小儿氨酚黄那敏颗粒工艺规程.doc

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江西品信药业有限公司GMP文件

技术标准文件( 二)
小儿氨酚黄那敏颗粒工艺规程
( 批量: 48万袋)

江西品信药业有限公司 发布
前 言
江西品信药业有限公司是一家从事化学药制剂、 中成药等生产的药品生产企业, 企业前身是江西新余制药厂。 4月, 江西新余制药厂经股份制改造后更名为江西新余制药有限公司, 改制后公司立即进行GMP异地改造, 同时按GMP的要求制定GMP所需药品生产和质量管理文件。 6月公司与浙江泰康制药有限公司合并组建成浙江泰康药业集团, 公司更名为浙江泰康药业集团新余制药有限公司, 并于 10月31日顺利经过了江西省食品药品监督管理局组织的药品GMP现场认证, 证书编号为赣F0088。 11月2日到3日, 公司再次经过了省局组织的五年到期GMP再认证, 证书号为: 赣K0325。在多次GMP认证或跟踪检查之后, 我司根据专家的意见对部分药品生产和质量管理文件进行了合理的修订, 但部分文件仍存在可操作性不强等缺陷, 与新版GMP的要求存在较大的差距。据此, 公司领导组织有关人员对现行文件进行了全面的审核, 并要求结合新版GMP的实施对有关文件进行必要的修订或整体修改。根据审核结果, 经多次讨论和重复论证, 为使制定的GMP文件更具可操作性及符合新版GMP的要求, 决定对现行文件进行整体修改。本版文件即为修改后的文件。
制剂工艺规程编号为:
STP/GY/ZJ/ 〇〇〇/△△
制剂工艺规程修订版本号,用数字表示
制剂工艺规程编号流水号,用数字表示
工艺规程细分类代号
工艺规程亚分类代号
技术标准文件类别代号
修订版本号00表示按新版GMP要求制定的文件初始版本号, 01为第一次修订版本号, 02为第二次修订版本号, 以此类推。
本标准由生产部组织起草
本标准由质量部负责审核
本标准由生产管理负责人批准

目 次

1 制定目的……………………………………………………………………………………………1
2 适用范围……………………………………………………………………………………………1
3 职责要求……………………………………………………………………………………………1
4 规程内容……………………………………………………………………………………………1
4.1 生产处方…………………………………………………………………………………………1
4.1.1 产品名称和产品代码…………………………………………………………………………1
4.1.2 产品剂型、 规格和批量………………………………………………………………………1
4.1.3 所用原辅料清单及用量折算计算方法………………………………………………………1
4.1.4 处方依据………………………………………………………………………………………2
4.2 生产工艺流程图…………………………………………………………………………………2
4.3 生产操作要求……………………………………………………………………………………3
4.3.1 对生产场所和所用主要设备的说明…………………………………………………………3
4.3.2 关键设备的准备所采用的方法………………………………………………………………5
4.3.3 详细的生产步骤和工艺参数说明……………………………………………………………6
4.3.4 所有中间控制方法及标准……………………………………………………………………25
4.3.5 预期的最终产量限度, 以及物料平衡的计算方法和限度…………………………………27
4.3.6 待包装产品的贮存要求, 包括容器、 标签及特殊贮存条件………………………………28
4.3.7 需要说明的注意事项…………………………………………………………………………28
4.4 包装操作要求……………………………………………………………………………………29
4.4.1 包装形式………………………………………………………………………………………29
4.4.2 所需全部包装材料的完整清单………………………………………………………………30
4.4.3 印刷包装材料的实样或复制品, 并标明产品批号、 有效期打印位置……………………30
4.4.4 需要说明的注意事项…………………………………………………………………………30
4.4.5 包装操作步骤的说明…………………………………………………………………………31
4.4.6 中间控制的详细操作, 包括取样方法及标准………………………………………………39
4.4.7 待包装产品、 印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度…………………………………40
4.5 生产质量控制要点………………………………………………………………………………41
4.6 技术安全及劳动保护……………………………………………………………………………42
4.7 附录………………………………………………………………………………………………43
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文件名称
小儿氨酚黄那敏颗粒生产工艺规程
起 草 人
年 月 日
文件编号
STP/GY/ZJ/011/00
审 核 人
年 月 日
文件页码
第1页, 共29页
批 准 人
年 月 日
颁发部门
质 量 部
分发部门
①档案室 ②质量部 ③生产部 ④固体制剂车间 ⑤中药提取车间
生效日期
年 月 日

1 制定目的
为规范小儿氨酚黄那敏颗粒的生产和质量管理, 以保证生产的药品批与批之间尽可能地与原设计吻合, 保证每批药品在整个有效期内保持预定的质量, 特制定本工艺规程。
2 适用范围
本工艺规程适用于公司特定数量小儿氨酚黄那敏颗粒的生产和质量管理, 是小儿氨酚黄那敏颗粒产品设计、 质量标准和生产、 技术、 质量管理的汇总, 是公司组织和指导小儿氨酚黄那敏颗粒生产的主要依据和技术管理工作的基础。
3 职责要求
本品生产有关部门和人员对实施本工艺规程负责, QA人员、 生产管理负责人负责监督检查, 质量管理负责人负责抽查执行情况。
4 规程内容
4.1 生产处方
4.1.1 产品名称和产品代码
4.1.1.1产品名称: 小儿氨酚黄那敏颗粒。
4.1.1.2 产品代码: C028
4.1.2 产品剂型、 规格和批量( 见下表)
类 别
产品剂型
规 格
批 量
结 果
颗粒剂
每袋装4g
48万袋
4.1.3 所用原辅料清单及用量折算计算方法
4.1.3.1 所用原辅料清单
序 号
原辅料名称
代 码
处方量(g)
批量(㎏)
1
对乙酰氨基酚(折纯)
H003
125
60
2
马来酸氯苯那敏
H002
0.5
0.24

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4.1.3.1 所用原辅料清单( 续前)
序 号
原辅料名称
代 码
处方量(g)
批量(㎏)
3
人工牛黄
H004
5
2.4
4
蔗糖
F003
5870
2187.6
5
淀粉(冲浆用)
F001
35
16.8
4.1.3.2 原辅料用量折算计算方法
4.1.3.2.1根据《中国药典》的有关规定, 化学制剂的生产均应以原料折干投料, 标准处方中的投料量均为原料折干量;

4.1.4 处方依据
国家药品标准( 试行) WS-10001-( HD-02140- - 。

4.2 生产工艺流程图

4.2.1 简要生产工艺流程
4.2.1; 原料( 对乙酰氨基酚、 马来酸氯苯那敏、 人工牛黄) 分别过筛, 蔗糖 粉碎、 过筛 预混合 制粒 干燥 整粒 总混 分装 外包装 入库

4.2.2 生产工艺流程图
蔗 糖
对乙酰氨基酚
马来酸氯苯那敏
人工牛黄

过 筛
粉碎、 过筛

预 混 合

制 粒

300000级
洁净区

干 燥

整 粒

‘’
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总 混

内包装材料
颗粒分装

外包装材料
外包装

入 库

图1小儿氨酚黄那敏颗粒生产工艺流程图
4.3 制剂配制
4.3.3.3.1 备料
岗位作业人员和车间有关管理人员按《备料操作规程》到仓库领取, 完成物料领用后, 按《物料进入车间净化操作规程》有关进入步骤完成物料转移, 进入称量间。
4.3.3.3.2 生产前检查
按《生产前检查操作规程》中的有关要求做好文件、 物料、 现场、 安全等方面的检查工作, 并予以记录。
4.3.3.3.3作业前准备
4.3.3.3.3.1 作业前先将上次的清场合格证( 副本) 取下, 纳入本次批生产记录中, 并挂上生产状态标识卡, 注明岗位、 品名、 规格、 批号、 日期等; 需用的设备、 容器具等的状态标识也应根据《操作间、 设备、 容器标识操作规程》进行更换或标识。
4.3.3.3.3.2 每次作业前先检查确认粉碎机、 混合机、 制粒机、 沸腾干燥器清洁合格证, 应在有效期内。
4.3.3.3.3.3 若过期, 则按相应设备清洁规程重新进行清洁。
4.3.3.3.3.4 检查已清洁的生产用具及相应设备部件是否齐全。
4.3.3.3.3.5 按相应设备操作规程的要求进行装机。
4.3.3.3.3.6 启动相应设备空运转, 若无异常, 待机。
4.3.3.3.3.7 对直接接触药品的设备表面、 配料专用容器、 称量用工具等用75%乙醇进行消毒, 晾干后备用。
4.3.3.3.4 蔗糖粉碎、 过筛
4.3.3.3.4.1 生产操作前再认真核对所领用蔗糖的名称、 代码、 批号和标识, 确保生产所用蔗糖正确且符合要求;
4.3.3.3.4.2 开启吸尘装置的开关;
4.3.3.3.4.3 接通电源启动粉碎机, 开机空转1～2分钟, 设备进入正常运转后, 将待粉碎蔗糖加入料江西品信药业有限公司GMP文件
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斗中, 并按所使用粉碎机操作规程进行粉碎操作;
4.3.3.3.4.4 加料时注意匀速添料, 能够经过调节料斗闸门的开启度来控制。不得一次加料过多, 以免设备被堵死而造成电机烧毁;
4.3.3.3.4.5 当粉料至集粉袋3/4时关闭进料阀门, 机器继续运行2～3min后, 停机, 停止运行后, 解下集粉袋, 倒入专用物料桶内;
4.3.3.3.4.6 装好集粉袋, 按上述步骤重新操作, 直至蔗糖粉碎结束。
4.3.3.3.4.7 按所使用振动筛操作规程对粉碎好的蔗糖粉进行过筛作业。
4.3.3.3.4.8 将筛好的蔗糖粉装在洁净容器( 贮桶) 内, 称重, 内、 外各放一张物料标识卡, 注明物料名称、 批号、 毛重、 皮重、 净重、 生产日期、 操作人等, 盖好周转桶盖, 并按现场定置管理的要求放置指定的区域。
4.3.3.3.4.9 工艺参数说明
4.3.3.3.4.9.1 粉碎机筛网目数: 50目。
4.3.3.3.4.9.2 蔗糖粉过筛筛目: 80目。
4.3.3.3.5 配料称量、 复核
4.3.3.3.5.1 配料称量由独立复核人现场进行复核, 复核内容包括物料信息、 称量环境、 仪器状态、 称量操作和记录等, 并予以记录;
4.3.3.3.5.2 称量环境按生产前检查要求进行检查, 应符合要求;
4.3.3.3.5.3 检查确认称量器具已经检定合格并在有效期内;
4.3.3.3.5.4 检查确认所领用小儿氨酚黄那敏颗粒稠膏、 盐酸小檗碱、 蔗糖粉的名称、 批号和标识等, 应与生产指令相符;
4.3.3.3.5.5 称量人按要求对称量器具( 电子称) 进行校准, 复核无误后方可进行称量操作;
4.3.3.3.5.6 所有称量操作均应在原辅料称量间吸尘称量台上进行。
4.3.3.3.5.7 批量原辅料总量的称量、 复核
4.3.3.3.5.7.1 中药浸膏的称量
4.3.3.3.5.7.1.1称量人按电子称有关操作规程先将电子称归零后准确称量电子称上浸膏等的毛重, 读数并记录( M毛1) , 独立复核人对电子称归零操作、 称量过程、 毛重称量结果进行现场复核, 读数并记录( M毛2) , 再与称量人记录数据进行比对, M毛1与M毛2应一致; 以此类推, 直至将本品产品所需浸膏等称量完毕。
4.3.3.3.5.7.1.2 称量人计算称量毛重总量, 并扣除盛装容器等皮重( 容器上标示的数据) , 即得所称量浸膏等的净重, 独立复核人对计算结果进行复核, 并予以记录。再与入库数据进行比对, 前后数据应一致或误差不超过1%。
4.3.3.3.5.7.2 辅料的称量
4.3.3.3.5.7.2.1 称量操作第一步( 物料毛重称量) : 称量人按电子称有关操作规程先将电子称江西品信药业有限公司GMP文件
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归零后准确称量物料的毛重, 读数并记录( M毛1) , 独立复核人同上法复核, 读数并记录( M毛2) , 再与称量人记录数据进行比对, M毛1与M毛2应一致; 以此类推, 直至将本品产品所需物料称量完毕。
4.3.3.3.5.7.2.2 称量操作第二步( 称量容器皮重称量) : 称量人按电子称有关操作规程将电子称归零后准确称量称量容器的皮重, 读数并记录( M皮1) , 独立复核人同上法复核, 读数并记录( M皮2) , 再与称量人记录数据进行比对, M皮1与M皮2应一致;
4.3.3.3.5.7.2.3 称量操作第三步( 物料工艺所需数量称量) : 称量人用洁净勺子将化学原料药等从原包装中转移入已经去皮重的称量容器中, 读数并记录( M净1) , 独立复核人对电子称去皮操作、 物料转移过程、 称量过程、 称量结果进行现场复核, 读数并记录( M净2) , 再与称量
人记录数据进行比对, M净1与M净2应一致; 把已经称量的物料( 含称量容器) 从电子称上取下, 电子称显示值应为( －M皮1) ; 以此类推, 直至将本品产品所需物料称量完毕( 最后一次加至工艺所需数量) ; 然后在物料标签上填写称出的物料净重数量并粘贴在盛装容器外壁。
4.3.3.3.5.7.2.3 称量操作第四步( 剩余原包装物料称量) : 取两个套合在一起的洁净低密度聚乙烯固体药用袋, 称量人按上述方法称量药用袋的皮重, 独立复核人同上法复核, 记录; 称量人用洁净勺子将剩余物料从原包装中转移入已经去皮重的药用袋中, 读数并记录( M剩1) , 独立复核人同上法复核, 读数并记录( M剩2) , 再与称量人记录数据进行比对, M剩1与M剩2应一致; 然后在该剩余物料新标签上填写剩余数量。
4.3.3.3.5.8 生产时每料物料的称量
根据口服固体制剂(需制粒产品)的生产特点, 批量产品在生产制粒时需分成若干料进行, 故生产时除需将所需原料总量称好外, 还需按每料分别称取需用量的原辅料。
4.3.3.3.5.8.1 称量操作第一步( 称量容器皮重称量) : 称量人按电子称有关操作规程将电子称归零后准确称量称量容器的皮重, 读数并记录( M皮1) , 独立复核人对电子称归零操作、 称量过程、 称量容器皮重称量结果进行现场复核, 读数并记录( M皮2) , 再与称量人记录数据进行比对, M皮1与M皮2应一致;
4.3.3.3.5.8.2 称量操作第二步( 每料工艺所需数量原辅料称量) : 称量人用洁净勺子把物料从原盛装容器中转移入已经去皮重的称量容器中, 加至每料工艺所需数量, 读数并记录( M净1) , 独立复核人对电子称去皮操作、 物料转移过程、 称量过程、 称量结果进行现场复核, 读数并记录( M净2) , 再与称量人记录数据进行比对, M净1与M净2应一致; 把已经称量的物料( 含称量容器) 从电子称上取下, 电子称显示值应为( －M皮1) ; 然后将物料加入混合机或其它设备中;
4.3.3.3.5.8.3 其它每料物料的称量以此类推, 至配制结束。
4.3.3.3.5.9 每次称量完毕应及时清理电子称。
4.3.3.3.5.10 称量时应尽可能减少称量时间, 避免物料因在空气中暴露的时间过长而发生吸潮等现象; 称后剩余的物料应及时包扎严密, 并做上物料状态标识, 注明名称、 批号、 规格、 剩余数量、 江西品信药业有限公司GMP文件
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拆封日期、 使用人等。
4.3.3.3.5.11 称量、 独立复核记录均须签字确认, 并纳入批生产记录中。
4.3.3.3.5.12 称量结束后, 让层流风机继续运转净化15分钟以上, 依次关闭排风、 送风风机, 按要求进行清场操作。
4.3.3.3.6 制粒、 干燥、 筛分
4.3.3.3.6.1 生产操作前再认真核对所领用物料的名称、 代码、 批号和标识, 确保生产所用物料正确且符合要求;
4.3.3.3.6.2按上述方法称取每料需用量的乙酰氨基酚、 马来酸氯苯那敏、 人工牛黄、 蔗糖粉,加入混合机中, 并按相应槽形混合机相关操作规程进行预混合;
4.3.3.3.6.3将称取的料缓缓加入混合机中已混匀的混合粉中, 边加边搅拌制成颜色均匀, 松软适中的软材;
4.3.3.3.6.4 按《YKS-160A双头摇摆式颗粒机操作规程》装好不锈钢筛网, 使之与滚筒紧密接触且松紧适宜。空运转1～2分钟, 若无异常, 即将槽形混合机中制好的软材转移到不锈钢槽中, 用不锈钢铲子将软材加入颗粒机中, 并按《YKS-160A双头摇摆式颗粒机操作规程》制湿粒;
4.3.3.3.6.5 制湿颗粒时软材不宜加入过多, 制出的湿颗粒应粗细均匀, 无长条出现。制湿粒时应注意筛网有无破损, 发现破损立即更换;
4.3.3.3.6.6 每料颗粒制好后再按上述方法制备其它料的软材、 颗粒, 至本批制粒结束;
4.3.3.3.6.7 将制好的湿颗粒加入到沸腾干燥器中, 并按相应沸腾干燥器操作规程进行干燥;
4.3.3.3.6.8 按工艺要求控制干燥器进风温度, 加入湿颗粒以沸腾干燥器视镜的最低点平面处出现明显的堆料情况为限;
4.3.3.3.6.9 注意温度和气压的变化, 并随时调节各分汽阀和风门, 使物料在整个沸腾干燥器中均匀地呈沸腾状;
4.3.3.3.6.10 随时观察干燥时干燥温度的变化, 当干燥温度达到各品种干燥终点时的温度时, 出料, 将干燥颗粒装入洁净容器, 并及时通知中检员检测颗粒水分。对水分符合工艺要求的颗粒按下述方法进行筛分, 对水分不符合工艺要求的颗粒, 则需按要求重新进行干燥, 直至符合要求;
4.3.3.3.6.11 将水分符合工艺要求的颗粒置方形筛选机中, 并按相应筛分机相关操作规程进行颗粒的筛分, 筛分后合格的颗粒装入洁净的容器中密封。筛分时, 注意随时检查筛网有无破损, 如有破损及时更换, 保证颗粒的均匀性;
4.3.3.3.6.12 每料干燥完毕出料结束后再进行下一次干燥, 直至本批干燥结束。干燥结束后关闭蒸汽阀门和风机开关。
4.3.3.3.6.13 将全部筛选后的颗粒称重, 计算出实际重量, 每件盛装容器均应按要求做好物料标识, 注明品名、 批号、 代码、 数量、 日期等信息;
4.3.3.3.6.14 每料筛分后能过60目筛的颗粒细粉掺入下一料或集中重新制粒, 不能过12目筛的大颗粒或块状物经整粒机整粒后再重新筛分, 筛分出的细粉按上述方法重新制粒, 过大的颗粒江西品信药业有限公司GMP文件
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或块状物继续用整粒机整粒, 直至能过规定筛目; 最后不能经过12目筛的作为废品处理。
4.3.3.3.7 颗粒总混
4.3.3.3.7.1 生产操作前再认真核对待总混颗粒的名称、 代码、 批号和标识, 确保总混产品正确且符合要求;
4.3.3.3.7.2 将待总混颗粒加入总混机中, 合上总混机电源开关, 按所使用二维运动混合机操作规程进行总混操作, 至总混达规定时间。
4.3.3.3.7.3 混合达到设定时间后自动停摆, 打开混合机出料口, 将混合好的颗粒装入周转桶中的双层洁净低密度聚乙烯固体药用袋, 称重, 扎紧袋口, 封严, 内、 外各放一张物料标识卡, 注明中间产品名称、 批号、 生产日期、 操作人等, 盖好周转桶盖, 按现场定置管理的要求放置指定的区域。
4.3.3.3.8 工艺参数说明
4.3.3.3.8.1 乙酰氨基酚、 马来酸氯苯那敏、 人工牛黄、 蔗糖粉预混合时间为: 5～10分钟;
4.3.3.3.8.2 制粒筛目为14目;
4.3.3.3.8.3 进风温度应控制在100℃以上, 干燥时间根据干燥时实际情况( 终点温度到达时间的长短) 及颗粒含水量情况而定;
4.3.3.3.8.4 筛选机筛目为: 上层12目, 下层60目;
4.3.3.3.8.5 该品种颗粒干燥时的终点温度60～70℃;
4.3.3.3.8.6 颗粒总混时间: 30分钟;
4.3.3.3.8.7 混合机内颗粒或药粉的装量一般不宜超过混合机容积的三分之二。
4.3.3.3.9 生产过程质量控制
4.3.3.3.9.1 软材经验判定指标: 松软适中( 握之成团, 触之即散) , 颜色均匀。
4.3.3.3.9.2 颗粒性状: 为红棕色的颗粒; 气香, 味甜、 微苦。
4.3.3.3.9.3 颗粒水分: 应≤0.9%。
4.3.3.3.9.3 溶化性: 应全部溶化, 允许轻微浑浊, 不得有焦屑。
4.3.3.3.9.4 粒度: 不能经过一号筛和能经过五号筛的总和不得过10%。
4.3.3.3.10 中间产品放行
总混后的颗粒经QA人员确认质量符合要求后, 交下工序作分装使用, 办理交接手续, 并填写相关交接记录; 或入中间站暂存, 办理入站手续, 并填写相关入站记录。
4.3.3.3.11 本岗位操作生产过程存在风险及其预防控制措施

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工 序
存在风险
预防控制措施
备 料
1、 物料领用错误致产品成分错误
1、 领料时严格核对生产指令, 确保领用物料无误。
2、 领料时严格执行复核制度, 双人检查确认物料信息。
2、 领用物料质量不符合要求致产品失效
1、 领用前确认物料已经检验合格, 有合格标识。
2、 不领用已过贮存期且未复验的物料。
3、 确保称量时所用的用具已经清洁、 消毒。
4、 不领用其它存在质量风险的中药粉。
3、 领用物料数量与指令不符致影响生产的正常进行
1、 使用前确认计量器具已经检定, 且在有效期内, 并按要求进行使用前的校准。
2、 领料称量时须专人进行复核, 确保领用数量无误。
称 量
1、 错误的称重致产品成分比例错误
1、 使用前确认计量器具已经检定, 且在有效期内, 并按要求进行使用前的校准。
2、 称量过程须经独立复核人按要求进行独立复核。
2、 称量器具等不洁净致交叉污染和微生物污染
1、 对器具清洁SOP进行验证, 确认其有效性;
2、 称量器具使用结束后应及时严格按有关清洁SOP进行清洁( 消毒) , 并按要求进行生产前确认。
4.3.3.3.11 本岗位操作生产过程存在风险及其预防控制措施( 续前)
工 序
存在风险
预防控制措施
蔗糖粉
碎过筛
1、 蔗糖溶化性不当致产品溶化性与标准不符
1、 对蔗糖增加溶化性检测项目, 确保投入使用的蔗糖溶化性符合工艺要求。
2、 不领用不适用于生产颗粒剂的蔗糖。
2、 设备或器具清洁不到位致交叉污染和微生物污染
1、 对设备、 器具清洁SOP进行验证, 确认其有效性;
2、 设备、 器具使用结束后应及时严格按有关清洁SOP进行清洁( 消毒) , 并按要求进行生产前确认。
预混合
制软材
1、 预混合时间不当致混合不均匀
1、 按验证管理要求对预混合、 制软材工艺进行验证, 并按验证结果对预混合时间和制软材操作进行控制;
2、 严格按有关SOP操作。
2、 操作不当致制成的软材存在差异
制 粒
干 燥
筛 分
1、 制粒筛目选择不当致颗粒粒度存在差异
1、 按验证管理要求对制粒工艺进行验证, 并按验证结果选用制粒筛目;
2、 严格按有关SOP操作。
2、 干燥器进风温度控制不当致干燥效果不佳或产品失效
1、 按验证管理要求对颗粒干燥工艺进行验证, 并按验证结果控制进风温度;
2、 严格按有关SOP操作。

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制 粒
干 燥
筛 分
3、 干燥器进风过滤器破损致产品微生物污染
1、 按验证管理要求对干燥器进行确认, 确保进风过滤器完整, 性能符合要求;
2、 定期监测过滤器的完好性, 及时更换破损的过滤器;
3、 加强对产品微生物检测数据的分析, 发现异常波动即应调查、 处理, 并制定相应的纠正预防措施;
4、 按要求做好设备设施预防性维护保养工作, 确保设备设施运行正常。
4、 干燥器过滤器堵塞致生产不能正常进行
5、 颗粒筛分筛目选择不当致颗粒粒度存在差异
1、 按验证管理要求对筛分工艺进行验证, 并按验证结果选用筛分筛目;
2、 严格按有关SOP操作。
总 混
1、 混合时装量或混合时间超出工艺要求致混合效果不佳
1、 按验证管理要求对混合工艺进行验证, 并按验证结果对装量和混合时间进行控制;
3、 严格按有关SOP操作。
2、 设备或器具清洁不到位致交叉污染和微生物污染
1、 对设备、 器具清洁SOP进行验证, 确认其有效性;
2、 设备、 器具使用结束后应及时严格按有关清洁SOP进行清洁( 消毒) , 并按要求进行生产前确认。
4.3.3.3.10 作业结束
4.3.3.3.10.1 按《清场操作规程》的要求对生产现场进行清场。
4.3.3.3.10.2 生产设备按相应设备有关清洁规程中的班后清洁方法进行清洁。需维护保养时按相应设备相关维护和维修规程完成必要的班后维护和保养, 并对维护后的现场进行清洁。
4.3.3.3.10.3 生产用容器具按《容器具清洁规程》进行清洁。
4.3.3.3.10.4 按《洁净区清洁规程》对原辅料暂存间、 称量间、 制粒间进行清洁。
4.3.3.3.10.5 清场、 清洁结束后清洁工具按《清洁工具清洁规程》进行清洁和消毒。
4.3.3.3.10.6 QA人员检查合格后, 发放并挂上”清场合格证”。
4.3.3.3.10.7 按”特别说明的注意事项”的要求做好收率统计与计算、 结料与退料、 批生产记录和其它生产记录等工作。
4.3.4 所有中间控制方法及标准
4.3.4.1 配制( 制粒、 干燥、 筛分、 总混)
控制项目
方 法
标 准
备 注
颗粒性状
取本品适量, 置光滑纸上分摊开来, 在明亮处观察; 口尝味感, 鼻闻气味。
应为红棕色的颗粒; 气香, 味甜、 微苦
1、 岗位作业人员检查
2、 中检员检查
颗粒水分
取本品5g, 置快速水分测定仪中测定
含水分应不得过0.9%。
中检员检测
颗粒溶化性
取本品10g, 加热水200ml, 搅拌5分钟, 立即观察
应全部溶化, 允许轻微浑浊, 不得有焦屑
1、 岗位作业人员检查
2、 中检员检测
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小儿氨酚黄那敏颗粒生产工艺规程
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颗粒粒度
取本品, 照粒度测定法测定
不能经过一号筛和能经过五号筛的总和不得过10%
中检员检测
4.3.5 预期的最终产量限度, 以及物料平衡的计算方法和限度
4.3.5.1 预期的最终产量限度(批量48万袋)
项目名称
预期最终产量限度
得 率
备 注
总混颗粒
1284kg～1910.4kg
95.0～99.5%
48万袋颗粒1920kg
4.3.5.2 物料平衡计算方法和限度
4.3.5.2.1 称量、 配制工序
4.3.5.2.1.1 计算公式
称量总重＋废品重
物料平衡( %) = ×100% 。
物料领用总量—剩余数量
4.3.5.2.1.2 说明:废品主要是指称量、 配制过程中废损的可收集的药粉或其它物料。
4.3.5.2.1.3 物料平衡限度: 99.5 %～100.0%。
4.3.5.2.2 总混工序
4.3.5.2.2.1 计算公式
产出总混颗粒总量＋样品重＋废品重
物料平衡( %) = ×100% 。
投入干燥颗粒总量
4.3.5.2.2.2 说明
4.3.5.2.2.2.1 样品包括过程控制取样、 化验取样等。
4.3.5.2.2.2.2 废品主要是指总混过程中废损的可收集的颗粒等。
4.3.5.2.2.3 物料平衡限度: 98.0 %～99.9%。
4.3.6 待包装产品的贮存要求, 包括容器、 标签及特殊贮存条件
4.3.6.1 一般情况下, 本品生产采用连续生产方式, 即总混颗粒经质量确认符合要求后即转移至颗粒剂分装工序进行分装, 避免颗粒长期存放而造成吸潮、 微生物污染等质量变化。
4.3.6.2 若需将本品置中间站贮存, 则应将颗粒置双层洁净低密度聚乙烯固体药用袋密封, 置干燥处贮存, 且在中间站的贮存期不得超过30天。
4.3.6.3 应按要求做好中间产品状态标识, 注明待包装产品名称、 批号、 数量、 日期等, 并应在盛装已总混颗粒的洁净容器内、 外各放一张, 减小混淆风险。
4.3.6.4 待包装产品在贮存过程中应上锁保管。
4.3.7 需要说明的注意事项
4.3.7.1 洁净区工艺卫生和环境卫生
4.3.7.1.1 环境清洁、 消毒
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4.3.7.1.1.1环境清洁、 消毒应依据《洁净区清洁规程》、 《清洁剂、 消毒剂配制使用操作规程》中的步骤进行相应的操作, 以确保洁净室的卫生符合生产工艺要求。
4.3.7.1.1.2为防止产生耐药菌株, 非空气用消毒剂每月更换一次。
4.3.7.1.1.3 日常空气消毒以臭氧发生器发生的臭氧消毒为主。当停产后恢复生产时或环境监测结果发现沉降菌超过纠偏限度时, 各岗位作业人员须对生产环境进行彻底清场、 清洁处理, 之后再采用甲醛对洁净区进行空气消毒, 日常生产再采用臭氧发生器发生的臭氧进行环境消毒, 确保洁净环境符合GMP要求。
4.3.7.1.2 人员卫生管理
4.3.7.1.2.1 进入洁净区人员应满足《人员卫生管理规程》的要求。
4.3.7.1.2.2 进入洁净区必须严格执行《人员进出洁净区操作规程》的规定。
4.3.7.1.3 设备卫生管理
4.3.7.1.3.1 每班作业结束后, 应及时清理设备上遗留的物料, 分门别类送至指定处;
4.3.7.1.3.2 每天作业结束后, 及时清洁设备表面, 保持设备表面光亮整洁;
4.3.7.1.3.3 设备传动轴加油后, 要及时擦去油孔边缘油渍;
4.3.7.1.3.4 室内容器具在作业结束后, 要及时移至清洗间进行清洗;
4.3.7.1.3.5 每批生产结束要对设备表面、 器具进行一次清洁、 消毒处理;
4.3.7.1.3.6 每批要对设备可拆卸部分进行拆卸, 并作清洁、 消毒处理。
4.3.7.1.4 环境卫生管理
洁净区环境卫生管理依据《洁净区卫生管理规程》的有关规定进行管理。
4.3.7.2 收率统计与计算
4.3.7.2.1 在关键工序计算收率, 进行物料平衡检查是避免或及时发现差错与混药的有效方法。
4.3.7.2.2 中药提取、 制剂配制( 称量、 制粒、 干燥、 筛分) 、 总混等工序加工结束后, 岗位作业人员应及时统计物料使用情况、 产量, 并计算收得率等, QA人员审查在合格范围内或有偏差但确认无潜在质量风险后, 方可流入下工序。
4.3.7.2.3 每批产品在生产作业完成之后应及时进行物料平衡检查。如有显著差异, 必须查明原因, 在得出合理解释、 确认无潜在质量风险后, 方可按正常产品处理。
4.3.7.2.4 发生超限偏差时, 须填写《偏差调查申请表》, 并按《偏差处理管理规程》及《偏差处理操作规程》中的有关要求规范处理。
4.3.7.3 结料与退料
4.3.7.3.1 每个工序每批产品生产结束后, 都必须进行物料使用情况的统计, 应符合规定定额。
4.3.7.3.2 最后整粒剩余的头子作销毁处理。
4.3.7.3.3 当物料结算发生偏差时, 应及时启动偏差处理程序予以处理, 并做好偏差处理记录。
4.3.7.4 生产记录
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依照《批生产、 包装记录管理规程》及时、 规范做好批生产记录和其它生产记录, 并按要求做好记录管理工作。
4.4 包装操作要求
4.4.1 包装形式
4克/袋×10袋/盒×240盒/箱; 6克/袋×9袋/盒×240盒/箱; 6克/袋×10袋/盒×240盒/箱。
4.4.2 所需全部包装材料的完整清单(批量: 48万袋)
物料代码
包装材料名称
规 格
类 型
用 量
理论用量
限额用量
N010
小儿氨酚黄那敏颗粒
4g复合膜
宽: 250mm
厚: 0.25mm
Ⅰ类