双膦酸盐对人工髋关节置换术后早期假体周围骨密度的影响.docx

双膦酸盐对人工髋关节置换术后早期假体周围骨密度的影响

　　人工髋关节置换术后早期假体周围存在着不同程度的骨溶解和骨丢失，如果能够用药物抑制或延缓骨溶解和骨丢失，远期假体松动将能够得到很好的控制进而延长假体使用寿命。
　　1 人工髋关节置换术后的假体松动
　　人工髋关节置换术是治疗晚期骨关节炎等髋关节严重病损的有效手段［1］，据统计目前全世界每年有超过100万例的人工关节置换手术［2］。降低假体使用寿命及稳定性的主要原因是人工髋关节置换术后假体无菌性松动。导致人工髋关节松动的原因大致可分为力学因素和生物学因素两大类，力学因素包括：假体设计、术中操作、应力遮挡等；生物学因素主要包括：假体材料及其产生的磨损颗粒所引起的无菌性炎性反应。假体磨损产生的磨损颗粒诱发假体周围组织产生一系列生物学反应是导致假体松动的主要原因［3］。
　　人工髋关节磨损颗粒可分为超高分子量聚乙烯、骨水泥和金属颗粒三类。金属髋臼杯衬里材料为超高分子量聚乙烯，它以每年～ mm左右的速率磨损是磨损颗粒产生的最主要来源。股骨柄与骨水泥间及股骨柄与骨质磨擦，是骨水泥和金属颗粒的主要来源。骨水泥颗粒、金属颗粒介入关节面之间，发生三体磨损，增加聚乙烯颗粒的产生，并可能加强聚乙烯颗粒的生物学活性［4］。人工关节无菌性松动的发生与磨损颗粒的组成、数量、大小、形状及颗粒理化性质有着密切关系。Kadoya等［5］对三种颗粒与骨质丢失关系进行研究，发现聚乙烯颗粒数量是影响骨溶解的重要因素。假体磨损产生的微小颗粒只有在组织内积聚到一定浓度后才可刺激假体周围组织产生炎症反应。参与该炎性反应的细胞包括单核巨噬细胞、成骨细胞和破骨细胞等细胞［6］。巨噬细胞分泌趋化因子及白介素、肿瘤坏死因子、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colonystimulating factor，MCSF)、骨保护素配体(ligand of osteoprotegerin，OPGL)等炎性细胞因子，其中趋化因子使周围血中单核细胞聚集于假体周围组织，单核细胞再在IL1β、TNFα作用下形成表达RANKL(NFkb受体激活剂配体)的巨噬细胞，然后在成骨细胞系分泌的骨保护素配体OPGL作用下形成成熟的破骨细胞，破骨细胞吸收周围骨组织进而引起假体松动［7］。OPGL是上述细胞因子中调控破骨细胞分化、成熟及激活其功能的最关键因子，它可以竞争性的和RANKL结合，阻断RANK(NFKb受体激活剂)与RANGKL的结合。与此同时TNFα、IL6及IL10等细胞因子作用于巨噬细胞的同时直接或间接刺激破骨细胞的发生、分化、成熟和活性，增加破骨细胞的数目引起骨吸收导致假体松动［8］。磨损颗粒还可直接刺激假体周围的巨噬细胞、成骨细胞、成纤维细胞等产生多种细胞因子：IL1、IL6、TNF、RANK等，这些细胞因子诱导破骨细胞生成及骨吸收，从而打破了破骨与成骨之间的平衡，最终导致假体周围骨溶解。
　　2 人工髋关节置换术后假体周围骨密度的变化
　　人工髋关节置换术后均会出现假体周围的骨溶解和重塑过程，骨丢失达到一定程度会引起严重的并发症。Korovessis等［9］研究表明术后1年内假体周围骨密度会有所下降。周强等［10］按Green分区法将股骨假体周边划分为7个区(股骨上段外侧区大转子顶端到假体尖的部分平均分为3区自上至下为1、2、3区，4区是紧靠假体尖端远侧高度为1 cm的股骨干部分，5区为股骨内侧3区的对应区，6区是5区和小转子下界之间的部分，7区是小传子下界到股骨颈截骨处)。进行骨密度变化的观察，术后第1年骨丢失速度最快，术后1～2年各区骨密度有所下降但幅度减慢，在各区中以R3、4、6和7区即股骨假体内侧和远端骨密度下降最为明显。该结果与Korovessis等研究结果相一致。诸多学者把这种变化归结为以下三种原因：(1)应力遮挡，即假体置换术后由于髋关节负重进行了从近端转移到远端的重新分配，使近端骨受力减少，必然会影响骨的形成和改建，产生骨丢失；(2)置入的假体对周围骨小梁的压力增加，产生骨吸收；(3)术后患肢制动导致废用性骨质疏松。
　　周强等［10］经实验研究证明如果术后患侧假体周围骨密度迅速下降，而健侧髋关节骨密度没有迅速下降可能是假体松动的预兆。所以对骨密度变化的监测需同时对照健侧髋关节骨密度变化，进行对比才能更好的反应假体使用情况。目前应用双能X线骨密度仪(DEXA)进行骨密度测量是观察假体周围骨丢失和骨溶解程度较好的方法，接受髋关节置换的患者多有原发性骨质疏松，所以假体置换术后3、6个月、1年定期复查X线，同时测量假体周围骨密度和健侧髋关节骨密度对术后评估假体使用情况有很大的帮助。若只仅仅拍普通X线片是不够的，Mulliken等［11］通过实验研究证明骨密度下降30％～50％才有骨吸收表现，进一步说明关节置换术后X线检查只能反应假体下沉等大致情况，不能较早的反映髋关节置换术后假体周围骨溶解、骨丢失的情况，也不能预示早期假体松动。
　　3 双膦酸盐的药理作用及其对假体周围骨密度的影响
　　双膦酸盐是人工合成的一类焦磷酸盐类似物，包括含氮双膦酸盐和非含氮双瞵酸盐。含氮双膦酸盐如阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠等较非含氮双膦酸盐抗骨吸收作用强、副作用小，因此在临床中应用较多。目前双膦酸盐已广泛应用于临床中，主要用于骨质疏松症、恶性高钙血症和Paget′s病等疾病的治疗。双膦酸盐被人体吸收后主要与羟基膦灰石紧密结合，在破骨细胞周围释放并进入破骨细胞，抑制胆固醇合成过程中甲羟戊酸合成途径的中间产物焦磷酸法尼酯等合成，使细胞内信号转导通路受阻，抑制破骨细胞前体向骨骼表面游走和募集，最终抑制破骨细胞的分化、增殖和成熟。另外双膦酸盐还对成熟的破骨细胞起作用，使得细胞程序性凋亡的时间间隔缩短，起到干扰破骨细胞功能并诱导其凋亡的作用［12］。

　　由于正常状态下成骨作用和破骨作用呈偶联状态，双膦酸盐在抑制破骨细胞的同时也可能抑制成骨细胞，日益引起
　　［1］ 胥少汀，葛宝丰，徐印坎.实用骨科学［M］.北京：人民军医出版社，2005，(3)：2092.
　　［2］ 杨述华，刘勇.人工关节置换术未来发展与挑战［J］．国外医学，骨科学分册，2005，26(1)：3.
　　［3］ Saobkbar A, Kudo O, Athanasou NA. Two distinct cellular mechanisms of osteoclast formation and bone resorption in periprosthestics osteolysis［J］. J 0rthopaetic Research, 2003，21(1):73-80.
　　［4］ Nakashina Y, Sun DH, Trindade MC. Induction of macrophageCCchemokine expression by　titaniumalloy and bone cement particles［J］. J Bone Joint Surg, 1999, 81:155-162.
　　［5］ Kadoya Y, Revell PA, Kobayashi A, et al. Wear particulate species and bone loss in failed total joint arthroplasties［J］. Clin Orthop, 1997, 340:118-129.
　　［6］ Marry P J,Lomri A,Sabbagh A, et　and behavior of osteoblastic cells isolated form normal trabecular bone surfaces［J］.In Vitro Cell Dev Biol,1999,25(4):373-380.
　　［7］ 刘继中，等.OPG RANKL RANK系统与骨破坏性疾病［J］.生物工程学报，2003，11(6)：656-661.
　　［8］ Dougall WC, Glaccum M, Charrier K, et al. RANK is essential for osteoclast and lymph node development［J］. Genes Dev, 1999,13:2412-2424.
　　［9］ Korovessis P, Piperos G, Michael A. Periprosthetic bone miner density after Mueller and Zwey muller total hip arthroplasties［J］. Clin Orthop 1994,(309):214-211.
　　［10］周强，黄煌渊，张权，等.髋关节置换术后假体周边骨密度测量的临床研究［J］.中华创伤骨科杂志，2000，116(12)：727-730.
　　［11］Mulliken BD, Bourne RB, Rorabeck CH, et　tapered titanium femoral stem inserted without cement in a total hip arthroplasty. Radiographic evaluation and stability［J］. J Bone Jiont Sur, 1996,78:1214-1225.
　　［12］Rogers　insight into the molecular mechanisms of action of biosphosphonate［J］. Curr Pharm Des,2003,9(32):2643-2658.
　　［13］蒋四清，李锋，李光辉，等.阿仑膦酸钠对大鼠成骨细胞增殖的影响［J］.中国矫形外科杂志，2005，13(12)：918-920.
　　［14］吴宗键，王继芳，卢世璧，等.阿仑膦酸钠对人成骨细胞增殖的影响［J］.中国矫形外科杂志，2002，9(5)：464-466.
　　［15］Im GI,Qurreshi SA,Kenney J,et al. Osteoblast proliferation and manuration by bisphosphonates［J］.Biomaterials，2004,25(18):4105-4115.
　　［16］Giulian N,Pedrazzani M, Passeri G，et　inhibit IL6 production by human osteoblastlike cells［J］.Scand J Bone Miner Res, 2004:19(1):147-154.
　　［17］Venesmaa PK, Kroger HP, Miettnen HJ, et al. Alendronate reduces periprosthetic bone lose after uncemented primary total hip arthroplasty:a prospective randomized study［J］. J Bone Miner Res, 2001,16:2126-2131.