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浅谈再生障碍性贫血的免疫抑制治疗现状

　　【论文关键词】再生障碍性贫血；免疫抑制治疗；支持治疗
　　【论文摘要】 再生障碍性贫血是常见的造血系统疾病，特别是重型再障病情凶险，死亡率高。目前，治疗再障的主要方法包括造血干细胞移植和免疫抑制疗法。近年来，随着免疫介导致病机制的深入研究及临床免疫抑制治疗经验的不断总结，免疫抑制治疗得到了充分肯定，并取得显着疗效。本文意在综述免疫抑制治疗再生障碍性贫血的现状。
　　1 AA的免疫介导致病机制
　　传统观念认为AA为物理、化学或生物因素引起的造血组织“种子、虫子、土壤”异常、造血功能衰竭“综合征”，而非独立的疾病体系。第46界美国血液学年会明确提出AA是自身免疫性疾病。免疫异常表现在T淋巴细胞功能亢进[1]。最近有研究发现AA患者体内缺乏CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞，导致IFN-γ启动子区内的转录因子T-β蛋白增加，T细胞上调，最终Th1效应细胞介导AA发生。另外，AA患者的穿孔蛋白基因突变，导致细胞毒T细胞的异常增生和活化。寡克隆扩增的细胞毒性T细胞分泌IFN-γ,TNF-α,MIP-1α等造血负调控因子，抑制造血干/祖细胞的增殖，诱导细胞凋亡，并诱导CD34+细胞Fas抗原表达，成为被CD4+和CD8+T细胞攻击的靶细胞，导致造血细胞损伤，骨髓造血功能衰竭。
　　2 AA的免疫抑制治疗
　　2．1 抗淋巴细胞球蛋白(ALG)/抗胸腺细胞球蛋白(ATG)联合环孢菌素A(CsA)：已开展的 免疫抑制剂治疗中，联合用药治疗效果好于单独用药，以ATG/ALG联合CSA效果最好。ALG/ATG选择性地与T淋巴细胞结合，在血清补体参与下，使外周血淋巴细胞裂解。还可降低AA患者骨髓中CD34+细胞Fas抗原的表达。同时，ATG亦是一种免疫刺激剂,具有致丝裂原作用，能促进淋巴细胞分泌造血细胞生长因子(HGFs)。CsA为另一主要应用的免疫抑制剂，作用机制是抑制T淋巴细胞增殖，Th细胞为其主要靶细胞。CsA可抑制巨噬细胞产生IL-1及Th细胞表达IL-1受体，间接提高粒单核细胞集落形成单位生长。应较长时间用CsA维持治疗，主张6个月以上，缓慢减量。延长CsA用药时间并缓慢减量至停药，降低复发率。过早停用疾病易复发。
　　2．2 大剂量环磷酰胺(HDCY) Brodsky RA等于1996年首次用HDCY治疗10位SAA患者。7例完全缓解，1例有效者于治疗后44个月死于AIDS，另6例(随访7．3~17．8 年)持续缓解，无一例复发或发生克隆性疾病。HDCY可能的作用机制CY进入体内后被肝细胞色素P450系统转化为4-羟基环磷酰胺和其异构体醛磷酰胺。在醛脱氢酶(ALDH)水平低的细胞内，如自身免疫效应细胞，醛磷酰胺转化为磷酰胺和丙烯醛。磷酰胺是活跃的烷化剂，它可使DNA分子进行链内和链间的交叉互换从而达到其对细胞的毒性作用；丙烯醛则通过肾脏排泄。相反，在ALDH水平高的细胞内，如早期造血干细胞，醛磷酰胺转化为羧基磷酰并被肾脏清除，所以早期造血干细胞能免受环磷酰胺的毒性损伤。还有学者指出：HDCY可诱发机体的免疫耐受力，使机体在造血功能重建后对可能继续存在的自身免疫反应耐受，这一作用可能是HDCY治疗重型自身免疫疾病的主要机制。目前，国内外对HDCY治疗AA的价值尚未定论。笔者认为，若支持治疗足够强，可慎用之，无合适供体作骨髓移植的患者也可用HDCY来治疗。
　　3 IST近期副作用与晚期并发症
　　3．1 近期副作用 常见副作用包括急性过敏反应、血清病反应等，防治以小剂量皮质类固醇激素为主。其中CsA最常见的不良反应是肾毒性，但为可逆性，可用甘露醇等利尿剂预防。出血性膀胱炎(HC)是HDCY的主要毒副作用之一。保证水分供应和给予碱化尿液的药物可有效预防或减少其发生；如已发生，经大量补液，碱化尿液，膀胱冲洗等处理后可在短期内恢复。另外，美司钠常用于经HDCY处理后的患者以预防HC。最近研究发现，在以HDCY为预处理的干细胞移植中应用持续性膀胱冲洗可有效降低HC的发生。

　　3．2 远期并发症 AA患者接受IST达缓解数十年后可能并发晚期克隆性疾病,如PNH、MDS、AML 及实体肿瘤等。其发生率分别为PNH 9 %，AML和MDS的10年累积发生率为16 %。但研究证实PNH的发生与PIG-A基因突变,GPI锚蛋白表达缺失有关。所以IST后出现的PNH、MDS等克隆性疾病,不能排除治疗前异常克隆即已存在。
　　4 支持治疗
　　AA的免疫支持治疗主要针对可能发生的粒细胞缺乏导致的感染、输血相关性肝炎等。其目的是增强体液免疫、调整细胞免疫、提高机体的免疫功能。有研究表明联合应用大剂量丙种球蛋白(HDIVIG)不仅能抑制淋巴细胞异常克隆、清除病毒感染、调整免疫紊乱,还可提供免疫防护、提高免疫力、减少感染机会。HDIVIG作为暂时性封闭网状内皮细胞和淋巴细胞上IgG Fc段受体的抗体,并作用于带有抑制性T淋巴细胞功能的Fc受体,而对AA发挥疗效。另外，加用造血生长因子，如GM-CSF等治疗粒细胞缺乏症疗效明确，可使粒细胞增多，并增强其吞噬及趋化能力
　　[10]。高风险患者应隔离治疗,预防性使用抗生素和抗真菌药，采取隔离措施，防止交叉感染。
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