![点击分享此内容可以赚币 分享](/master/images/share_but.png)
学术讨论—一篇关于程序性细胞凋亡的综述.docx
《学术讨论—一篇关于程序性细胞凋亡的综述.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《学术讨论—一篇关于程序性细胞凋亡的综述.docx(19页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、一篇关于程序性细胞凋亡的综述摘要:程序性细胞死亡的过程,一般具有特别的形态学特征和耗能的生物化学机制。在所有生命过程中,凋亡被认为是一个至关重要的局部。这些过程包括了正常的细胞运转,正常的生长发育和正常的免疫系统运作机制,激素依赖性的萎缩,胚胎发育以及化学介导的细胞死亡。不合理的凋亡太多或太少是人类众多疾病包括神经退行性疾病,缺血性脑损害,自身免疫疾病和多种癌症的一个重要因素。在众多治疗手段中,这种调节细胞生死的能力,被认为有着极大的潜能可以开掘。因此,目前研究的焦点将继续集中在:正确地认清那些能够调控细胞周期的阻滞与凋亡的物理或化学信号传导上。现在,细胞凋亡这一领域的研究已经开展到了一个极其
2、惊人的速度上。虽然,已有很多关于凋亡蛋白因子的关键因素已经被认识到,但在分子结构上,这些因子的活性与灭活的原因尚待被说明。本综述正是为了提供一个关于凋亡过程包括其形态学,生物化学,凋亡在健康与疾病中所扮演的角色,检测凋亡的方法,以及潜在的可能的其他形式的凋亡的所有现有认识的总结。简介凋亡,这一学术术语,第一次被运用是在1972年的一篇由Kerr,Wyllie和Currie共同发表的当代经典论文中。该论文描述了形态学上的细胞死亡的形式特征。但在多年以前,凋亡这一观念已被明确地描述。我们关于凋亡机制的认识,包括了从哺乳动物细胞的“蒸发到发生在秀丽隐线虫发育过程中的程序性细胞死亡。在被编队的成熟蠕虫
3、活体标本上的1090个体细胞中,有131个细胞发生了凋亡或“程序性的细胞死亡。这131个细胞在虫体发育过程中,都死在了特定的时间点上,这一点在不同的蠕虫个体上有着根本不变的特性,而且在系统的调控中有着高度的精确性。作为一种独特且重要的“程序性细胞死亡的模式该模式包括了细胞内基因决定性消除,凋亡已被普遍认可并被接受。当然,时刻关注被描述却尚未被研究的或尚未被发现的其他形式的程序性细胞死亡也是十分重要的。正常的细胞凋亡发生在生长发育的组织中,被作为一种供养其他细胞群的机体所特有的自我平衡机制。凋亡同样发生在防御机制中像免疫反响时,细胞被疾病或有毒物质损伤的时候。虽然有如此多的刺激因素与条件,包括生
4、理与病理上的,能够触发细胞凋亡,但并非所有细胞会死亡以此作为对相同刺激的回应。放疗或化疗破坏了一些细胞的DNA,并在一条P-53依赖性的途径上引起了细胞凋亡。一些激素,如皮质类固醇激素能引发一些细胞的凋亡。而与此同时,体内其他细胞却没受到其影响,有的甚至连被刺激到都没有。一些细胞能表达出Fas或TNF受体经由蛋白质的交联和化学键的结合来引导细胞凋亡。而其他细胞缺乏这一死亡途径的,其生长必须被一些残存的因子,比方激素或生长因子所阻止。这里还有一个关于如何从坏死细胞中区分凋亡的问题。这两种过程是独立发生的,有序的,而且同时的。在某些情况下,刺激的形成或刺激的程度决定了一个细胞是死于凋亡还是坏死。在
5、低强度的有害刺激比方热,辐射,缺氧和细胞毒性抗癌药物作用下,能够诱发凋亡,但在高强度同种刺激下也能导致细胞坏死的结果。最后,凋亡是一种协调并且经常需耗能的过程。该过程涉及到了一组被称为“caspases的半胱氨酸蛋白酶和一系列复杂的事件联系人新参加的刺激并最后致使细胞死亡。凋亡的形态学在光学电子显微镜下,已经可以确认多种发生在凋亡期间的细胞形态学上的改变。在凋亡的早期,细胞的收缩和细胞核的固缩在光镜下是可见的。在细胞收缩的过程中,细胞体积变小,细胞质变得紧密,细胞器被紧紧地塞在里面。核固缩是核染色质紧缩的结果,这也是凋亡最明显的特征。在用苏木精曙红染色的组织学检查中,凋亡仅涉及单个或一小群细胞
6、。凋亡细胞变化为一团团圆形或椭圆形的含嗜酸性细胞质和深浓紫色核染色质片段的东西。电子显微镜能够更好地识别这些亚细胞结构的改变。在染色质凝聚阶段的早期,电子密集型的核材料都典型地聚集在核膜下的外围,虽然它们也都紧缩在核心。在一个叫做萌芽的过程中,核破裂与细胞分开后的碎片进入凋亡小体伴随着广泛的质膜出泡运动不断发生着。凋亡小体内包含着细胞质, 排列紧密的细胞器,有的还有核碎片。这些细胞器的完整性依旧被保持着,因为它们被一层完整的半透膜包裹着。凋亡小体随后会被巨噬细胞、实质细胞或肿瘤细胞吞噬,并在溶酶体作用下被消化。那些吞噬并消化凋亡细胞的巨噬细胞被称为着色小体巨噬细胞,常常会出现在淋巴滤泡反响性生
7、发中心内;偶然也有出现在胸腺皮质内的。着色小体是来自凋亡小体的多个核碎片。在细胞凋亡过程及凋亡细胞的消除过程中根本上没有炎症反响,是因为:.凋亡细胞不会向周围组织间质十分其细胞成分;.它们会很快地被周围细胞吞噬,因此防止了二次坏死的发生;.吞噬细胞并不产生抗炎细胞因子。区分细胞坏死与凋亡替代细胞凋亡的一种方式:坏死,一种被认为是有毒的过程。其“被害人细胞,死亡时还需消耗能量。但由于坏死是指细胞死亡后发生的降解过程,它被认为是一个并不恰当的形容细胞死亡的机制的不恰当的词。因此,细胞胀亡是用来描述一个引导了karyolysis和细胞肿胀的细胞死亡过程,而细胞凋亡引导的细胞死亡是指细胞体积缩小,固缩
8、,核碎裂。因此,“胀亡型细胞死亡和“胀亡型坏死已被提议作为用来描述伴随有细胞肿胀的细胞死亡以替代“细胞死亡,但此时这些术语没有得到广泛的使用Majno里斯,1995年,李文等,1999。虽然细胞凋亡和坏死的机制和形态各不相同,但这两个过程之间有重叠。有证据说明,坏死和凋亡代表了一个描述为“细胞凋亡坏死连续性的共同的生化网络蔡司,2003年。例如,有两个因素,能够将正在进行的细胞凋亡的过程转换成坏死的过程“caspases可用性的减少和细胞内ATP的减少Leist等,1997;。Denecker等,2001。无论坏死或凋亡的细胞死亡都局部依赖于细胞死亡的信号传导,组织类型,发育阶段的性质,组织及
9、生理环境Fiers等人,1999年蔡司,2003年。使用传统的组织学,并不容易区分细胞坏死或凋亡,而且它们可以在刺激、ATP耗竭、caspases的可用性的程度等因素下同时发生蔡司,2003年。坏死是不受控制的,被动的过程,通常影响大遍区域的细胞。而细胞凋亡是可控制的和能源依赖性的,并可以影响单个或多个细胞簇。细胞坏死的伤害是由两个主要机制介导的:干扰细胞的能量供给和直接破坏细胞膜。有的坏死主要是形态学改变,包括细胞肿胀,胞浆空泡形成,扩张的内质网形成细胞质滤过泡; 线粒体的肿胀或破裂,核糖体脱离,细胞器膜的肿胀,破裂的溶酶体,并最终破坏细胞膜科尔等人,1972年; Majno和里斯,1995
10、年特朗普等,1997,而细胞质中的内容经损失了完整性的细胞膜到周围组织,并发送chemotatic信号最终招致炎性细胞。而由于凋亡细胞不释放其细胞成分到周围的间质组织中,并迅速由巨噬细胞或相邻正常细胞吞噬,根本上是有没有炎症反响萨维尔和Fadok,2000; Kurosaka等,2003。值得注意的一点是,固缩,核碎裂并非仅仅发生细胞凋亡中,也可以是一个cytomorphological变化的频谱的一局部Cotran等,1999。表1比拟了一些细胞凋亡和坏死主要的形态特征。细胞凋亡是一个不可逆转的进程吗?许多控制着程序性细胞死亡的杀灭及吞噬过程的基因已经被确定,这些过程的分子机制已被证明是属于
11、保守的进化Metzstein等,1998。直到最近,细胞凋亡传统上被认为是与Caspase激活细胞的不可逆过程死亡和吞噬基因去除死细胞的目的效劳。然而,由巨噬细胞吸收和去除的凋亡细胞可能不仅仅是涉及了搬迁了细胞碎片。 Hoeppner等人说明,阻断线虫吞噬基因窗体顶端,当细胞受到弱的促凋亡信号时,竟能增强了细胞的存活率Hoeppner等,2001。Reddien等说明,线虫,局部丧失功能的突变,导致杀手基因让一些编程,通过细胞凋亡的死亡细胞的生存,吞噬基因突变提高了这种细胞的存活的频率。此外,基因突变允许在仅吞噬基因的一些细胞的存活和分化否那么注定要死亡通过细胞凋亡Reddien等,2001。
12、这些研究结果说明,基因该调解搬运尸体的功能也可以积极地杀死细胞。换句话说,吞没细胞可能采取行动,以确保触发发生凋亡的细胞就会死亡比恢复,而死亡后的最初阶段。在脊椎动物中,有一些为巨噬细胞的潜在作用的证据,在推动在一些组织中的细胞死亡。消除巨噬细胞在大鼠前房眼睛造成的血管内皮细胞,通常发生凋亡的生存迭Roux和郎,1997年。其他的研究说明,抑制巨噬细胞扰乱鼠标眼睛或组织重塑在蝌蚪的尾巴,在回归两个涉及细胞凋亡郎和主教,1993年,小和弗洛雷斯,1993年的过程。 Geske和同事2001年说明,早期p53诱导细胞凋亡可以从获救凋亡程序,如果被删除的凋亡刺激。他们的研究说明,DNA修复激活p53
13、诱导细胞凋亡过程中的早期,这种DNA修复可能参与的细胞死亡途径在某些情况下扭转。细胞凋亡的机制细胞凋亡的机制是非常复杂和先进的的,涉及energydependent级联分子事件图3。迄今为止,研究说明,有两个主要的凋亡途径:外在或死亡受体途径和内在线粒体途径。然而,现在有证据说明,两种途径联系,在一个通路的分子能影响其他Igney和克拉姆,2002年。有一个额外的途径,包括T细胞介导的细胞毒性和穿孔,granzymedependent杀害的细胞。穿孔素/颗粒酶途径可诱导凋亡通过任颗粒酶B或颗粒酶A.外在,内在,和颗粒酶B途径衔接在同一个终端,或执行途径。这途径是启动caspase - 3的裂解
14、结果DNA断裂,细胞骨架和核蛋白质的降解,交联蛋白质,形成凋亡小体,吞噬细胞的配体的表达受体,并最后被吞噬细胞摄取。颗粒酶的途径激活并行,caspase独立的细胞死亡途径,通过单链DNA损伤Martinvalet等。2005年。生化特征凋亡细胞展览等多项生化修改蛋白裂解,蛋白交联,DNA击穿,和吞噬细胞识别独特的结构病理结果如前描述。 Caspases是广泛表达于大多数细胞不活泼酶原形式,一旦激活常常可以激活其他procaspases,使蛋白酶级联启动。一些procaspases也可以聚集和autoactivate。这种蛋白水解级联,其中之一凋亡可以激活其他caspases的,放大了凋亡信号转
15、导通路,从而迅速导致细胞死亡。字典窗体底端虽然不同的凋亡程序有不同的性质,这些性质包括认识周边的氨基酸,但他们都有蛋白质的水解活性,还能贴在天冬氨基酸残基蛋白质上。一旦凋亡程序被激活似乎已经是一个不可逆转的死亡。到目前为止,已经发现了十大caspases,分为发起人,关键者或者执行者。其他已经被确认的caspases包括caspase11据说能调节细胞凋亡和在在败血性休克中起抑制作用,caspases-12能介导特殊内质网的和细胞毒性,通过amyloid-b,caspases-13被认为是牛的基因,还有caspase-14咋胚胎组织能够高表达,在成熟的组织中却没有。 广泛的蛋白教练是另一个细胞
16、凋亡的特征和效率。这是通过表达和激活组织转麦麸氨基酸来实现的。DNA通过Ca+-Mg+依赖的核算内切酶也会发生裂解,导致DNA分解180-200碱基对碎片。一个典型的DNA阶梯可通过琼脂凝胶电泳的溴标记法和紫外照射即可显现。另一个是表达的细胞外表标记,这导致相邻具有吞噬功能的细胞认识,使得对周围的损害到达最小值,这个过程的实现是通过内部脂质双分子层的磷脂酰丝氨酸在外部表达,尽管磷脂丝氨外在的是一个著名的识别为吞噬细胞配体外表上的细胞凋亡,最近研究外表,其他蛋白质也被暴露在外表。这些包括Annexin和Cacreticacin。 Annexin是吞噬细胞绑定的重组蛋白。他们之间的互相作用非常剧烈
17、,特别是在磷脂丝氨酸的残留物上,这个可用于检测细胞凋亡的机制。Cacreticucin是一个与LDLreceptor相关的蛋白质在吞噬细胞上,被人yu磷脂丝氨酸合作作为他的识别信号,胶糖蛋白,血小板反响蛋白-1,可以表现在激活血管内皮细胞的外外表,并同CD36,caspases-3-like的蛋白质和其他的蛋白质诱导凋亡。 Extrinsic Pathway 外在细胞信号传导的开始的细胞程序性凋亡,包括跨膜受体之间的相互作用。这些实际死亡的受体是肿瘤坏死因子的受体家族。TNF家族共有一个相似的富有半胱氨酸的细胞外领域。还有一个位于细胞质内的大约80个氨基酸的领域,这个领域被称为“死亡领域。这个
18、死亡领域在传递死亡信号从膜外到膜内起到关键作用。到目前为止,best-characherized位点和类似的死亡受体包括TNF-aFasR.FasL/FasR, TNF-/TNFR1, Apo3L/DR3, Apo2L/DR4 and Apo2L/DR5 . 定义外在的凋亡阶段的这些连续事件被标上了TNF-aFasR.和FasL/FasR模型。在这些模型中,有聚类的受体结合相应的三聚物受体。在不同的配体,细胞质的适配器的蛋白质招募具有相应的死亡区域与受体结合。Fas受体与配体导致FAOD适配器和TNF受体与配体结合最终导致TRADD适配器和招募FADD和RIP. 一旦caspase被激活,凋亡
19、的执行阶段也被启动,死亡受体中介凋亡程序可悲一个叫做C-FLIP,他绑定了FADD和caspase-8,的蛋白质抑制,换个角度说:潜在凋亡规那么包括一个叫做TOSO的蛋白质,被证实抑制Fas-indluced T 的凋亡程序通过抑制caspase-8的加工。表1列出了要注意的外在途径缩写和一些常见的蛋白质。Perforing Pathway Fcel介导的细胞毒性作用是一变形的IU 在那里CD8+细胞杀死抗原绑定细胞。这些细胞毒性的T细胞能够杀死靶细胞主要通过外部途径,FaslFasR作用是CTL-indmedied细胞凋亡的一种方法,然而他们也能发挥出自己细胞毒性作用于肿瘤细胞和带病毒的细胞
20、。凭借一种细胞分泌的途径。包括外生长型的穿孔蛋白释放后细胞浆颗粒通过毛孔而成的靶细胞,丝氨酸蛋白酶的颗粒酶A和颗粒酶B是在颗粒局部最重要的。 颗粒酶B建贴在天冬氨酸蛋白质上,因此激活caspase-10还能贴在其他的物质像ICAD.报道还显示颗粒酶B能利用线粒体途径放大死亡信号,通过特殊裂解和诱导细胞色素c释放,然后颗粒酶B也能激活caspase-3。在这种情况下,上游的信号传导通路将被绕过而直接诱导凋亡程序的执行阶段。一般认为直接激活线粒体和caspase-3是至关重要的对颗粒酶B的杀伤作用。最近试验显示,作为一个T细胞膨胀I型的辅助T细胞DE 控制机制,这种方法对颗粒酶B的细胞毒性是至关重
21、要的。此外,研究还说明,既不死亡受体也没凋亡受体也涉及到T细胞的凋亡程序。因为阻止他们的配体没有影响到凋亡机制。另一方面,Fas-Fas配体相互作用,具有死亡与的适配器蛋白的都参与了凋亡程序和辅助I型细胞的控制,尽管颗粒酶B没有任何效果。 颗粒酶A在细胞毒的T细胞介导中其重要作用,一旦出现在细胞里颗粒酶A能激活DNA通过DNAse niking NM23-H1,一个肿瘤抑制基因产品。这个DNAseI 监视肿瘤诱导凋亡中有着重要的作用。SET蛋白能一直NM23-H1.颗粒酶A蛋白酶能裂解SET而使NM23-H1不受抑制,最终DNA退化。除此之外,SET还能修复染色质和DNA结构,祖晓恒这个SET
22、的蛋白质是个能够共同保护染色质和DNA结构的区域。因此通过抑制SET,很有可能导致染色质和DNA结构破坏。 Intrinsic Pathway 刺激凋亡内在信号传达途径包括non-receptor-mediated,能够产生一种内部信号作用于细胞内的目标。内在的途径中的各种刺激可能产生消极或积极的影响,消极信号包括:缺乏一定的生长因子、激素和代细胞因子,可以导致失败的抑制,从而引发死亡的程序细胞凋亡的机制。换句话说,有撤军的损失、凋亡抑制因素,和随后的激活细胞凋亡的机制。其他刺激采取积极的方式,包括,但不限于、辐射、毒素、缺氧、热疗、病毒感染和自由基。所有这些袭击引起的变化,其结果是线粒体内膜
23、内通过转换孔的开放,线粒体凄厉的损失和两大类前凋亡小体的释放这两大类物质是由从膜间隙蛋白质空间进入细胞质的第一组由细胞色素c、Smac /暗黑破坏神、和丝氨酸蛋白酶HtrA2 /尾身。这些蛋白激活凋亡依赖线粒体的路子。细胞色素c的束缚、激活Apaf-1以及procaspase-9形成以一个凋亡复合体。 第二组的前体凋亡小体蛋白质,AIF,核算内切酶G,和CAD是从线粒体中释放出来在凋亡的时候,但这已经很晚了,因为这个时候细胞已经致力于死亡。AIF转到细胞核中引起DNA费解为50-300kb的碎片,还有核凝聚。这种早期的核凝聚被称为I期“缩合。核算内切酶G也转到细胞核中,他能分解染色质使DNA成
24、为碎片。AIF和核算内切酶G有着同样的功能。CAD随后被转到细胞核中的Caspase-3裂解的地方。此时的DNA碎片和核凝聚被称为2期缩合。 控制和调节线粒体地阿王是通过Bcl-2家族蛋白质。肿瘤抑制的P53在Bcl-2蛋白质家族中有着至关重要的作用。但Bcl-2的作用机制还没被完全说明。Bcl-2家族支配线粒体膜透性、蛋白质可以是前提凋亡小体或凋亡。到目前为止,共有25个基因已经被发现的Bcl-2家族。蛋白质,包括Bcl-2 Bcl-x流行,Bcl-XL,Bcl-XS,Bcl-w、包、袋和一些pro-apoptotic蛋白质,包括Bcl-10、招投标、Bax,是坏的,Bik Bim盖帽。 这
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 精品 医学 专题 一篇 关于 程序性 细胞 综述
![提示](https://www.zixin.com.cn/images/bang_tan.gif)
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【Fis****915】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【Fis****915】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。