学术讨论—第五六章药用合成高分子材料20100420.ppt
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1、第五章第五章 药用合成药用合成(hchng)高分子高分子材料材料n第一节第一节 丙烯酸类丙烯酸类均聚物和共聚物均聚物和共聚物 n第二节第二节 乙烯基类乙烯基类均聚物和共聚物均聚物和共聚物 n第三节第三节 环氧乙烷类环氧乙烷类均聚物和共聚物均聚物和共聚物n第四节第四节 其它其它(qt)合成药用高分子材料与制合成药用高分子材料与制品品 第一页,共一百一十二页。u聚合反应:单体聚合成为高分子的反应(fnyng);u均聚反应、均聚物:只用一种单体进行聚合者称为均聚反应,也称聚合反应,产物为均聚物;u共聚反应、共聚物:当两种或两种以上的单体一起聚合则称共聚合,产物称共聚物。几个几个(j)基本概念基本概念
2、第二页,共一百一十二页。n化学结构明确,分子量确定化学结构明确,分子量确定;n来源稳定、性能优良、品种与规格较多来源稳定、性能优良、品种与规格较多;n通过分子结构设计与新的聚合方法还可获得具有特通过分子结构设计与新的聚合方法还可获得具有特 定结定结构的高分子材料,以满足不同构的高分子材料,以满足不同(b tn)类型药物剂型尤其是新类型药物剂型尤其是新型给药系统的需要。型给药系统的需要。药用合成高分子材料药用合成高分子材料(cilio)与天然材料与天然材料(cilio)相比相比有以下优点有以下优点:第三页,共一百一十二页。u需严格控制材料中混杂的需严格控制材料中混杂的未反应单体未反应单体、残残余
3、余(cny)引发剂引发剂、催化剂催化剂和和小分子副产物小分子副产物等,等,以避免可能引起的以避免可能引起的生物不相容性生物不相容性及与及与药物药物的不良相互作用的不良相互作用;u生产条件通常比较生产条件通常比较苛刻苛刻,制备过程,制备过程复杂复杂,并且需要适应药品生产质量管理规范要求并且需要适应药品生产质量管理规范要求的专业生产辅料工厂或车间生产;的专业生产辅料工厂或车间生产;u从开发到用于制剂生产需要比较长的从开发到用于制剂生产需要比较长的时间时间。药用合成高分子材料药用合成高分子材料(cilio)与天然材料与天然材料(cilio)相比相比有以下缺点有以下缺点:第四页,共一百一十二页。第一节
4、第一节 丙烯酸类均聚物和共聚物丙烯酸类均聚物和共聚物【目的要求】【目的要求】1、熟悉聚丙烯酸,聚丙烯酸钠、卡波沫的来源与制法、熟悉聚丙烯酸,聚丙烯酸钠、卡波沫的来源与制法2、了解聚丙烯酸,聚丙烯酸钠,卡波沫化学、了解聚丙烯酸,聚丙烯酸钠,卡波沫化学(huxu)结构结构3、掌握聚丙烯酸,聚丙烯酸钠,卡波沫的性质、掌握聚丙烯酸,聚丙烯酸钠,卡波沫的性质4、熟悉聚丙烯酸,聚丙烯酸钠,卡波沫应用、熟悉聚丙烯酸,聚丙烯酸钠,卡波沫应用第五页,共一百一十二页。一一.聚丙烯酸、聚丙烯酸钠聚丙烯酸、聚丙烯酸钠 及其它们及其它们(t men)的衍生物的衍生物(一)结构与制备(一)结构与制备 聚丙烯酸(聚丙烯酸(
5、PAA)是由)是由丙烯酸单体丙烯酸单体加成聚合而生成加成聚合而生成的高分子,如果将聚丙烯酸用氢氧化钠的高分子,如果将聚丙烯酸用氢氧化钠(qn yn hu n)中和即中和即得到聚丙烯酸钠(得到聚丙烯酸钠(PAA-Na),它们都是),它们都是水溶性水溶性的的聚电解聚电解质质,其化学结构如下:,其化学结构如下:第六页,共一百一十二页。与与PAAPAA PAA-NaPAA-Na相似,假如以相似,假如以丙烯酸钠为单体丙烯酸钠为单体,在,在水溶性氧化水溶性氧化-还原引发体系和二乙烯类还原引发体系和二乙烯类交联剂交联剂存在下经存在下经沉淀聚合反应则可以生成沉淀聚合反应则可以生成水不溶性水不溶性的交联聚丙烯酸
6、钠。的交联聚丙烯酸钠。交联聚丙烯酸钠是一类交联聚丙烯酸钠是一类(y li)高吸水高吸水树脂材料。它虽树脂材料。它虽然不溶于水,但能迅速吸收重量达自身然不溶于水,但能迅速吸收重量达自身数百倍的水分数百倍的水分而充而充分溶胀。它的化学结构和反应原理如下:分溶胀。它的化学结构和反应原理如下:交联聚丙烯酸交联聚丙烯酸交联聚丙烯酸钠交联聚丙烯酸钠第七页,共一百一十二页。第八页,共一百一十二页。第九页,共一百一十二页。(二)性能(二)性能(xngnng)与应用与应用 由于由于PAA PAA-Na及其衍生物的高分子骨架及其衍生物的高分子骨架(主要主要)是由可电离的是由可电离的羧基阴离子羧基阴离子组成,所以它
7、们都有很强的组成,所以它们都有很强的亲水亲水性性。因此。因此PAA PAA-Na能能溶于水溶于水,这主要是因为,这主要是因为:PAA在水中能电离成高分子阴离子和氢离子在水中能电离成高分子阴离子和氢离子,而羧酸阴离子的而羧酸阴离子的相互排斥作用有利于大分子卷曲链的相互排斥作用有利于大分子卷曲链的伸展伸展(shnzhn)和溶剂化和溶剂化,并且并且PAA被碱中和形成被碱中和形成PAA-Na后,它的解离程度增加,后,它的解离程度增加,在水中的溶解度也进一步增大。但溶液中在水中的溶解度也进一步增大。但溶液中氢氧化钠过量氢氧化钠过量时,钠离子与羧酸根阴离子的结合机会增多,导致解离度时,钠离子与羧酸根阴离子
8、的结合机会增多,导致解离度减少,大分子趋向卷曲状态,并引起它的减少,大分子趋向卷曲状态,并引起它的溶解度下降溶解度下降。第十页,共一百一十二页。高分子网络中的交联键作用使高分子网络中的交联键作用使交联聚丙烯酸钠交联聚丙烯酸钠不能溶于水中,但不能溶于水中,但却具有很高的却具有很高的吸水能力吸水能力:聚合物网络中羧酸基团的高度聚合物网络中羧酸基团的高度亲水性亲水性;产生高产生高渗透压渗透压;当树脂外部溶液中含有当树脂外部溶液中含有盐离子盐离子时,聚丙烯酸网络内外的渗时,聚丙烯酸网络内外的渗透透 压差压差(y ch)减少,同时对羧酸基团的减少,同时对羧酸基团的解离解离有一定的抑制作用,吸水性能有一定
9、的抑制作用,吸水性能(吸水量和吸水速度)明显减弱;吸水量和吸水速度)明显减弱;吸水能力与网络结构中的吸水能力与网络结构中的微孔直径微孔直径、交联度交联度、交联键长交联键长以及树脂以及树脂本身的本身的粒度粒度等因素有着密切关系。等因素有着密切关系。交联聚丙烯酸钠交联聚丙烯酸钠第十一页,共一百一十二页。聚丙烯酸(钠)及其衍生物对人体聚丙烯酸(钠)及其衍生物对人体无毒无毒或或低毒低毒、对皮肤对皮肤无刺激性无刺激性、即使人体摄入也不被消化吸收;、即使人体摄入也不被消化吸收;制备过程中制备过程中单体单体和某些和某些溶剂溶剂则对人体有害,因则对人体有害,因此对此对残留残留(cnli)溶剂溶剂、未反应单体未
10、反应单体和和低聚物低聚物组分含量组分含量有比较严格的要求。有比较严格的要求。应用应用(yngyng)第十二页,共一百一十二页。交联聚丙烯酸钠大量用作交联聚丙烯酸钠大量用作医用尿布医用尿布、吸血巾吸血巾、妇女卫生巾妇女卫生巾等一次性复合卫生材料;等一次性复合卫生材料;聚丙烯酸(钠)和其它衍生物则被在软膏、聚丙烯酸(钠)和其它衍生物则被在软膏、乳膏等外用药剂和化妆品中作为乳膏等外用药剂和化妆品中作为(zuwi)基质基质、增增稠剂稠剂、分散剂分散剂、增粘剂增粘剂以及以及薄膜包衣薄膜包衣、药物、药物缓缓释控释材料释控释材料等使用。等使用。第十三页,共一百一十二页。二二 卡波沫(卡波沫(Carbomer
11、Carbomer,CPCP)(一)(一)结构与命名结构与命名(mng mng)(mng mng)又名卡波姆(c a r b o me r)卡波普(c a r b o p o 1)。是。是丙烯酸丙烯酸与与烯丙基蔗糖烯丙基蔗糖的共聚物,由于蔗糖的多羟基的共聚而产生轻度的共聚物,由于蔗糖的多羟基的共聚而产生轻度的交联结构。的交联结构。卡波沫的化学卡波沫的化学(huxu)结构式结构式第十四页,共一百一十二页。第十五页,共一百一十二页。卡波姆最早由美卡波姆最早由美 国国 Go o d r i c h(古(古立德)公立德)公 司生产,现已收入美司生产,现已收入美、英等、英等 国的国的药典药典,我,我 国国
12、 2 0 0 0 版药典也已收载。版药典也已收载。是一种优良的新型药用辅料是一种优良的新型药用辅料,被广泛应,被广泛应用于用于化妆品化妆品和和药品药品的研究的研究(ynji)生产中。在药生产中。在药剂中主要用作剂中主要用作增稠剂增稠剂、助悬剂助悬剂、黏合剂黏合剂、凝胶剂的基质凝胶剂的基质和控缓释制剂的和控缓释制剂的骨架材料骨架材料等。等。第十六页,共一百一十二页。根据聚合物单体的不同结构可将其分为两类:根据聚合物单体的不同结构可将其分为两类:卡波姆卡波姆900900系列(系列(丙丙烯酸单聚物烯酸单聚物与与丙烯基蔗糖丙烯基蔗糖或或丙烯基季戊四醇丙烯基季戊四醇交联)和交联)和卡波姆卡波姆13001
13、300(为(为丙烯酸一烷基异丁烯酸共聚物丙烯酸一烷基异丁烯酸共聚物与与丙烯基季戊四醇丙烯基季戊四醇交联)系列;交联)系列;通过控制聚合物的通过控制聚合物的相对分子量相对分子量及及交联度交联度可得到不同型号及用途的可得到不同型号及用途的CPCP产品;产品;常用的有卡波姆常用的有卡波姆910910、934934、934P934P、940940、941 941、971P971P、974P974P,等型号,等型号 ,其次还有,其次还有13421342、13821382等,其中等,其中“P”“P”代表该产品为药典级;代表该产品为药典级;卡波姆卡波姆71G71G由卡波姆由卡波姆971P971P不加其他不加
14、其他(qt)(qt)物质滚动挤压而制成。物质滚动挤压而制成。第十七页,共一百一十二页。(二)卡波沫的性质(二)卡波沫的性质(xngzh)(类似聚丙烯酸类似聚丙烯酸)l白色,疏松,酸性,引湿性强,特异臭,粉末;白色,疏松,酸性,引湿性强,特异臭,粉末;l亲水性(亲水性(1%:PH2.53.0),溶胀,不溶解,粘度低,用碱(),溶胀,不溶解,粘度低,用碱(NaOH、KOH、氨水、碳酸氢钠、硼砂、三乙醇胺等)中和(、氨水、碳酸氢钠、硼砂、三乙醇胺等)中和(PH6.011.0),),溶解,溶解,体积增大体积增大1000倍倍,粘度快速增大达最大粘度且稳定,进一步碱化,粘度快速增大达最大粘度且稳定,进一步
15、碱化,粘度降低;粘度降低;l加入加入5个或个或5个以上乙氧基非离子表面活性剂(个以上乙氧基非离子表面活性剂(羟基给予体羟基给予体)-形形成氢键成氢键-增稠增稠粘度增加;粘度增加;l乳剂乳剂(rj)系统中有系统中有乳化乳化和和稳定稳定双重作用;双重作用;l稳定性:粉末加热、中和后凝胶水解、氧化、冻熔、高压稳定性:粉末加热、中和后凝胶水解、氧化、冻熔、高压稳定稳定,粘度,粘度稳定稳定(Ph、光不稳定)、光不稳定)等。等。第十八页,共一百一十二页。(三)卡波姆的应用(三)卡波姆的应用(yngyng)p黏合剂黏合剂和和包衣材料包衣材料;p局部外用制剂局部外用制剂基质基质;p乳化剂乳化剂、增稠剂增稠剂、
16、助悬剂助悬剂;p缓控释材料缓控释材料(溶胀(溶胀凝胶)。凝胶)。药释药释PH依赖;依赖;药物释放表现为零级或近于零级;药物释放表现为零级或近于零级;小用量表现为阻滞功能小用量表现为阻滞功能(gngnng);储存影响释药。储存影响释药。第十九页,共一百一十二页。应用(yngyng)实例n刘荣等以卡波姆刘荣等以卡波姆934 为为助悬剂助悬剂制备氢氧化铝制备氢氧化铝混悬液混悬液,振摇分装后,微,振摇分装后,微粒沉降缓慢,沉降后不结块,分散性好,克服了贮藏期间凝胶易发粒沉降缓慢,沉降后不结块,分散性好,克服了贮藏期间凝胶易发生黏稠和凝聚、不易倾倒的现象。生黏稠和凝聚、不易倾倒的现象。n宁德俄等用卡波姆
17、宁德俄等用卡波姆940 研制了研制了滞留型滞留型复方氧氟沙星复方氧氟沙星滴眼液滴眼液,不但可,不但可增增稠稠和和延长滞留延长滞留,且与其它增稠滞留剂相比,卡波姆在,且与其它增稠滞留剂相比,卡波姆在高温灭菌过程中稳高温灭菌过程中稳定定,并可保持滴眼剂的黏度不变。,并可保持滴眼剂的黏度不变。nS h a h i wa l a 等以卡波姆等以卡波姆934制备了尼美舒利局部制备了尼美舒利局部皮肤用制剂皮肤用制剂,以大,以大鼠足肿胀试验为模型,鼠足肿胀试验为模型,2 4 h 后水肿抑制率为后水肿抑制率为66.68%,约为对照组的,约为对照组的3 倍,表明倍,表明(biomng)该系统可该系统可延缓药物释
18、放延缓药物释放,延长药物在皮肤上的保留时,延长药物在皮肤上的保留时间。间。n谢平等谢平等 研制的硝酸眯康唑凝胶研制的硝酸眯康唑凝胶2 4 h内内透皮吸收透皮吸收速率为乳膏的速率为乳膏的1.5 倍。倍。第二十页,共一百一十二页。第二十一页,共一百一十二页。第二十二页,共一百一十二页。三三 丙烯酸树脂(类)丙烯酸树脂(类)(一)结构一)结构(jigu)、种类与制备、种类与制备 甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲基丙烯酸等单体按照不同等单体按照不同比例比例共聚共聚而成的一大类聚合物(树脂材料),主要可作而成的一大类聚合物(树脂材料),主要可作为药物制剂的为药物制剂的薄膜包衣薄膜
19、包衣。甲基丙烯酸共聚物的结构式甲基丙烯酸共聚物的结构式 第二十三页,共一百一十二页。甲基丙烯酸酯共聚物的结构式甲基丙烯酸酯共聚物的结构式第二十四页,共一百一十二页。l原料原料:甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯:甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸等单体;酸等单体;l反应条件反应条件:光、热、辐照和化学引发(过硫:光、热、辐照和化学引发(过硫酸盐);酸盐);l反应类型反应类型:共聚反应;:共聚反应;l制备方法制备方法:根据产品的要求,分为:根据产品的要求,分为乳液聚合乳液聚合、溶液聚合溶液聚合或或本体本体(bnt)聚合聚合等。等。制备制备(zhbi)第二十五页,共一百一十二页。德国德国Rohm(罗
20、姆罗姆)生产生产Eudragit(尤特奇尤特奇肠溶型、胃肠溶型、胃崩型、高渗透崩型、高渗透(shntu)型、低渗透型、低渗透(shntu)性等性等)系列树系列树脂。脂。国外丙烯酸树脂的种类国外丙烯酸树脂的种类第二十六页,共一百一十二页。国内丙烯酸树脂国内丙烯酸树脂(shzh)种类种类国内丙烯酸树脂国内丙烯酸树脂(shzh)的研发生产的研发生产起步较晚起步较晚,品种较少品种较少,规格型号不齐规格型号不齐,质量不稳定质量不稳定。渗透型树脂国内尚无厂渗透型树脂国内尚无厂家生产,家生产,只能依赖进口。只能依赖进口。第二十七页,共一百一十二页。(二)丙烯酸树脂(shzh)的性质n性状性状:粉末粉末、颗粒
21、、颗粒、水分散体和有机溶液水分散体和有机溶液4 种形态。种形态。n玻璃化转变温度(均具有良好的成膜性,必要时加增塑剂。玻璃化转变温度(均具有良好的成膜性,必要时加增塑剂。丙丙烯酸酯含量越大,需要增塑剂的必要性越小烯酸酯含量越大,需要增塑剂的必要性越小)n肠溶型大于肠溶型大于160度(显著刚性、脆性大);度(显著刚性、脆性大);n渗透型约渗透型约55度;度;n胃崩型低于胃崩型低于-8度。度。n最低成膜温度最低成膜温度(树脂乳液在梯度加热干燥条件下形成(树脂乳液在梯度加热干燥条件下形成连续性均匀连续性均匀而而无裂纹无裂纹薄膜的最低温度。薄膜的最低温度。MFT)n丙烯酸酯比例与丙烯酸酯比例与MFT成
22、反比;成反比;n亲水性增塑剂降低亲水性增塑剂降低MFT,疏水性增塑剂升高,疏水性增塑剂升高(shn o)MFT;n混合使用不同型号树脂,有利于混合使用不同型号树脂,有利于MFT高者成膜。高者成膜。第二十八页,共一百一十二页。n 机械性质(机械性质(拉伸强度拉伸强度、柔韧性柔韧性)除除胃崩型树脂胃崩型树脂和和肠溶型树脂肠溶型树脂1号号以外,其他树脂很少能制备成具有以外,其他树脂很少能制备成具有一定拉伸强度和柔韧性的独立薄膜。一定拉伸强度和柔韧性的独立薄膜。通常混合使用树脂或(和)加入增塑剂改善薄膜的机械性能。通常混合使用树脂或(和)加入增塑剂改善薄膜的机械性能。n溶解性溶解性易溶于甲醇、乙醇、异
23、丙醇、丙酮易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮(bn tn)、氯仿等极性有机溶剂;、氯仿等极性有机溶剂;水中的溶解性取决与树脂结构中的水中的溶解性取决与树脂结构中的侧链基团侧链基团和溶液的和溶液的 PH值值。第二十九页,共一百一十二页。(三)应用(yngyng)举例n肠溶薄膜包衣肠溶薄膜包衣(bo y)材料材料:主要用于易主要用于易受胃受胃 酸破坏酸破坏或或对对胃刺激性较大胃刺激性较大的药物,兼有的药物,兼有防水隔离防水隔离的作用。的作用。应用较应用较多的是国产聚丙烯酸树脂多的是国产聚丙烯酸树脂和聚和聚 丙烯丙烯 酸树脂酸树脂。n肠必清颗粒肠必清颗粒的有效成分的有效成分总番泻苷总番泻苷,主要作用于大
24、肠,主要作用于大肠,以聚丙烯酸树脂以聚丙烯酸树脂 ,等量混合制成等量混合制成5 的包衣液对的包衣液对肠必清颗粒包肠必清颗粒包肠溶衣肠溶衣后,后,可以使药物完全在肠道释放,可以使药物完全在肠道释放,更好地发更好地发 挥药物的作用。挥药物的作用。第三十页,共一百一十二页。n胃溶薄膜包衣材料胃溶薄膜包衣材料:聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂常用作胃溶型薄膜包常用作胃溶型薄膜包衣材料,有利于药物衣材料,有利于药物防潮防潮、避光避光、着色着色(zhu s)和和掩味掩味等。等。n心可舒片心可舒片用聚丙烯酸树脂用聚丙烯酸树脂包薄膜衣后解决了其在包装包薄膜衣后解决了其在包装和贮运过程和贮运过程 中的破损中的破损、潮解
25、潮解、霉变、霉变、变色等现象,变色等现象,其抗湿性、其抗湿性、抗热性、抗热性、抗磨损抗磨损、外观等方面均优于糖衣外观等方面均优于糖衣片片。n非甾体类消炎药非甾体类消炎药布洛芬布洛芬稍有特异臭,用胃溶型聚丙烯酸稍有特异臭,用胃溶型聚丙烯酸树脂乳胶液对其包薄膜衣可以树脂乳胶液对其包薄膜衣可以掩盖其不良特异掩盖其不良特异 臭臭,而且比糖衣片在贮存期,而且比糖衣片在贮存期质量稳定质量稳定。第三十一页,共一百一十二页。n缓控释薄膜包衣材料缓控释薄膜包衣材料n 刘洋等采用胃崩型树脂水分刘洋等采用胃崩型树脂水分(shufn)散体散体Eudragit NE 30 D为为包包衣材料衣材料,肠溶型,肠溶型 Eud
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