学术讨论—第四十四节-人工合成抗菌药.ppt
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1、第四十三章第四十三章 人工合成人工合成(rn n h chn)抗菌抗菌 Artificial synthetic antibacterial drugs第一页,共五十三页。人工合成人工合成(rn n h chn)抗菌抗菌药分类药分类喹诺酮类药物喹诺酮类药物磺胺类药物磺胺类药物其他其他(qt)合成抗菌药物合成抗菌药物第二页,共五十三页。第一节第一节 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 一一 概述概述(i sh)第一代第一代 萘啶酸(萘啶酸(1962,已弃用),已弃用)第二代第二代 吡哌酸(吡哌酸(1973)第三代第三代(含(含“F”)1990年前上市年前上市(shng sh)诺氟沙星(诺氟沙星(1979)
2、培氟沙星培氟沙星 环丙沙星环丙沙星 依诺沙星依诺沙星 氧氟沙星氧氟沙星第三页,共五十三页。第四代第四代曲伐沙星(肝毒,停生产曲伐沙星(肝毒,停生产(shngchn))莫西沙星莫西沙星 克林沙星克林沙星 1990年后上市年后上市 氟罗沙星氟罗沙星 洛美沙星洛美沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 托氟沙星托氟沙星 司氟沙星司氟沙星 那氟沙星那氟沙星 阿拉阿拉(l)沙星沙星 巴洛沙星巴洛沙星 帕珠沙星帕珠沙星 西他沙星西他沙星 吉米沙星吉米沙星 替马沙星替马沙星(可致肾衰、肝脑毒性)(可致肾衰、肝脑毒性)格帕沙星格帕沙星(心血管毒性)(心血管毒性)欧美欧美(u mi)已撤出已撤出市场市场第四页,共五十三页。
3、二二 共同共同(gngtng)特特点点1、抗菌作用、抗菌作用 (1)抗菌谱广:)抗菌谱广:G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌(环丙、司帕等)原体、支原体、分枝杆菌(环丙、司帕等)(2)作用机制独特(抑)作用机制独特(抑DNA回旋酶),与其他抗菌回旋酶),与其他抗菌 药无明显交叉耐药性药无明显交叉耐药性(3)PAE较长较长2、给药途径广(口服、注射均可)、给药途径广(口服、注射均可)3、生物利用度较高,通透性较好,体内、生物利用度较高,通透性较好,体内(t ni)分布广分布广4、不良反应较少、不良反应较少第五页,共五十三页。三三三三 化学结构化学结
4、构化学结构化学结构(jigu)(jigu)(jigu)与作用关系与作用关系与作用关系与作用关系母核:母核:4-4-喹诺酮喹诺酮(3位均有位均有位均有位均有-COOHCOOH)1.61.6位引入氟原子可增强位引入氟原子可增强位引入氟原子可增强位引入氟原子可增强(zngqing)(zngqing)抗菌作用并对金葡菌抗菌作用并对金葡菌抗菌作用并对金葡菌抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性,有抗菌活性,有抗菌活性,有抗菌活性,8 8位引进第二位引进第二个氟原子,可进一步提高个氟原子,可进一步提高肠道吸收,延长半衰期肠道吸收,延长半衰期R7第六页,共五十三页。2.N-1修饰以环丙基团(环丙沙星)或噁嗪基团(氧氟
5、沙修饰以环丙基团(环丙沙星)或噁嗪基团(氧氟沙星)可扩大抗菌谱,增强对衣原体、支原体及分支杆菌星)可扩大抗菌谱,增强对衣原体、支原体及分支杆菌(结核杆菌与麻风杆菌等)的抗菌活性,噁嗪环还可提高(结核杆菌与麻风杆菌等)的抗菌活性,噁嗪环还可提高水溶性,使药物在体内不被代谢,以原形经尿排泄。水溶性,使药物在体内不被代谢,以原形经尿排泄。3.7位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用位引进哌嗪环可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用(如诺氟沙星),哌嗪环被甲基哌嗪环取代(如培氟沙(如诺氟沙星),哌嗪环被甲基哌嗪环取代(如培氟沙星),则脂溶性增加星),则脂溶性增加(zngji),肠道吸收增强,细胞的
6、穿透,肠道吸收增强,细胞的穿透性提高,半衰期延长。性提高,半衰期延长。4.光敏反应光敏反应(8 8位位):8位引入氟后位引入氟后,会增强药物的光敏反应会增强药物的光敏反应,如被如被甲氧基取代甲氧基取代,则光敏反应降低则光敏反应降低.5.中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性(7 7位位)第七页,共五十三页。四四 抗菌作用抗菌作用(zuyng)(第三代)(第三代)1、抑菌谱广、抑菌谱广 G-菌:大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、菌:大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球淋球强;绿脓(环丙、氧氟)强;绿脓(环丙、氧氟)G+菌:金葡、链球菌:金葡、链球敏感敏感 分枝:(环丙、氧氟、左氧氟、司帕)分枝:(环丙、
7、氧氟、左氧氟、司帕)支原体、衣原体、立克次体支原体、衣原体、立克次体(l k c t)敏感敏感 氟喹诺酮类属于广谱杀菌药氟喹诺酮类属于广谱杀菌药第八页,共五十三页。2、机制:、机制:(1)抑制)抑制(yzh)细菌细菌DNA回旋酶(回旋酶(G-)(2)抑制细菌)抑制细菌拓扑异构酶拓扑异构酶IV(G+)干扰干扰DNA复制复制(哺乳动物的是(哺乳动物的是拓扑异构酶拓扑异构酶II,因此不良反应较小)因此不良反应较小)第九页,共五十三页。细菌直径细菌直径 12 MDNA分子长度分子长度 1000 M后者需要高度扭转、形成超螺旋结构后者需要高度扭转、形成超螺旋结构(jigu)装配在菌体内(回旋酶)装配在菌
8、体内(回旋酶)第十页,共五十三页。DNA回旋酶回旋酶ADNA链断裂与重接链断裂与重接B能量转换能量转换(zhunhun),ATP水解水解喹诺酮类靶点喹诺酮类靶点喹诺酮类作用喹诺酮类作用(zuyng)靶点为靶点为A亚单亚单位位第十一页,共五十三页。AA第十二页,共五十三页。3、耐药性:存在交叉耐药,有增长趋势、耐药性:存在交叉耐药,有增长趋势 机理机理 回旋酶基因突变:药物与回旋酶亲和力回旋酶基因突变:药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性细胞膜通透性 (通道蛋白的改变或缺失)(通道蛋白的改变或缺失)菌体内药浓菌体内药浓 主动主动(zhdng)排出机制排出机制第十三页,共五十三页。五五 药动学药动学吸
9、收吸收(xshu):口服吸收:口服吸收(xshu)迅速、完全,除诺氟沙星外,迅速、完全,除诺氟沙星外,其其 余吸收率余吸收率80%分布:组织穿透性好,分布广。可进入骨、分布:组织穿透性好,分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑(氧氟、环丙、培氟)关节、前列腺、脑(氧氟、环丙、培氟)达治疗浓度达治疗浓度代谢与排泄:差异较大(见表)代谢与排泄:差异较大(见表)第十四页,共五十三页。第十五页,共五十三页。六六 临床临床(ln chun)应用应用敏感菌感染敏感菌感染1、泌尿生殖道感染:、泌尿生殖道感染:单纯性、复杂性尿路感染,细菌性前列单纯性、复杂性尿路感染,细菌性前列 腺炎,淋菌性尿道炎,宫颈炎等腺炎,
10、淋菌性尿道炎,宫颈炎等显效显效2、肠道感染:细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒、肠道感染:细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染:(肺炎球菌、支原体)肺部及支气管感、呼吸道感染:(肺炎球菌、支原体)肺部及支气管感 染染4、结核:氧氟、环丙、左氧、司氟(帕)(二线、结核:氧氟、环丙、左氧、司氟(帕)(二线(r xin)药)药)5、绿脓:氧氟、左氧氟、环丙、绿脓:氧氟、左氧氟、环丙6、其他:骨髓炎、关节感染、其他:骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎(氧氟、环丙、培氟)化脓性脑膜炎(氧氟、环丙、培氟)第十六页,共五十三页。七七 不良反应不良反应1、胃肠道反应胃
11、肠道反应 较常见,厌食、恶心、呕吐、较常见,厌食、恶心、呕吐、腹内腹内 不适不适(bsh)(发生率(发生率35%)2、中枢神经系统中枢神经系统 兴奋症状:焦虑、失眠、耳鸣、偶兴奋症状:焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉和癫痫发作(致幻觉和癫痫发作(0.5%),),可逆。可能是药物可逆。可能是药物 阻断了阻断了GABA的的A受体所致受体所致3、过敏反应过敏反应 药疹、红斑、药疹、红斑、光敏性皮炎光敏性皮炎(尤为皮肤蓄(尤为皮肤蓄 积者,如洛美沙星、司帕沙星)积者,如洛美沙星、司帕沙星)4、其他其他 可能引起骨关节病(动物实验),儿童大剂量可能引起骨关节病(动物实验),儿童大剂量 应用可致关节痛。孕妇、
12、哺乳期避免用。应用可致关节痛。孕妇、哺乳期避免用。跟腱炎跟腱炎、肝肾功能异常、心脏毒性、眼毒性肝肾功能异常、心脏毒性、眼毒性第十七页,共五十三页。八八 禁忌禁忌(jnj)及药物相互作及药物相互作用用1、H 2受体阻断药及受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生降低其生 物利用度,避免同服物利用度,避免同服2、与非甾体抗炎药合用、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发兴奋、惊厥的发生率生率 3、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢,避免合用、抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢,避免合用4、不宜用于儿童、不宜用于儿童(r tng)、孕妇和授乳妇女及有精神病或癫痫、孕妇和授乳妇女及有精神
13、病或癫痫病史者病史者第十八页,共五十三页。九九 常用药物常用药物(yow)特点特点诺氟沙星(诺氟沙星(Norfloxacin,氟哌酸),氟哌酸)第一个含第一个含“F”喹诺酮类喹诺酮类F为为3545%,血浓度较低,血浓度较低主用于主用于肠道、尿路感染肠道、尿路感染,亦可用于呼吸道,亦可用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染,疗效皮肤软组织、眼科感染,疗效(lioxio)一般一般第十九页,共五十三页。环丙沙星(环丙沙星(Ciprofloxacin)F为为60%80%,仅比诺氟高,比其他喹诺酮低。,仅比诺氟高,比其他喹诺酮低。抗菌作用:对抗菌作用:对G-杆菌杆菌最强:如大肠、痢疾、流感、最强:如大肠、痢疾、
14、流感、绿脓等,对产酶淋球、耐药金葡有效,绿脓等,对产酶淋球、耐药金葡有效,伤寒及伤寒及TB杆菌有效杆菌有效应用:胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤应用:胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤(p f)软组织感染,第二线治疗伤寒及抗软组织感染,第二线治疗伤寒及抗TB药药第二十页,共五十三页。氧氟沙星(氧氟沙星(Ofloxacin,氟嗪酸),氟嗪酸)F比诺氟沙星高比诺氟沙星高1倍,倍,分布广:肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可分布广:肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度达有效浓度 尿液浓度高(与左氧氟沙星并列首位)尿液浓度高(与左氧氟沙星并列首位)抗菌作用:比诺氟沙星强(一般抗菌作用:比诺氟
15、沙星强(一般(ybn)菌)菌)应用:泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、应用:泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等耳鼻喉、眼科感染等 治疗伤寒及抗治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药杆菌第二线药第二十一页,共五十三页。左氧氟沙星(左氧氟沙星(Levofloxacin,可乐,可乐(k l)必妥)必妥)1、为氧氟沙星的左旋异构体、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟,作用强,为氧氟沙星(消、抗菌谱同氧氟,作用强,为氧氟沙星(消 旋体)的旋体)的2倍倍3、不良反应少、不良反应少第二十二页,共五十三页。洛美沙星(洛美沙星(Lomefloxacin)特点:特点:1、生物利用、生物利用(lyng)
16、度高(度高(90100%)2、抗菌活性同氧氟沙星、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长,存在长,存在PAE,1次次/d 4、光敏反应发生率较高光敏反应发生率较高第二十三页,共五十三页。氟罗沙星(氟罗沙星(Fleroxacin,多氟沙星),多氟沙星)特点:特点:1、抗菌谱广:除一般敏感、抗菌谱广:除一般敏感(mngn)菌外,对厌氧菌外,对厌氧 菌,支、衣原体强菌,支、衣原体强 2、体内抗菌活性强,(、体内抗菌活性强,(氧氟、环丙)氧氟、环丙)3、生物利用度高(近、生物利用度高(近100%)4、t1/2长,长,1次次/d应用:应用:似氧氟,去似氧氟,去TB,加厌氧菌,支、衣原体,加厌氧菌,支、衣原体
17、 感染感染第二十四页,共五十三页。司帕沙星(司帕沙星(Sparfloxacin,司氟沙星),司氟沙星)特点:特点:1、抗菌活性及抗菌谱、抗菌活性及抗菌谱(1)对)对G+菌作用强(葡萄球、链球菌作用强(葡萄球、链球 环丙),环丙),对对MRSA(耐甲氧西林金葡菌)高浓度抑制耐甲氧西林金葡菌)高浓度抑制(2)对支原体、衣原体强;分支杆菌)对支原体、衣原体强;分支杆菌(gnjn)有效有效 2、t1/2长(长(17.6 h),),1次次/d 3、应用(、应用(1)敏感菌(含厌氧菌)及耐药菌)敏感菌(含厌氧菌)及耐药菌 (2)支原体、衣原体感染)支原体、衣原体感染 (3)第二线抗)第二线抗TB药药 4、
18、不良反应、不良反应 光敏性皮炎光敏性皮炎第二十五页,共五十三页。第四代喹诺酮类第四代喹诺酮类莫西沙星(莫西沙星(moxifloxacin)克林沙星(克林沙星(clinafloxacin)特点:特点:1、对、对G-菌、厌氧菌具有高活性,优于环丙菌、厌氧菌具有高活性,优于环丙 2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 3、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(p to qi jn)(MRSA)有效有效第二十六页,共五十三页。第二节第二节 磺磺 胺胺 类类 药药 物物 SulfonamidesProntosil,1935第二十七页,共五十三页。磺胺药是
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- 精品 医学 专题 第四 十四 人工合成 抗菌
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