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伊莱利利公司等发明专利权无效行政纠纷一案

　　伊莱利利公司等发明专利权无效行政纠纷一案

　　中华人民共和国
　　北京市高级人民法院
　　行政判决书
　　高行终字第122号
　　上诉人伊莱利利公司(Eli Lilly and Company)，住所地美利坚合众国印第安那州印地安那波利斯市46285(Indianapolis, Indiana 46285 )。
　　法定代表人罗伯特A•阿米蒂奇(Robert A. Armitage)，高级副总裁兼总顾问。
　　委托代理人林柏楠，北京市中咨律师事务所律师。
　　委托代理人隋晓平，女，汉族，1964年5月2日出生，北京市中咨律师事务所专利代理人，住中华人民共和国广东省深圳市银湖路口南方药厂宿舍。
　　上诉人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10-12层。
　　法定代表人廖涛，副主任。
　　委托代理人李金光，该委员会审查员。
　　委托代理人杨存吉，该委员会审查员。
　　原审第三人江苏豪森药业股份有限公司，住所地中华人民共和国江苏省连云港经济技术开发区。
　　法定代表人郑道中，董事长。
　　委托代理人王荷英，女，汉族，1943年7月6日出生，南京众联专利代理有限公司专利代理人，住中华人民共和国江苏省南京市建邺区安国村18号3幢501室。
　　委托代理人卢霞，女，汉族，1983年2月14日出生，南京众联专利代理有限公司专利代理人，住中华人民共和国江苏省南京市鼓楼区北京里9号。
　　上诉人伊莱利利公司、中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会因发明专利权无效行政纠纷一案，不服中华人民共和国北京市第一中级人民法院一中行初字第540号行政判决，向本院提起上诉。本院20XX年2月3日受理后，依法组成合议庭，于20XX年2月24日公开开庭进行了审理。上诉人伊莱利利公司的委托代理人林柏楠、隋晓平，上诉人专利复审委员会的委托代理人李金光、杨存吉，原审第三人江苏豪森药业股份有限公司的委托代理人卢霞到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
　　北京市第一中级人民法院认定，涉案专利系伊莱利利公司所拥有的号发明专利。针对本专利权，豪森药业公司于20XX年6月20日向专利复审委员会提出无效宣告请求，其理由是：本专利权利要求1~3不符合《中华人民共和国专利法》第三十三条和第二十二条第三款的规定。20XX年8月5日，伊莱利利公司提交了修改后的权利要求1~3。20XX年9月14日，专利复审委员会做出第9197号无效宣告请求审查决定书，宣告本专利修改后的权利要求1~3全部无效。
　　北京市第一中级人民法院认为，本专利权利要求2中的“R2’是具有1至6个碳原子的烷基”的数值范围在原说明书“1~12”的范围之内，但是其端点值“6”并没有记载在原申请文件中，因此“R2’具有6个碳原子的烷基”没有记载在原申请文件中，也不能由原申请文件直接、毫无疑义地确定。本专利权利要求3的“二烷基酯”的修改超出了原申请文件记载的范围，不符合专利法第三十三条的规定。将本专利权利要求1与证据4实施例8记载的内容相比，区别仅在于本专利权利要求1中的化合物的亚苯基和吡咯并嘧啶环的连接基团是亚乙基，而证据4实施例8的化合物是亚丙基。根据该区别特征，确定本专利实际要解决的技术问题是为获得更好的抗肿瘤活性，选择亚乙基的连接基团对证据4中的亚丙基连接基团进行替换，从而得到本专利权利要求1化合物的制备方法及其化合物。专利复审委员会在第9197号决定中认定本专利权利要求1所要解决的技术问题实质上提供一种连接亚苯基和吡咯并嘧啶环是亚乙基而非亚丙基的化合物的制备方法及其化合物而不是为获得更好的效果对最接近的现有技术进行改进，也不是本领域技术人员从该申请说明书中所记载的内容能够得知的技术效果，因此专利复审委员会关于所要解决的技术问题认定有误，进而也就失去了对要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见进行判断的基础，不能对发明是否具有显着的进步进行评述。
　　综上，第9197号决定认定本专利权利要求1具有创造性的理由有误，北京市第一中级人民法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第项之规定，判决：1、撤销专利复审委员会做出的第9197号决定；2、专利复审委员会重新就本专利权做出无效宣告请求审查决定。
　　专利复审委员会、伊莱利利公司均不服原审判决，向本院提起上诉。
　　专利复审委员会的上诉理由为：原审判决认定事实不清，本专利说明书中没有任何内容表明化合物C治疗肿瘤的效果比化合物B更好。化合物C和化合物B之间的差异还不到5倍，远远没有达到本领域通常所说的显着差异，本领域技术人员也不能确定两者微量级数据的差异是测量误差还是确实存在体外抑制活性的差别，而且本专利说明书中并没有对化合物C和化合物B在体内的作用进行试验。此外，两个技术方案之间的区别在于连接基团有差异，因此，本专利权利要求1解决的技术重点在于选择连接基团，而不在于改进活性基团。本专利实际要解决的技术问题是提供一种新的连接基团，而不是为获得更好的效果对最接近的现有技术进行改进。请求撤销原审判决，维持第9197号决定。
　　伊莱利利公司的上诉理由为：本领域技术人员能够从原说明书和权利要求书文字记载的内容中直接并毫无疑义地确定“R2’是具有1至6个碳原子的烷基”技术特征，因此，权利要求2的修改没有超出原说明书和权利要求书公开的范围，符合专利法第三十三条的规定。请求撤销原审判决对本专利权利要求2修改超范围的认定。
　　豪森药业公司服从原审判决。
　　经审理查明，本案涉及国家知识产权局于1996年1月3日授予公告的、申请号为、名称为“N－－谷氨酸衍生物的制备方法”的发明专利，其申请日为1990年12月11日，最早优先权日为1989年12月11日，专利权人为伊莱利利公司。针对本专利权，豪森药业公司于20XX年6月20日向专利复审委员会提出无效宣告请求，其理由是：授权的权利要求1~3不符合专利法第三十三条的规定；权利要求1~3相对于证据3不具有创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。20XX年8月5日，伊莱利利公司针对豪森药业公司的无效请求提交了意见陈述书和修改后的权利要求1~3。修改后的权利要求为：
　　“1. 一种制备以下式表示的谷氨酸衍生物或它的可作药用的盐的方法
　　式中：
　　R3是噻吩二基、呋喃二基或未被取代的1,4-亚苯基；
　　R4是氢；
　　R5是氢、具有1至6个碳原子的烷基或氨基；
　　标有*的碳原子的构型是S型，
　　该方法包括使下式的化合物
　　式中：
　　R2’是氢或羧基保护基；
　　R3的定义如上所述；
　　R4’是氢；
　　R5’是氢、具有1至6个碳原子的烷基或氨基；
　　以及
　　R6是氢；
　　其中至少一个R2’是羧基保护基，
　　经过酸催化或碱催化以进行水解，当R2’是羧基保护基时，将R2’转化为氢或医药上可接受的阳离子。
　　2. 根据权利要求1的方法，其中R3是未被取代的1,4-亚苯基；R4是氢；R5是氢，甲基或氨基；R5’是氢、甲基或氨基；R2’是具有1至6个碳原子的烷基；以及R6是氢，而其中的水解作用是在碱催化下进行的。
　　3. 根据权利要求1的方法，在该方法中将N-{4-[2-(4-羟基-6-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二烷基酯水解以产生N-{4-[2-(4-羟基-6-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸或它的可作药用的盐。”
　　本专利说明书记载：I式的化合物对一种或多种使用叶酸、特别是使用叶酸的代谢衍生物作为作用物的酶有抑制作用。例如，N-{4-[2-乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸显示对人的T-细胞产生的淋巴细胞的白血病细胞的生长具有很强的抑制作用，显示出 μ/ml的IC50，而N-〔4-〔3-丙基〕苯甲酰基〕-左旋-谷氨酸对人的T-细胞产生的淋巴细胞的白血病细胞的生长显示出 μ/ml的IC50。化合物C是TS抑制，而化合物B是DHFR抑制。R2’是羧基保护基团，各种形式及去除这类保护基的反应在许多着作中都有叙述，例如“Protective Groups in Organic Chemistry”。就R2’而言，羧基可以以酯基的形式得到保护，所说的酯特别是指1－12个碳原子的低级烷基酯，例如甲基酯、乙基酯，尤其是在1位上枝连的低烷基酯，例如叔丁基酯，说明书给出的甲酯或乙酯的举例。
　　豪森药业公司在提出无效宣告请求时提交了相关证据，其中证据4为公开号为CN1037513A的中国发明专利申请公开说明书，公开日是1989年11月29日，共67页。证据4涉及新型的、能有效地用作抗肿瘤药剂的吡咯并嘧啶衍生物、涉及它的制备和应用。其公开了一种如下式表示的化合物或其盐以及它们的制备方法，
　　其中，环A 是一个吡咯环或吡咯啉环，X是一个氨基或羟基，Y是一个氢原子、一个氨基或一个羟基，R是一个氢原子、一个氟原子、一个烷基基团、一个链烯基或一个炔基，-COOR1 和-COOR2独立地代表羧酸，它们可能是酯化的，n是2到4之间的一个整数。 式化合物中，从谷氨酸衍生出来的侧链中的不对称碳原子的绝对构型总是S(L)型。
　　上述式的新型吡咯并嘧啶衍生物对肿瘤细胞有极为专一的毒性，对老鼠的各类肿瘤细胞和人类的各类肿瘤细胞都有很好的抗肿瘤效果。实施例1－22公开了式部分化合物的制备实施例。实施例8，即本专利的化合物B，涉及N-〔4-〔3-丙基〕苯甲酰基〕-左旋-谷氨酸的制备，其是将在实施例7中制得的N-〔4-〔3-丙基〕苯甲酰基〕-左旋-谷氨酸二乙酯化合物通过氢氧化钠催化水解制得。实施例15制备了n=2连接基团的化合物。实施例8的化合物没有给出效果数据，说明书还记载了实施例4、6和16化合物对人类鼻咽癌KB细胞的IC50值以及实施例14化合物对人的血癌细胞HL－60和人类胎儿正常肺成纤维细胞的IC50值，上述结果表明式的化合物及其盐毒性低，有显着的抗肿瘤作用。
　　专利复审委员会于20XX年11月21日进行了口头审理，并确认了以下事实：将“羧酸盐”修改为“医药上可接受的阳离子”属于明显错误更正性修改，可被接受。针对伊莱利利公司于20XX年8月5日提交的权利要求书，豪森药业公司明确其无效理由是权利要求1~3的修改不符合专利法第三十三条的规定；权利要求1~3相对于证据4不具有创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。豪森药业公司提出修改不符合专利法第三十三条的事实涉及权利要求2中“R2’是具有1至6个碳原子的烷基”和权利要求3中“二烷基酯”。
　　20XX年12月26日，专利复审委员会做出第9197号决定。专利复审委员会在该决定中认定：一、无效理由及证据的认定。豪森药业公司请求宣告本专利无效的理由是，本专利的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第三十三条的规定，权利要求1~3相对于现有技术不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。证据1和2可以作为本案审理的依据；证据4可以作为现有技术用以评价本专利的创造性；证据3的授权公告日晚于本专利的申请日，本案不予考虑。二、关于文本的认定。在本案无效审查阶段，伊莱利利公司于20XX年8月5日提交的修改的权利要求书可被接受。三、关于修改超范围。权利要求1中“医药上可接受的阳离子”的修改没有超出原申请记载的范围。对于权利要求2中“R2’具有1至6个碳原子的烷基”的技术特征，原申请文件中没有记载，也不能从原申请文件公开的信息中直接和毫无疑义地确定，即使考虑到伊莱利利公司提及的本专利公开说明书第11页的记载“就R2’而言，羧基可以以酯基的形式得到保护”，“所说的酯特别是指1－12个碳原子的低级烷基酯，例如甲基酯、乙基酯，尤其是在1位上枝连的低烷基酯，例如叔丁基酯”，以及说明书给出的甲酯或乙酯的例举例，所属领域技术人员均不能从该记载中直接和毫无疑义地确定出“R2’是具有1至6个碳原子的烷基”技术特征而不是其他技术内容，因此，权利要求2中“R2’是具有1至6个碳原子的烷基”的技术内容超出了原申请文件记载的范围，不符合专利法第三十三条的规定。但豪森药业公司关于权利要求2是马库什的重组的技术方案因而导致修改超范围的主张不成立。关于权利要求3。对于“N-{4-[2-(4-羟基-6-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶-3-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二烷基酯”化学中间体，原申请文件中没有记载，该化学中间体也不能够从原申请文件公开的信息中直接和毫无疑义地确定。即使考虑到伊莱利利公司提及的本专利公开说明书第11页的记载“就R2’而言，羧基可以以酯基的形式得到保护，所说的酯特别是指1－12个碳原子的低级烷基酯”以及说明书实施例中记载的二甲酯、二乙酯的方案，所属领域技术人员也不能从上述记载中直接和毫无疑义地确定，至于伊莱利利公司提出“二烷基酯”可以由所属领域技术人员从说明书中导出和适当概括得出，然而伊莱利利公司所述的这种推导和概括并不是直接和毫无疑义的，因此，权利要求3中的技术内容超出了原申请文件记载的范围，不符合专利法第三十三条的规定。关于创造性。将本专利权利要求1与证据4公开的内容尤其是实施例8记载的内容比较，区别仅在于本专利权利要求1中的化合物的连接亚苯基和吡咯并嘧啶环的是亚乙基，而证据4实施例8的化合物为亚丙基。根据上述区别特征，可以确定权利要求1所要解决的技术问题是提供一种连接亚苯基和吡咯并嘧啶环是亚乙基而非亚丙基的化合物的制备方法及其化合物。证据4明确教导式I化合物中相应的连接基团n可以是2到4之间的一个整数，而且证据4也给出了连接基团为亚乙基的式化合物的实施例(如实施例15)，在这种情况下，所属领域技术人员在实施例8化合物制备方法的基础上制备得到连接基团为亚乙基的化合物是显而易见的，也就是说，证据4给出了可以将实施例8中连接亚苯基和吡咯并嘧啶环的亚丙基替换为亚乙基从而得到本专利权利要求1中化合物的制备方法以及相应化合物的技术启示，这种替换不存在技术上的困难；而且，基于证据4中关于包括实施例8化合物在内的式I化合物具有显着的抗肿瘤作用的教导，所属领域技术人员可以预期将连接亚苯基和吡咯并嘧啶环的亚丙基替换为亚乙基后的化合物也应当具有显着的抗肿瘤的活性。
　　伊莱利利公司强调证据4没有公开实施例8化合物的活性数据，本领域技术人员根据证据4实施例4、6和16化合物的抗肿瘤活性数据必然选择连接基团为亚丙基的化合物研究而不会产生对亚丙基进行修饰的动机。因此证据4已明确给出了通式I化合物的结构及其制法和抗肿瘤效果，还给出了各取代基的可供选择范围的教导，证据4没有列出具体试验结果的技术方案同样能够给出技术启示。证据4实施例8的化合物作为证据4具体公开和优选的化合物，其已经能够给所属领域技术人员修饰该化合物带来技术启示，而且如前所述，证据4的其它部分已经给出了连接基团可以选择亚乙基的技术教导。
　　关于预料不到的技术效果，伊莱利利公司认为本专利说明书提供的数据表明本专利具体化合物C对白血细胞的IC50活性远好于化合物B对白血细胞的IC50，化合物B对TS没有抑制而化合物C对TS有抑制，因此，本专利权利要求1制备的化合物与对比文件公开的化合物相比产生了预料不到的技术效果。对此，专利复审委员会认为：在证据4已经公开化合物B并教导其具有很好的抗肿瘤效果的情况下，所属领域技术人员对采用亚乙基取代亚丙基而获得的化合物C具有很好的抗肿瘤效果是可以预期的，且这种技术效果通过有限的试验即可得到，也就是说，在证据4公开内容的基础上，所属领域技术人员能够显而易见地制造出化合物C并确定其技术效果，不需要创造性的劳动；至于本专利的具体化合物C对白血细胞的IC50值高于化合物B，所属领域技术人员的确无法预先确定，但只要证据4给出技术效果的预期而所属领域技术人员通过有限试验能够确定，就应当认为所述技术效果是所属领域技术人员可以预料得到的，并非只有在现有技术预先确定化合物C在对白血细胞的IC50值一定高于或低于现有技术化合物的情况下才认为所述技术效果是可以预料到，因此，本专利具体化合物C对白血细胞的IC50值小于化合物B对白血细胞的IC50，对所属领域技术人员来说并非是意外的。本专利说明书的实验证明化合物B对TS没有抑制而化合物C对TS有抑制，这只能说明化合物C抑制肿瘤细胞的作用机制不同于化合物B的作用机制，但是并不表明化合物C相对于化合物B在抗肿瘤活性方面取得了预料不到的效果。本专利说明书中给出了化合物A和C在活体内的抗肿瘤活性数据，没有给出化合物B在活体内的抗肿瘤活性数据，没有证据表明化合物C较化合物B具有出人意料高的抗肿瘤活性。从本专利说明书第49至50页的数据可以看出具备嘧啶环4-位为羟基、以亚乙基连接且具有吡咯环结构的权利要求1制备得到的化合物在抑制肿瘤细胞IC50值方面并非都优于证据4公开的化合物。因此，伊莱利利公司关于本专利得到的化合物取得了预料不到的技术效果因而具有创造性的主张不能成立。
　　综上，权利要求1相对于证据4不具有突出的实质性特点和显着的进步，不符合专利法第二十二条第三款有关创造性的规定。
　　权利要求2和3为权利要求1的从属权利要求，附加技术特征是对权利要求1中通式化合物的取代基的进一步的限定，但所述进一步限定的附加技术特征已在证据4实施例8中公开，基于与上述相同的理由，在权利要求1相对于证据4不具备创造性的基础上，权利要求2和3也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。据此，专利复审委员会作出第9197号决定，宣告本专利权全部无效。
　　以上事实有本专利授权公告文本、证据4、第9197号决定、口头审理记录表、以及当事人陈述等证据在案佐证。
　　本院认为，本案的核心问题在于本专利权利要求2的修改是否符合专利法第三十三条规定以及本专利权利要求1是否具有创造性。
　　一、关于本专利权利要求2的修改是否超出原申请文件记载范围的问题。
　　专利法第三十三条规定，申请人可以对其申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。根据《审查指南》的相关规定，如果申请的内容通过增加、改变和／或删除其中的一部分，致使所属技术领域技术人员看到的信息与原申请记载的信息不同，而且又不能从原申请记载的信息中直接地、毫无疑义地确定，那么，这种修改不符合专利法第三十三条的规定。对于含有数值范围技术特征的权利要求中数值范围的修改，只有在修改后数值范围的两个端值在原说明书和/或权利要求书中已确实记载且修改后的数值范围在原数值范围之内的前提下，才是允许的。
　　本案中，本专利权利要求2修改后“1至6个”的数值范围在原“1~12”的范围之内，但是其端点值“6”并没有记载在原申请文件中，因此“R2’具有6个碳原子的烷基”没有记载在原申请文件中，也不能由原申请文件直接、毫无疑义地确定。伊莱利利公司提出原说明书“1至12个碳原子的烷基”仅仅是一种表述习惯，实质上就是对1个、2个、3个、4个、5个、6个、直至12个碳原子的低级烷基的具体方案的记载，因此包括了对6个碳原子的记载。但是，申请文件未明确提出的数值不能认为已经被记载，故未明确提出的关于端点值“6”的“R2’具有6个碳原子的烷基”没有记载在原申请文件中，也不能由原申请文件直接、毫无疑义地确定。因此，本专利权利要求2中“R2’是具有1至6个碳原子的烷基”的修改超出了原申请文件记载的范围，不符合专利法第三十三条的规定。伊莱利利公司此项上诉主张不能成立，本院不予支持。
　　二、关于创造性问题。
　　专利法第二十二条第三款规定，创造性是指同申请日以前的已有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显着的进步。在判断是否具有突出的实质性特点时，一般要先确定最接近的现有技术，其后确定发明的区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题，最后判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。
　　发明实际解决的技术问题，是指为获得更好的效果而需对最接近的现有技术进行改进的技术任务。作为一个原则，发明的任何技术效果都可以作为重新确定技术问题的基础，只要本领域技术人员从该申请说明书中所记载的内容能够得知该技术效果即可。
　　将本专利权利要求1与证据4公开的内容尤其是实施例8记载的内容相比，区别仅在于本专利权利要求1中的化合物的亚苯基和吡咯并嘧啶环的连接基团是亚乙基，而证据4实施例8的化合物是亚丙基。专利复审委员会认为，本专利权利要求1所要解决的技术问题实质上提供一种连接亚苯基和吡咯并嘧啶环是亚乙基而非亚丙基的化合物的制备方法及其化合物。本院认为，根据本专利说明书的记载，就本专利权利要求1制备方法制备的一种具体化合物C与证据4实施例8记载的具体化合物B进行比较，其对白血病细胞的IC50值差别为倍。这样的数据是否能够证实化合物C与化合物B相比对白血病细胞具有显着改进了的抑制活性，尚需要专利复审委员会结合本专利说明书及其他证据慎重考虑。
　　原审判决根据上述区别技术特征确定本专利实际要解决的技术问题是为获得更好的抗肿瘤活性，选择亚乙基的连接基团对证据4中的亚丙基连接基团进行替换，从而得到本专利权利要求1化合物的制备方法及其化合物。对此，本院认为，原审判决仅仅根据区别技术特征便断然做出与专利复审委员会不同的认定也不够严谨，缺乏相应的依据。就本案的情况而言，该区别技术特征所解决的技术问题是进行创造性判断的前提，这个问题还需要专利复审委员会在充分考虑相关证据后重新做出认定。因此，原审法院做出撤销无效决定的判决理由虽有不妥，但结论正确，不影响本案的处理结果。
　　综上所述，专利复审委员会、伊莱利利公司的上诉主张均不能成立。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十一条第项之规定，本院判决如下：
　　驳回上诉，维持原判。
　　一审案件受理费一百元，由中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会负担；二审案件受理费一百元，由中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会负担五十元，由伊莱利利公司负担五十元。
　　本判决为终审判决。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　审　 判　　长　　　刘　 辉
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　代理审判员　　岑宏宇
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　代理审判员　　焦　　彦

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○○九　 年　三　月　二十　日

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　书　　记　　员　　陈　　明