学术讨论—第十五章细胞衰老与凋亡.ppt
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1、第十五章细胞衰老(shuilo)与凋亡CELL SENESCENCE AND DEATH第一页,共四十七页。http:/ 第一节细胞(xbo)衰老Aging,Senescence,指细胞随着年龄增加,机能和结构退行性变化,趋向(qxing)死亡的不可逆现象。衰老是生命的普遍现象,发生在生态系统、群落、种群、个体、细胞以及分子等不同层次。第二页,共四十七页。一、人体细胞的动态(dngti)分类更新组织:如上皮细胞、血细胞。构成更新组织的细胞可分为(fn wi)类:干细胞、过渡细胞、成熟细胞。稳定组织:可补偿性增生,如:肝、肾细胞。恒久组织:细胞不再分裂,如神经细胞。可耗尽组织:如人类的卵巢实质细
2、胞。第三页,共四十七页。二、细胞衰老的特征(一)形态(xngti)变化第四页,共四十七页。(二)分子(fnz)水平的变化1.DNA:复制与转录受阻,端粒DNA、mtDNA缺失。DNA氧化、断裂、缺失和交联,甲基化程度降低。2.RNA:含量减少。3.蛋白质:含成下降,发生(fshng)修饰、交联。4.酶分子:物理与化学特征改变,酶失活。5.脂类:不饱和脂肪酸被氧化。第五页,共四十七页。三、细胞(xbo)衰老的分子机理1.代谢废物(fiw)积累:如:脂褐质,老年性痴呆(AD)脑细胞内的-淀粉样蛋白。2.线粒体DNA突变:线粒体自由基浓度高,mtDNA是裸露分子,容易发生突变。脑、心、骨骼肌的氧负荷
3、最大,组织最易衰老。caloricrestriction能延长大鼠寿命50%-70%。第六页,共四十七页。ThinratburyfatratTheratsareboth1000daysold,veryoldforrats.Theoneontherightwascalorierestricted.Theoneontheleftisneardeathandshowstypicalsignsofoldagesimilartowhathappensinhumans.ImagecitedfromCliveMcCay1939.第七页,共四十七页。3自由基学说(xushu)(freeradicaltheor
4、ies)自由基是含不成对电子的原子或基团(j tun),具有高度反应活性。包括:氧自由基(如OH)、氢自由基(H)、碳自由基、脂自由基等。自由基来源:外源性(如辐射)、内源性。内源性自由基产生于由线粒体呼吸链电子泄漏产生;由氧化酶(如MFO)催化底物羟化产生。第八页,共四十七页。自由基可引起(ynq)DNA、蛋白质、脂类氧化、变性和交联,实验表明DNA中OH8dG随着年龄而增加。正常细胞内存在清除自由基的防御系统。酶系统:SOD、CAT、GSH-PX。非酶系统:维生素E、醌类电子受体Orr和Sohal(1994),将SOD基因导入果蝇,其寿命比野生型延长1/3。第九页,共四十七页。4程序性衰老
5、(shuilo)(programmedsenescence)生物的生长、发育、衰老和死亡都由基因程序控制的,衰老是某些基因依次开启或关闭的结果。例1.在小鼠肝中,胚胎早期表达的胞质丙氨酸转氨酶(cAAT)为A型,随后停止表达,衰老时则表达B型cAAT例2.肝脏中的衰老标志(biozh)蛋白2在老年期表达。第十页,共四十七页。5复制(fzh)性衰老(replicativesenescence)细胞的增殖次数是有限的,称“Hayflick”极限。如人胚成纤维细胞可培养60-70代。DNA每复制一次端粒就缩短一段,到一定程度时,则激活(j hu)DNA损伤检验,细胞凋亡。人的成纤维细胞端粒每年缩短1
6、4-18bp。端粒酶可修复端粒,此酶仅在干细胞中表达。第十一页,共四十七页。6.衰老(shuilo)基因学说子女的寿命与双亲的寿命有关;动物都有相当恒定的平均和最高寿命;成人早衰症:约39岁衰老,47岁生命结束;婴幼儿早衰症:1岁衰老,1218岁生命结束;早衰症患者体内解旋酶发生(fshng)突变。衰老时,衰老相关基因(SAG)活跃表达,如senescentcellderivedinhibitionofDNAsynthesis。第十二页,共四十七页。WernerssyndromeA 37 years old patient,Adoue DFP 1997第十三页,共四十七页。Hutchinson
7、-Gilfordsyndrome第十四页,共四十七页。http:/ 第二节细胞(xbo)坏死与凋亡细胞死亡(swng)并非与机体死亡(swng)同步。正常的组织中也发生细胞死亡(swng),它是维持组织机能和形态所必需的。第十五页,共四十七页。一、细胞(xbo)死亡的方式(一)细胞坏死细胞受到环境因素伤害(shnghi),引起细胞死亡的现象。形态变化的原因:酶性消化、蛋白变性。如消化酶来源于死亡细胞本身的溶酶体,则称为自溶(autolysis);若来源于浸润坏死组织内白细胞溶酶体,则为异溶(heterolysis)。第十六页,共四十七页。细胞坏死初期,胞质内线粒体和内质网肿胀、崩解,结构脂滴游
8、离、空泡化,蛋白质颗粒增多,核发生固缩或断裂。随坏死进程,细胞质呈强嗜酸性,苏木精/伊红染色呈均一红色。细胞膜不完整,台盼蓝染色阳性(活细胞不着色)。DNA随机降解,细胞内容物流出,引起(ynq)炎症。第十七页,共四十七页。(二)细胞(xbo)凋亡细胞通过(tnggu)出芽的方式形成许多凋亡小体;凋亡小体内有结构完整的细胞器;不引起炎症;线粒体无明显形态变化,溶酶体活性不增加;内切酶活化,DNA有控降解,凝胶电泳图呈梯状;凋亡通常是生理性变化,坏死是病理性变化。第十八页,共四十七页。www.roche-applied- wn)第二十页,共四十七页。胸腺细胞(xbo)正常正常(zhngchng)
9、凋亡(dio wn)第二十一页,共四十七页。第二十二页,共四十七页。(三)细胞(xbo)程序性死亡细胞程序性死亡(PCD)是一种基因(jyn)指导的细胞自我消亡方式。PCD和细胞凋亡的区别在以下方面:PCD是功能性概念,凋亡是形态学概念。PCD的最终结果是凋亡,但凋亡并非都是程序化的。PCD存在于胚胎发育过程中。第二十三页,共四十七页。C.elegans是研究PCD的理想(lxing)材料(生命周期短,细胞数量少)。http:/www.news.wisc.edu第二十四页,共四十七页。C.elegans雄虫有1031个体细胞、约1000个生殖细胞。神经系统由302个细胞组成,来自(li z)于
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