溶质溶于进入细胞组织的溶剂中, 并经过细胞壁扩散转移到固液接触的; 外扩散就是边界层内的溶质进入溶剂主体中。
由于细胞内外溶剂溶质浓度的差异而产生了渗透压, 一方面溶质将进入周围含有溶质的低浓度的溶剂中, 在另一方面溶剂本身将透入高浓度的溶液中, 因而引起被浸出物从高浓度的部位向低浓度部位扩散。因此扩散作用就是物质经过界层转移到不含这种物质的分散介质的过程, 也就是溶质从高浓度向低浓度方向渗透过程。至内外浓度相等, 渗透趋于平衡时, 扩散进程终止。因此, 浓度差是渗透或扩散的推动力。
能够看出, 扩散速率 与扩散面积F( 即药材的粒度及表面状态) 、 扩散过程中的浓度梯度 和温度T成正比; 与扩散物质( 溶质) 分子半径r和液体的黏度η成反比。但实际浸取生产时这些因素并不像纯化学物质在溶剂中的扩散那样容易准确掌握, 且植物药材的间歇式浸出过程属于不稳定扩散, 即浸取系统内任一点的物质浓度随时间而变化。因此, 药材的粒度F、 浸出持续的时间T只能依据实际情况而定, D值随药材和溶媒而变化, 该公式还只是因素定性分析的工具。
在一般浸取条件下, 第①、 ②步不是传质的控制因素, 能够忽略。实际上, 当原料为动、 植物细胞这样的生物体时, 溶质常常处于细胞内部的液体中, 也就是说在浸取前固相内部己有一定量的液体存在。按动力学定律, 在浸出溶剂中, 药材中的溶质溶解速度是很大的, 同时使固体物质转移到溶液中去是很快的, 而扩散作用的进行却慢得多。因此对浸出速度具有决定性的影响的是扩散作用, 而不是溶解速度。即多数情况下第③步为控制因素。浸取速率由溶质在固体表在边界层中的传质过程及溶剂的流动状态所决定。然而实验表明, 单纯强化溶剂的流动状态并不会提高浸取效率, 此时浸取速率主要由内部扩散所决定, 内部扩散与许多因素有关, 核心是保持最大的浸取浓度梯度, 用各种方式随时置换药材颗粒周围的浓浸出液, 创造最大的浓度梯度是确定浸出方法和浸出工艺设备设计的关键。
总之, 中药材浸提是多因素影响的复杂过程, 其中包括润湿、 渗透、 解吸、 溶解、 扩散等几个相互联系、 彼此交错的阶段。扩散公式虽然从理论上对提取能起到指导作用, 仍应该看到其不足, 同时还受到实际个产条件的限制。因此, 只能借助其说明影响浸出的因素。
3 浸取过程影响因素分析
从工艺角度看, 提取的流程十分复杂, 对其认识还不是特别明确, 其机理甚至比制剂过程更为复杂, 对中药质量的影响至关重要。中药的提取不像生化制药的制造过程那样追求每一步的纯度和精确化, 不论单方提取还是复方提取都注重内在活性物质的整体平衡, 而且每个单元操作一般也没有明确的数字表示。由于中药原料的多样性, 其组织和成分极为复杂, 特别是产生药效的多种生物活性物质复杂交错; 原料质量又受品种、 成熟度、 气候、 产地及储藏条件的影响, 有机体特有的蛋白质、 碳水化合物、 脂肪、 有机酸、 酶等更受到上述因素的制约, 这些因素导致影响浸取操作过程效率和质量的因素较多, 既有理论因素, 又有工程因素。概括起来包括原料品质的影响、 前处理的影响、 溶媒的影响和浸出条件的影响。
3.1 中药材原料
中药材、 中药饮片、 中成药是中药的三大支柱, 其中, 中药材质量直接影响中成药与中药饮片的质量、 疗效, 是中医临床用药和各种中药制剂研究开发的物质基础。而且中药多为复方制剂, 内在成分复杂, 即使是同一批号的药品也不能保证成分的完全均匀一致, 因此, 其有效性和安全性仅依靠工艺规程和质量检验不能保证。中药质量定性和定量的标准只是作为一种鉴别指征, 而不是疗效指征, 其疗效和安全性从根本上说取决于原药材。能够说中药材的种植生长是中药的第一工序, 因此, 要获得稳定良好的提取质量, 必须首先保证中药材原料的优质安全, 这就是当前正在贯彻的药品生产质量管理规范G,MP的延伸——药材生产质量管理规范GAP的核心思想。
具体而言, 中药GAP的目标是: 为中药生产过程提供质量稳定、 有效成分可控、 成分指标清晰的地道原料——中药材; 其次是确保药材安全性, 即使用规定的农药, 而且农药残留必须在规定的范围内, 重金属含量必须在规定的范围以内。
按照中药材种植生产的GAP规范, 能够把影响中药材提取的有关因素概括为以下几点。
3.1.1品种与来源控制
中药提取原料要掌握两个原则, 一要质量符合要求或质量要好, 二要来原丰富、 价格低廉。中药材资源丰富, 品种繁多。全国各地常有同名异物或同物异名的情况。因此在选择原料时首先必须正确鉴定品种, 确定来源, 选用地道药材。其次, 要注意药材的采药时间。现代中药学研究也证实了这一点, 如3个月左右的番泻叶嫩叶的有效成分( 蒽醌类活性) 物质含量最高, 生长期超过3个月有效成分含量反而下降; 洋金花总生物碱的含量则在凋谢时为高。随着科学技术的发展和人们对产品质量要求的提高, 对原料药材的质量控制也日益引起人们的重视, 用薄层色谱、 色相色谱法、 红外光谱法、 液相色谱法、 裂解色谱法鉴别药材真伪, 控制药材质量的方法报道很多。中成药里面所含的中药有许多都要求炮制, 药材经炮制后, 所含成分也将有不同的变化, 如大黄中含蒽醌甙类, 具有泻下作用, 如经蒸煮其甙类水解生成甙元, 此甙没有致泻作用而具有一定的抗菌活性, 故中医用生大黄攻积导滞, 用熟大黄清热凉血。因此中药在提取前应首先考虑药材的真伪, 质地是否优良, 炮制是否得当。这是保障产品质量的首要环节。
中药提取制剂所需要的药材按传统要求, 使用中药炮制品。如果允许使用生用药材, 尽量使用生用药材。如果有科学依据使用未经炮制的药材更好, 应该用未经炮制的药材。生产新中药提取物, 应该按照药材的质量标准、 有效成分及其含量, 选择高质量的药材。市售药材由于库存时间长或因储藏条件不当, 或因采集时间、 或因后处理方法不当等因素, 药材质量有时不好。如果能根据药材特点, 由生产厂家自行选择产地、 选择采集时间、 选择药材的前处理方法等, 能够得到质量好、 价格低廉的原料药材。
3.1.2 质量控制
中药材质量评价的科学标准尚不成熟。国家己经启动的中药现代化有关研究项目中, 包括了中药质量的分析与评价。所谓控制原料的质量就是要对在生产过程中使用的一切原材料都要有质量标准和质量要求, 并要根据质量标准或质量要求分析化验, 检验其质量是否符合生产的要求和该原料的质量标准。如果质量不合格, 不准投料, 以保证产品质量和生产的经济效益。
由于中药生产和使用固有的特点, 随其产地、 采收时间、 干燥方法、 储藏条件、 存放时间和炮制加工方法的不同,有效成分的含量可能有很大的差别, 对产品质量、 提取率、 成本有很大的影响, 如铃兰强心甙在铃兰全草中花蕾期比开花期的生物活性高十多倍。因此应该根据产品、 生产工艺要求和药材的实际情况, 补充现行法定标准的不足之处, 增加化学成分含量和理化鉴定项目, 使现行中药材的质量要求更为严密、 科学。
为了控制原料质量, 在原料投料前必须对所有原料进行分析。当前常见的方法是以个别有机成分( 即所谓的有效成分) 来评价中药质量, 检验其化学成分是否符合质量标准, 虽不十分恰当, 但也能够基本反映药材质量。可是当前中小厂家依然没有对所用各种原料进行精确量化分析, 实质上无法真正控制原料的质量, 仅靠传统经验鉴别方法控制中药材的质量是传统中成药生产的特点。
为最大限度地获得中药质量优劣的信息, 得到恰如其分的评价结果, 质量评价方法研究的另一个方向是将药材用不同极性溶剂提取, 不同极性提取物是某一类或几类成分的混合物, 采用各种先进的仪器及技术对这些混合物进行分析, 来评价中药质量, 找出其内在规律, 可做到更科学、 更公正。
近年来许多中药材品种需求旺盛, 供不应求, 因此大规模的中草药人工引种蓬勃发展, 极大丰富了原料来源, 但也产生了一些问题。例如, 人工引种中药材农药、 重金属污染严重, 亟待规范农药的正确使用; 另外, 有些不法分子乘机伪造、 兜售假药材, 大量伪劣品种层出不穷, 甚至大有增加趋势, 严重干扰了中药材市场的正常秩序。
传统中药材的质量标准, 无论是国家标准、 部颁标准或地方标准, 绝大部分品种仅规定了原料药的来源、 性状、 鉴别、 炮制、 功能与主治、 用法与用量以及储藏等, 这样的质量标准仅仅反映了传统中医对药材的要求, 不能满足现代中药提取生产对药材质量控制的要求, 所规定的项目不能全面地约束药材的质量。靠形态和性状鉴别仅能控制药材伪品、 混乱品种和掺杂使假品的混入, 并不能控制有效成分的含量, 很难靠它较全面地掌握药材质量, 并使浸取生产达到高效率、 高质量和低度成本。为此, 中国近年来出台了中药原料质量控制的GAP规范, 加大了对传统中药材质量的力度。
3.1.3 药材成分
由式( 1－1) 和式( 1－2) 可知, 小分子半径的物质扩散系数D较大, 溶解扩散速度快于大分子, 故小分子成分主要存在于最初的部分浸出液内。而药材的有效成分多属于小分子物质, 大分子成分多属无效成分, 扩散也较缓慢, 大分子成分主要存在于后续收集的浸出液内, 且逐渐增多。另外, 有效成分扩散速度还与其溶解度大小有关, 易溶性物质的分子即使大, 也能先浸出来, 这一影响因素在扩散公式中未能概括在内。
3.2 原料前处理的影响
3.2.1 原料前处理的基本要求:
在中药提取过程中所用的原料有中药材、 浸出溶剂和化工原料。这些原料在投料前需要进行必要的处理, 例如除杂、 干燥、 粉碎、 发酵、 脱脂、 水解和制备等, 以保障原料的质量和产品的收率及质量。
中药材的处理, 要根据药材的化学成分、 有效成分、 生物化学性质以及药材的组织和细胞结构进行处理。例如含挥发油的生药材采收后, 马上在新鲜状态粉碎后蒸馏提取挥发油。有些生药的有效成分在日光照射下不稳定, 需要避光风干。有些为了保护其有效成分免于被酶分解, 需要加热处理使酶灭活。有些需要用发酵法破坏其细胞膜、 细胞壁或改变其结构。有些需要进行水解和脱脂处理等。中药材的炮制是中药材的前处理的主要内容, 尚存在许多问题需要逐步改革, 但生产传统提取制剂, 当前还要采用中医所要求的炮制品。有科学依据的新中药提取产品应该用现代天然药物的处理技术对中药材进行前处理。
药材在采收后需要在新鲜状态进行除杂和洗涤, 因为在新鲜状态的药材组织是完好的, 在除杂和洗涤时不会受到损失。某些新鲜的药材的切制比较容易, 干燥后许多木质性和根类药材比较坚硬, 用传统的手工切制方法比较困难, 为了克服这种困难, 传统的中药处理方法是加水浸润柔软后再切片, 由于干燥后细胞膜组织已受到较大的破坏、 水浸时有效成分要受损失。因此用人工切制坚硬的中药材应在新鲜时较好, 对草类中药材可在干燥后切制。
在中药提取生产所用原料药材应该按生产工艺的要求选择采集药材的时间, 制定除杂、 洗涤和粉碎方法。能够用粉碎后的药材投入生产, 可不必切片。也可在干燥后用粉碎法处理坚硬的药材, 可是洗涤必须在干燥前。
3.2.2 药材的干燥
药材干燥的目的是为了便于储藏和运输。可是在客观上还有破坏细胞膜和细胞壁的作用, 有利于浸出的顺利进行。不同的药材应该采取不同的干燥方法。例如含有对热不稳定的有效成分的药材, 应采取风干法, 风干时温度低, 有效成分的破坏较少, 这是它的优点, 很多药材都采用这种方法。可是这种方法也有它的缺点, 就是在风干条件下, 如果风干肉质药材, 由于干燥温度较低、 干燥速度慢、 细胞膜的破坏比较轻微, 加水后能够复水, 如果使用冷浸出法或渗滤法浸出其有效成分, 使浸出可能比较困难。
现代中药材采集后多用自然晾晒法, 在日光的直接照射下, 干燥速度较快, 药材的细胞膜破坏也较好, 这是它的优点。可是对某些含有对光不稳定有效成分的药材则不太适宜。如中药材粉防己、 木防己、 小檗根、 干金藤、 唐松草和金线吊乌龟等, 这些药材含有双苄基异喹啉生物碱, 这类生物碱对光敏感, 其化学结构会因光的照射发生改变, 因此这类药材用晒干的方法是不适宜的。这种药材应该用风干法干燥。
有些含有甙类的药材细胞组织中还含有能水解甙的酶, 采用风热干燥法时由于细胞组织的缓慢破坏使甙和酶互相接触, 能够使甙水解并使疗效降低。如苦杏仁含苦杏仁甙和能水解苦杏仁甙的苦杏仁酶及樱甙酶, 对这种药材必须用加热方法, 如用蒸汽加热或干燥加热使酶灭活后再干燥, 在传统中药炮制中要求苦杏仁”在沸水中浸泡片刻”, 实际上就起着这种作用。
3.2.3 药材的粉碎对浸出的影响
粉碎是用机械方法把体物料制成适当程度的碎块或细粉的操作过程。中药绝大多数是以植物、 动物和矿物的药用部位为原药材。中药材入药前一般先经过加工成饮片, 在进行提取前先根据药材、 溶剂的特点和生产工艺的要求粉碎成不同细度的粉末, 以供提取之用, 因此粉碎是中药提取生产的基本操作之一。
中药材粉碎的目的是为了增加药材的表面积, 使中药材中的有效成分更易浸出, 提高浸出速度。否则, 因为多数中药材是植物或动物性的生药, 这些生药的细胞组织很紧密, 细胞壁也很厚, 使溶剂不易渗透和扩散, 有效成分或在该溶媒中的可溶物很难被浸出来。另外中药材粉碎后, 因粉碎后其表面积的急剧增加能够提高有效成分的溶解速度。
粉碎方法要根据药材的性质、 浸出溶剂和浸出工艺的要求而定。例如植物性的薄壁组织类的药材花、 叶、 果实、 根茎比较容易粉碎, 用水为溶剂使用传统的浸出方法, 不能粉碎过细。一般采用截切法, 用切药机或与切草机相类似的设备, 把药材切成1cm长左右, 直接用于浸出; 可是这样粉碎的浸出效果不好。如果用较现代化的提取方法, 可采用撞击法或挤压法, 对硬而韧( 或粘) 的药材可用挤压法, 对坚硬的药材如根或木质性药材可采用撞击、 劈裂或研磨粉碎。
近年一些新中草药常见含芳香油的新鲜生药材, 如荆条、 柠檬皮等可切成细条, 如果采取其它方法粉碎, 则容易形成烂泥状, 并造成挥发油的损失。为了使浸出溶剂易于渗入生药组织, 对生药的根、 茎等组织进行切碎时应作横切, 如成纵切面, 则溶剂渗入较慢。用切药机粉碎新鲜生药应用较锋利的切刀, 以免液汁的损失。
当前在中药提取生产中多用混合粉碎, 以适应复方中药材的浸出的目的。混合粉碎是指处方中的药材经过适当处理( 如炮制) 后, 将全部或部分药材掺合在一起进行粉碎。在复方药材中有一些黏性或油性药材如熟地、 当归、 天冬、 麦冬、 杏仁、 桃仁、 柏子仁等, 如与其它药材混合在一起, 能够克服这些药材单独粉碎的困难。这种混合粉碎法的优点是混合与粉碎两个操作同时进行, 能够节省工时。中药中的贵重药材如牛黄、 犀角、 羚羊角、 鹿茸、 珍珠、 琥珀、 人参、 三七等, 多用干法单独粉碎。在中药提取时需要单独粉碎时, 应设法单独粉碎。
3.2.4 粉碎度
药材的粉碎程度对浸出效果有较大的影响。因为, 药材粉碎后比表面积增大在, 有利于药材颗粒充分接触溶媒, 受到浸润, 溶质扩散速度加快, 提高浸出速度和有效成分的收率。但药材的粒度过小, 也会产生以下负面作用。
①在溶质传质扩散时, 小尺度粒子的吸附作用亦相应增强, 反而使扩散速度受到影响。
②细胞组织大量破裂, 使得非有效成分和一些树脂、 黏液类成分大量溶出, 增加了杂质量和浸出液的分离浓缩难度。
③粉碎功率与粉碎后生成的表面积大小是成比例的, 为了避免功率的过度消耗, 应确定适当的粒度。另外, 粉碎太细会造成的药材的飞散等储运过程损失。
具体的粉碎度要视以下几个因素而定。
( 1) 浸取的方法及设备:
在一般静态浸出的设备条件下, 粉碎过筛、 粒子的间距过小会降低浸出液流动的通透性, 降低浸出速度, 特别是在渗漉浸出时甚至不能正常进行。如果采用有搅拌装置的浸出设备, 则能够粉碎得细一些, 这就是说粉碎度与浸出使用的设备和方法有关。
( 2) 浸出溶剂:
浸出所用药材粉碎到何种细度与所选用的浸出溶剂明关, 如果用水做浸出溶剂, 药材被粉碎得过细, 因许多药材中含有亲水胶体物质, 如果胶、 树胶、 淀粉和菊糖等, 遇水膨胀或加热稠化, 会大幅度降低浸出的通透性, 并使过滤变得非常困难。因此在用水浸出的条件下不能粉碎得太细, 对极性较小的浸出溶剂, 如用酒精、 轻汽油等有机溶剂, 没有亲水胶体的膨胀问题, 能够将药材粉碎得细一些, 但也不能太细, 应以能使浸出溶剂在药粉中能顺利经过为准。
( 3) 药材的种类:
药材应粉碎到何种程度还与药材的种类有关, 对草类、 花类药材, 因其组织在新鲜状态时含水分比较高, 在干燥脱水时细胞壁被破坏比较严重, 溶媒易于渗透浸润, 因此这类药材细胞中的化学成分比较容易浸出, 能够粉碎得粗一些。对于木质类和根类药材, 由于其器官组织比较坚硬、 致密, 在干燥时细胞壁被破坏较轻, 必须得粉碎得细一些, 粉碎的程度也要以浸出溶剂能顺利经过为度。
( 4) 组成成分:
药材的粉碎还与药材的组成成分有关, 如果被浸出药材是以纤维为主, 其中毛细输导组织也较丰富的, 药材组织比较松软的, 可粉碎得较粗一些, 例如益母草、 金钱草和独活等。质地较硬的药材如根、 茎、 皮类, 则粉碎得要细一些, 如以有机溶剂浸出粉防己、 葛根、 橘梗和穿山龙等。
3.2.5中药的炮制:
中药材的炮制中是中药材的前处理的主要内容之一。中药炮制在中医药基础理论的指导下, 根据中医辨证施治及调剂、 制剂的需要, 对中药材进行一系列特殊加工处理, 应用于临床或作为制备中成药的饮片原料的过程。中药材的提取的基本目的是把药效成分分离出来, 但由于提取过程的固有缺点, 也会使一些无效成分、 甚至有害成分一同析出, 从而影响药效、 甚至产生毒副作用。为此, 经过对药材的炮制, 能够转变药性, 提高疗效, 降低毒副作用, 使得提取物更为安全可靠, 保证临床用药安全有效。 这是中药在制备方面与其它药物的独特之处, 是中药加工工艺的关键环节。
传统的中药炮制以经验为主, 经过眼、 口、 鼻和手等手段对饮片进行性状、 色泽、 质地的辨别, 在中药现代化的新形势下, 显然已经不通适应现在中药生产过程的复杂性和规范性要求。中药饮片炮制规范化、 标准化亟待加强, 主要是饮片生产不规范, 大多为小作坊式加工, 工艺粗糙, 条件恶劣, 加之大量伪劣饮片的混入, 抵消了提取和制剂阶段控制产品质量的努力, 严重影响中成药的质量。
为此, 在饮片炮制方面应该做以下工作。
①提高饮片加工准入级别, 杜绝小作坊。应以道地药材产区为基地, 按GMP、 GAP要求建立中药饮片规范化生产示范基地。根据现有饮片质量标准( 外观, 必要的理化方法) , 减少药材运输、 储存中间环节, 从而避免药材在储存、 运输过程中被污染变质, 以确保后续饮片的质量。加强对市场饮片质量的监督管理。
②制定中药饮片质量标准, 加强中药饮片炮制规范化研究力度。国家在”八五”及”九五”期间先后立项对常见的半夏、 商陆、 芫花、 肉豆蔻等40种中药饮片进行了饮片炮制工艺及质量研究, ”十五”期间又投资300万元对30种中药的60余种饮片进行炮制工艺规范化研究。但对于现有临床用饮片的品种数量而言, 差距甚远。
③加强传统饮片炮制新工艺的研究。现行«中药饮片炮制规范»中记载的炮制方法, 基本上继承了传统的炮制工艺, 有些炮制工艺的技术要求无法做到客观可控, 因此给饮片炮制规范化生产带来不利因素。随着科学技术不断的发展, 某些炮制方法( 如炒制) 可在保证饮片质量的基础上进行革新。如炒黄、 炒干等炒制工艺是否可考虑用烘制方法来代替等, 都属于能够尝试的范畴。
3.3 溶媒对浸取的影响:
3.3.1 溶媒类型的影响:
不同的溶媒浸取同一物料所得浸出液成分也会不同, 浸取溶剂的选择与使用是浸取面正确首要问题, 相当程度上决定了有效成分能否充分浸出、 制剂的有效性、 安全性和稳定性以及生产成本。在选择中药浸出溶剂时, 要首先根据有效成分的结构、 物理化学性质和溶剂的分子结构和物理化学性质进行比较。如果有效成分的极性和分子结构中的功能基团与某一种溶剂的分子结构的功能团、 极性或介电常数有相似之处时, 则这种溶剂就有可能作为该种有效成分的浸出溶剂。这就是所谓的”相似者相溶”规律。
选择溶媒的标准是: 应能最大限度地溶解和浸出有效成分, 又能最低限度地浸出无效成分和有害物质; 不与有效成分和辅助成分发生化学反应, 也不影响其药效及制剂稳定性; 比热容小, 安全无毒, 价廉易得。但完全符合上述要求的溶剂很少, 实际多采用混合溶媒, 或在浸提溶媒中加入适宜的浸提辅助剂保证提取效果。常见的中药溶媒有水、 乙醇、 乙醚、 丙酮、 氯仿、 植物油等。另外溶剂的极性、 黏度等物性影响到植物组织中不同物质的浸出速度和溶出度。例如水和乙醇是最常见的溶剂, 不同浓度的混合溶液对中药材的浸出效果影响很大。
（1） 水
极性大, 溶解范围广, 价格便宜。药材中的多种成分如生物碱类、 苦味质、 有机酸
盐、 蛋白质、 糖、 树胶、 色素、 多糖类( 果胶、 黏液质、 菊糖、 淀粉等) , 以及酶和少量的挥发油都能被水浸出。其缺点是选择性差, 容易浸出大量无效成分, 给制剂带来困难。浸出液难于过滤、 制剂色泽不佳、 易于霉变、 不易储存等。而且也能引起一些有效成分( 如某些甙类) 的水解或某些化学变化。
传统煎煮工艺大多不加选择地用水煎煮浸出, 提取剂型主要是煎剂或称汤剂, 另有少数酒剂。药材中有许多有效成分是非极性的脂溶性或醇溶性的化合物, 其水溶解度比较低或不溶于水, 这类有效成分在水煎煮或水浸的条件下很难都被浸出。特别是在处理复方制剂时, 即使有一些水溶性物质的增溶作用, 能够使一部分脂溶性有效成分被浸取出来, 但收率不高, 浪费很大。
要根据工艺要求决定水质的高低, 如果生产浸膏、 水煎剂等一些简单提取药物, 水中的杂质有可能进入产品, 就一定要用经过处理的软化水。如果生产注射针剂, 则水质要求更高一些。如果浸出用水的杂质不能进入产品中, 则不必要用软化水, 否则将提高生产成本。
( 2) 乙醇:
乙醇为半极性溶剂, 溶解性能介于极性与非极性溶剂之间。乙醇能与水以任意比例混合, 醇浓度愈高, 极性越弱。各种药材的化学成分在乙醇中的溶解度随乙醇的浓度而变化, 故经常利用其不同浓度间选择性地浸出有效成分。乙醇含量在90％以上时, 用来浸取挥发油、 有机酸、 树脂、 叶绿素等; 乙醇含量在50％～70％时, 适于浸提生物碱、 甙类等; 乙醇含量50％以下, 适于浸取苦味质、 蒽醌类化合物; 乙醇浓度在40％以上时, 能延缓许多药物的水解, 增加制剂的稳定性; 乙醇含量达20％以上具有防腐作用。
作为溶媒, 乙醇的缺点在于价格较贵, 具挥发性、 易燃性, 生产中应注意安全防护。
( 3) 乙醚:
乙醚是非极性的有机溶剂, 微溶于水( 1: 12) 。可与乙醇及其它有机溶剂任意混合, 其溶解选择性较强, 能够溶解树脂、 游离生物碱、 脂肪、 挥发油、 某些甙类。大部分溶解于水中的有效成分在乙醚中均不溶解。极易燃烧, 价格昂贵, 一般见于浸取后的提纯精制。
( 4) 氯仿:
氯仿也是非极性溶剂, 在水中微溶, 与乙醇、 乙醚都能任意混溶。能溶解生物碱、 甙类有效成分。有强烈的药理作用, 故在浸出液中应尽量除去。
( 5) 脂肪油:
脂肪油为典型的非极性溶剂, 能溶解挥发油、 树脂、 油树脂及一些醇、 醛、 酸类、 游离生物碱等成分。脂肪油浸出范围不广, 且黏度较大, 除能溶解少数干燥药材中的有效成分外, 一般不用脂肪油作浸提溶剂。常见的有麻油、 花生油、 豆油及棉子油等。
( 6) 甘油与丙二醇:
甘油能与乙醇或水相混溶, 不能与氯仿、 乙醚及脂肪油相混溶, 溶解范围虽然不及水和乙醇, 但仍为一种良好溶剂。可溶解碱、 大多数的盐类、 鞣质等成分, 也能溶解树胶、 可溶性碳水化合物、 淀粉等无效物质。甘油黏度大, 很少直接用于浸提药材, 将甘油加于最初的少量溶剂中( 水或醇) 可增加鞣质的浸出稳定性。
丙二醇的性质与甘油相似, 但黏度稍小, 能与水、 乙醇混溶, 并可溶解于乙醚或丙酮、 氯仿中。刺激性与毒性甚小, 是优于甘油的常见溶剂, 能溶解多种有机药物, 如性激素、 维生素A或D、 大多数生物碱和局部麻醉药等。丙二醇与水等比例混合液能阻止药物的水解, 因而增加了某些药物的化学稳定性。
除此之外, 尚有丙酮、 石油醚也可作为辅助溶媒使用, 常见于药材的脱水或脱脂, 都具有较强挥发性和易燃性, 且有一定的毒性, 故应从最后制剂中除去。
3.3.2 浸提辅助剂:
为提高浸提效能, 增加浸提成分的溶解度, 增加制剂的稳定性, 以及去除或减少某些杂质, 特于浸提溶剂中加入浸提辅助剂。常见的浸提辅助剂有酸、 碱、 甘油及表面活性剂等。
( 1) 酸:
浸提溶剂中加酸的主要目的, 一是促进生物碱的浸出, 提高部分生物碱的稳定性; 二是使有机酸游离, 便于用有机溶剂浸提, 除去酸不溶性杂质等。常见的酸有硫酸、 盐酸、 醋酸、 酒石酸、 枸橼酸等。
一般使用10％以下的稀酸操作, 在于维持需要的pH值, 否则会导致成分的破坏或水解。为发挥加酸的最好效能, 较好地控制其用量, 往往能将酸一次加于最初的少量浸出溶剂中。当酸化溶剂用完后, 继续使用单纯的溶剂, 完成浸的操作。例如, 在最初部分溶剂中加入0.1％枸椽酸所制得的黄连流浸膏中, 小檗碱含量、 稳定性优于单用水浸提者。动物生化制剂浸提时, pH值的影响更为