化学制药工艺-卡托普利的生产工艺.doc

卡托普利得生产工艺
一、概述
卡托普利
英文名称: Cａptoｐriｌ 又称:巯甲丙脯酸
化学名: 1－［(2Ｓ)－2—甲基—3-巯基-1—氧化丙基］—L—脯氨酸
分子式: C9H1５NＯ3Ｓ
分子量:　　 2１7、28
卡托普利化学结构式为:

卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂(AＣEｌ),能抑制血管紧张素转化酶活性,降低血管紧张素Ⅱ水平,减少缓激肽得失活,血管张力降低,血管扩张(包括舒张小动脉),从而使血压下降,进而可降低心脏负荷,改善心排血量、增加肾血流量,但不影响肾小球滤过率。
卡托普利为白色结晶或结晶性粉末,熔点为10３～1０4℃(从乙酸乙酯与正己烷中析出白色结晶),该化合物存在同质多晶现象,稳定晶型熔点为1０6℃,而不稳定晶型得熔点为86℃,卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚,不溶于环己烷、ﻩ
　卡托普利用于治疗各种类型得高血压症,尤对其她降压药治疗无效得顽固性高血压,与利尿剂合用可增强疗效,对血浆肾素活性高者疗效较好。也用于急、慢性充血性心衰,与强心剂或利尿剂合用效果更佳。
二、合成路线以及选择
卡托普利得合成方法可分为两类:一类就是先形成酰胺碳—氮键,后完成2S与2R构型化合物分离得方法;另一类就是先制备2S构型得侧链,后形成酰胺碳-氮键得方法。
（一） 先形成酰胺碳—氮键,后完成2S与2R构型化合物分离得路线
【1】. 合成路线:
　 将Ｌ—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基,再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基、在Pd／C催化下氢解除去胺基保护基,所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸得外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。经水解除去羧基保护基后,得到卡托普利、
优点:
在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基与羧基进行保护,待相应反应结束后再去除保护基,此法就是多肽合成得常用方法。由于保护基得引入,减少副反应发生得可能性,有利于得到高纯度得目标产物。
缺点;
增加了反应得步骤,使总收率降低。

【2】. 合成路线;
用2-甲基丙烯酸为原料,与硫代乙酸进行加成反应,制备3-乙酰基硫代—2—甲基丙酸得外消旋混合物,经二氯亚砜氯化得到３—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯得外消旋混合物,再与L—脯氨酸反应制得(２S)—1—(3-乙酰硫代—2—甲基—1—氧代-丙基)-L—脯氨酸与(２Ｒ)—１—(3—乙酰硫代—２—甲基-１—氧代-丙基)—L—脯氨酸得混合物,该混合物与二环己基胺成盐,分离得到2S构型得异构体得二环己基胺盐,再经脱盐、水解、去乙酰基,得到卡托普利、
优点:
原料廉价易得、反应收率较高及２Ｓ与2R差向异构体成盐分离效果较好
缺点:
１、原料硫代乙酸通常学要用硫化氢来制备,对环境造成一定得影响;
２、使用3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯得外消旋体与L—脯氨酸反应得到1-(3—乙酰硫代—2—甲基—１—氧代—丙基)—L—脯氨酸得2位差向异构体。需经成盐分离可得2S体用于下一步反应,而作为副产物得2R体并无合适得方法进行异构化或消旋转化为２S体,只能将它水解回收L-脯氨酸、

（二） 先制备2S构型得侧链,后形成酰胺碳—氮键得路线
【3】. 合成路线:
以手性化合物2Ｓ—甲基—3-羟基丙酸为原料在DMF中使用二氯亚砜为氯化剂同时氯化羟基与羧基制得2S—甲基—3—氯—丙酰氯,在于L-脯氨酸进行酰化,所得得氯化物与ＮａHS反应便可制得卡托普利。
优点:
1、选用手性化合物为原料,避免了2R异构体得生产,从而大幅度地降低了L-脯氨酸得消耗;
2、最后一步中硫氢化钠,无需使用硫化氢,减少了对环境得污染

【4】. 合成路线:
以3-乙酰基硫代-2—甲基丙酸甲酯得外消旋混合物为底料,使用特定得假单胞菌(Psｅudomｏnas)专一性得催化水解外消旋中得2S体,同时对２R体毫无影响,从而实现两种旋光异构体得拆分,(2Ｓ)—3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸得化学收率为46％,光学纯度达到98％。
优点:
　 立体专一性强,反应条件温与,化学收率较高,产物化学纯度好,对环境污染小。

对以上4种化学合成路线得评价及选择:
１路线:
反应步骤略多、原料价格适中,纯度较高,收率不太理想
2路线:
原料廉价、反应收率较高、2S与2R差向异构体成盐分离效果较好、硫化氢来制备,对环境造成一定得影响、副产物无法转化利用
３路线:
原料价格高于同类、纯度较高、无硫化氢减少环境污染
４路线:
反应条件温与,化学收率较高,产物化学纯度好,对环境污染小
选择:
2路线在生产效率上达到最高,收益最大,虽对环境产生影响但可以通过不断改进“三废”处理工艺来使对环境得污染达到最小。
三、生产工艺原理及其过程
(一)、3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸得外消旋混合物得制备
(一)工艺原理
２—甲基丙烯酸为原料,与硫代乙酸进行加成反应制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸得外消旋混合物,该反应就是亲核试剂硫代乙酸对不饱与羰基化合物２—甲基丙酸得碳—碳双键得亲核加成反应。
主反应:

主要副反应:

　 加成反应为放热反应,初始滴加硫代乙酸时,需将反应体系温度严格控制在0～５℃。防止副反应大量发生。在0～５℃下搅拌30分钟,待放热过程结束后,将反应液温度缓慢升至90℃,保持微沸状态,约4小时反应即可完成。
原料得质量与配比对反应也有明显得影响。本反应中使用得硫代乙酸得含量应在70%以上,2—甲基丙烯酸为市售得工业原料,在16℃以上不得有固体存在。２—甲基丙烯酸与硫代乙酸得摩尔比为1:１。3,重量配比为1:0.８7(折纯)、
工艺过程:
将硫代乙酸抽至反应罐中.开启搅拌,夹层通入冰盐水将冷却至3℃。将计量罐中得２—甲基丙烯酸滴加到反应罐中,搅拌控温0-5℃,30分钟左右加毕。在0—5℃继续搅拌反应30分钟。在30分钟内将反应液得温度提高至９0℃,保持微沸状态4小时,完成反应、将反应液得温度降至30℃,转移到氯化罐中。
启动搅拌,开真空泵,调节真空度至0、０5～０、06MＰａ (蒸馏前期真空度可控制在0.、0５MPａ,后期升到0.０6MPa),蒸汽加热(气压控制在０。1MPa左右),蒸除低沸点得馏分。至无馏分馏出时,停止加热,关闭真空。停搅拌、在蒸馏期间要随时注意真空情况,严防真空管内液体倒流。反应罐中所剩余得产物为3—乙酰巯基—２-甲基丙酸。
(二)、3—乙酰基硫代-2-甲基-丙酰氯得制备
(一)工艺原理
3-乙酰基硫代-２—甲基丙酸,经二氯亚砜氯化反应可制备３-乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯。

此反应中反应温度与反应时间对收率存在显著得影响。在反应得过程中,需将反应温度严格得控制在２0~30℃,搅拌36小时,收率可在90％以上。反应温度过高可导致副反应得发生;减少反应时间,则氯化不够完全,仍有羧酸存在。整个反应需在无水条件下进行,蒸馏时温度不能超过120℃,否则产物会分解,影响收率。
3—乙酰基硫代—2—甲基-丙酸未经纯化直接使用,二氯亚砜为市售工业原料。3-乙酰基硫代—2-甲基—丙烯酸与二氯亚砜得摩尔比1:1。1,重量配比为1:0.6６(折纯)。
(二)工艺过程:
打开氯化罐得冷凝水,将前步蒸馏剩余液得温度降至20℃,搅拌下将计算量得二氯亚砜分5次加入,每次时间间隔为２小时。在此过程中调节加入速度,控制反应液得温度在２5℃以下。二氯亚矾加毕后,于25℃下搅拌反应12小时,再于３０℃下搅拌反应16小时。开动水泵,调节真空度至０、05~0.06MPa,排除氯化液中残余二氧化硫与氯化氢,再升温到50℃,减压回收二氯亚砜。开启高真空泵,加热蒸馏液至１１0℃左右(不得超过１20℃),收集9８~101℃得馏分为产物3-乙酰巯基—2—甲基丙酰氯 ,低于98℃者为前馏分,高于101℃得少量馏分为后馏分,两者合并回收,用于下一次得减压蒸馏。
(三)、(2S)-1—(3—乙酰硫代—２—甲基—1—氧代—丙基)—L—脯氨酸与(2R)—1—(3-乙酰硫代—2-甲基-1—氧代-丙基)—L—脯氨酸得混合物得制备
(一)工艺原理
3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯与Ｌ—脯氨酸进行Ｎ—酰基化反应形成酰胺键、

此反应中先将L-脯氨酸溶于4%得NaOH溶液中,形成L-脯氨酸得钠盐,使胺基游离出来;再滴加3—乙酰基硫代—2-甲基丙酰氯,并同时加入８％NａOＨ溶液中与形成得HＣl,得到1—(3-乙酰硫代—2—甲基丙酰基)—L—脯氨酸钠盐。
反应中严格控制pH值为７～７.５,同时反应液得温度在2～5℃,要求搅拌性良好防止局部碱性过强或过高、
主要原料L-脯氨酸与３—乙酰基硫代—2-甲基丙酰氯得摩尔比为1:1。６6。L—脯氨酸与3—乙酰基硫代—2-甲基丙酰氯、4％NａOH水溶液、8%得NaＯH水溶液3８％盐酸、乙酸乙酯与10％氯化钠水溶液得重量配比为1:1、565:9.1２5:5、０43:１、042:８:3、
(二)工艺过程:
将计量得4％氢氧化钠溶液抽入反应罐中,开动搅拌并打开冷冻盐水降温,当液温达到1０℃时加入计量得Ｌ—脯氨酸,搅拌溶解、当L—脯氨酸全部溶解且液温降至2℃时,开始滴加酰氯,控制滴加速度,保持液温为2—5℃。当反应液得PＨ值接近中性时,随时以8%得氢氧化钠溶液调节ｐH值,使之保持在7—7.5、酰氯加毕,控温2-５℃继续搅拌,并监测、调节PH值在7—7.5,直至pH值不再变化为止。停止冷冻盐水降温,使反应掖自然升温到室温,室温搅拌3小时、将反应液降温到5℃,搅拌下加入乙酸乙酯并滴加浓盐酸,调节反应掖得ＰH值到１—２,此过程中严格控温在10℃以下、中与完毕,再搅拌10分钟,静置20分钟,抽出上面得乙酸乙酯层,下面得水层用乙酸乙酯反复提取5次,每次均搅拌1０分钟,静置20分钟,再分层、合并有机层,分出少量水层后,用10%得氯化钠水溶液洗涤两次,每次搅拌５分钟,静置２0分钟,分去水层后,将乙酸乙酪层转入干燥罐,加入天水硫酸钠干燥过夜。
(四)、１-[３—乙酰巯基—2(Ｓ)-甲基丙酰基］—Ｌ—脯氨酸二环己基胺盐得制备 　
(一)工艺原理

上步反应产物就是1—(3—乙酰巯基-2(Ｓ)-甲基丙酰基)—Ｌ—脯氨酸与I—(3—乙酰巯基—2(S)-甲基丙酰基)—L-脯氨酸得混合物,两者就是一对差向异构体,其化学性质与物理性质均存在一定得差异,利用这些差异可完成这对差向异构体得分离。1-［3—乙酰巯基—2-甲基丙酰基]—J-脯氨酸就是酸性化合物,可与多种有机碱成盐,2(S)体与2(R)体所成得盐在特定溶剂中得溶解度有时会存在一定得区别,可通过过滤、游离等步骤实现2(S)体与2(Ｒ)体得分离。
　 ２S)体与２(R)体得混合物在无水乙氰中与二环己基胺反应,得相应得胺盐。两种差向异构体得胺盐在乙暗中得溶解度有明显得差别,2(R)体铵盐得溶解度远高于２(S)体胺盐得溶解度,在溶剂乙脂用量适当且温度较低(10Ｙ以下)得情况下,２(s)体肢盐溶于乙清中而2(S)体胺盐以结晶形式析出,经过过滤得到１—[３—乙酰琉基—２(5)—甲基丙酰基I-6—脯氨酸二环己基胺盐结晶。
在以上操作中,使用得溶剂乙睛必须严格无水,同时反应设备也必须经过严格干燥。乙氰中含有水分,两种差向异构体胺盐得溶解度会发生变化,使产品得质量与收率均明显下降,同时晶体变粘,过滤困难。在冷冻降温结晶过程中,降温速度不宜过快,且应避免过多搅拌,以防结晶细小或吸附杂质,造成产品质量得下降。为确保2(S)体肢盐结晶得纯度,将过滤得到得粗品晶体用无水乙脂重结晶精制,过滤得精品结晶、精品结晶经过干燥,测定样品得熔点与比旋度,当mp.1８7～188℃, 　[a]＝—67。时,产品质量合格,直接用于下步反应,而熔点或比旋度有一项不合格,需使用无水异丙醇重结晶精制,直到产品质量合格为止。
上步反应得到得1—［3-乙酰巯基-2(Ｓ)-甲基丙酰基]—脯氨酸与1—［3—乙酰巯基-2(R)—甲基丙酰基I—Ｌ—脯氨酸得混合物未经纯化直接使用,二环己基胺需经过重新蒸馏后方可使用。』—脯氨酸与二环己基胺得摩尔比为1:1.1、L-脯氨酸　(上步反应原料)、无水乙脂(第一次加入)、二环己基胺与无水乙脂(第二次加入)等原料得重量配比为1:６.104:1、732:６.９08。
(二)工艺过程:
　 将干燥好得2(S)体与２(R)体混合物得乙酸乙酯提取液转入到充分干燥过得反应罐中,搅拌下减压蒸除乙酸乙配,加热温度控制在50℃以下,乙酸乙酯蒸汽温度为40℃左右。至无乙酸乙酯蒸出以后,继续加热保温50℃以下约30分钟,以使乙酸乙酯全部除净。降温至40℃左右,加入无水乙睛.搅拌30分钟。控制液温为３８—42℃,滴加二环己基胺(经重新蒸馏).调节溶液得ｐH值至７.０。停止加热,自然降温到室温,再通入冰盐水冷却到１０℃以下,停止搅拌,保持此温度放置8小时。抽滤析出得结晶,将滤液吸净,以最大限度地除去2(R)体得二环己基胺盐。将滤干得2(Ｓ)体二环己基胺盐晶体得粗品转入重结晶罐,加入计量得干燥乙脂,搅拌下加热回流30分钟,自然冷却到室温后,再以冰盐水冷却到10℃以下,保持此温度8小时。抽滤,用少量冷却到1０℃以下得无水乙氰洗涤、产物经干燥后测定其熔点相比旋度,合格者宜接用于下步反应、不合格品经过充分干燥得异丙醇加热回流30分钟(异丙醇得用量需视产品得质量而定),搅拌下自然冷却降温至室温,再以冰盐水冷却到１0℃以下保持6小时。抽滤、干燥后,复测其熔点与比旋光度,合格者交下一岗位,不合格者重复以上重结晶操作直至产品合格为止。
(五)、1-[３—乙酰硫基—2(S)—甲基丙酰基］-Ｌ—脯氨酸得制备
(一)工艺原理:

l—(3—乙酰琉基—2(S)—甲基内酰基)—L-脯氨酸二环己基胺盐就是有机酸得胺盐,呈近中性。向其水溶液中加入适量得无机酸,与二环己基胺成盐,使l—(３—乙酞巯基—２(Ｓ)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸游离出来。常用得无机酸,如硫酸、盐酸、磷酸等,可用于这一游离反应,但由于酸性较强,使1—［３—乙酰琉基—2(S)-甲基丙酰基］—L—脯氨酸得稳定性受到影响、故反应通常需要在低温下进行,操作不够方便。选用酸式盐硫酸氢钾替代无机酸,利用其硫酸氢根得园性与二环己基胺成盐,１—(3—乙酰巯基-2(S)-甲基丙酰基］-L-脯氨酸游离出来、由于采用上述方法得到得1-[3—乙酰琉基—2(5)-甲基丙酰基］-』—脯氨园比较粘稠,过滤效果不够理想,同时l—［3—乙酞琉基—２(5)—甲基丙酰基〕-L-脯氨酸在水中有一定得溶解度,因此需加入乙酸乙酯反复提取,直至水层经薄层层析检查确认无游离得l-(3—乙酰琉基—２(Ｓ)—甲基丙酰基)-L-脯氨园后,方可停止萃取,以减少产品得损失、
　 l—(3—乙酰琉基—２(Ｓ)—甲基丙酰基)—Ｌ—脯氨酸二环己基胺盐与硫酸氢钾得摩尔比为１:2。１—(3—乙酰筑基-２(S)—甲基丙酰基］-ｌ-脯氨酸二环己基胺盐、硫酸氢钾、水与乙酸乙酯得重量配比为1:0６21:7.7:9。1(折纯):
(二)工艺过程:
将计算量水得l/３抽入游离罐,搅拌下将１—(3—乙酰琉基-2(Ｓ)—甲基丙酰基)—L-脯氨酸二环己基胺盐加入罐中。在不锈钢桶内加计量得硫酸氢钾,再将余下得2／3得计量水加入,搅拌使固体全部溶解。当游离罐内原料混合均匀后,快速将硫酸氢钾水溶液加入,随后抽入计量得乙酸乙酪,室温下搅拌2小时。反应液转入提取罐中,分出水层,酪层转移到储罐。水层抽回提取罐,用乙酸乙酪反复提取5次,每次搅拌5分钟,静置分层3０分钟。合并酯层于储罐中,加入无水硫酸钠干燥6小时。
六、卡托普利得制备
(一)工艺原理:
　　 1—［3-乙酰巯基—2(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨园经水解除去巯基得保护基乙酰基,便可制得目标化合物卡托普利。水解反应得条件对产品得收率与质量有着明显得影响。使用氢氧化钠或碳酸钠等强碱水溶液进行水解,在脱除乙酰基得同时,往往还可导致分子内酰胺键得断裂,引起一系列得副反应,使产品得收率降低,质量也明显下降。

　以5moｌ／L得氨水替代强碱水溶液,可选择性地切断C—S键,而不影响C-N键,形成1-［３-疏基—2(S)—甲基丙酰基I—6—脯氨酸得铵盐、再经过盐酸酸化,得到1—[3—琉基-２(S)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸,即卡托普利、在氨解得过程中,硫基不断生成,由于琉基在空气中极易被氧化而形成二硫键化合物,反应物应与空气隔离,同时在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化得发生。在使用浓盐酸中与时,滴加速度不能过快,否则会因局部酸性过强或温度升高发生水解等副反应。
在此步反应中,原料l—［3—乙酰琉基—2(S)—甲基丙酰基]—Ｌ—脯氨酸未经纯化直接使用,上步原料1—［３—乙酰琉基—2(５)—甲基丙酞基］—L—脯氨酸二环己基胺盐与5mｏyＬ氨水、乙酸乙酯得重量配比为1;4。382;１9。852、锌粉得用量通常为1-[３—乙酰琉基—２(S)-甲基丙酰基］—L—脯氨酸二环己基胺盐投料量得5%左右(重量百分数)。
(二)工艺过程
　将干燥好得游离反应提取液抽滤到氨解罐中,干燥剂以适量得无水乙酸乙酪洗涤２～３次,洗涤液转入氨解罐、开动水泵减压,搅拌下控温在50℃以下蒸出乙酸乙酪,当无酯流出时,再将浓缩液保温搅拌3０分钟,以使乙酸乙酯彻底除去。浓缩完毕,将内温降到室温。将称量好得氨水加入反应罐中,随后立即加入锌粉,盖紧反应罐,搅拌1０分钟后,室温放置４小时。将反应液得温度降至10℃以下,在搅拌下缓缓滴加浓盐酸,调节到pH 2,保持此温度放置40分钟、将反应液转入提取罐,再将计量乙酸乙酯分五次加入反应液中提取产物.搅拌时间为10分钟,静置时间为２0分钟、分出酯层。合并乙酸乙酯提取液,加入元水硫酸钠干燥６小时。将干燥好得乙酸乙酪提取液抽回氨解罐(事前必须彻底洗净并干燥)、开动水泵减压,控制液温在50℃以下在搅拌下蒸出乙酸乙酯,当无乙酸乙酯流出时,再将浓缩液保温搅拌３0分钟。浓缩完毕,稍冷却后解除真空,尽快将油状浓缩物转入不锈钢桶中,用4倍于原料重量得乙酸乙酪洗涤反应罐并加入不锈钢桶中。立即密闭不锈钢桶,在5℃左右冷冻至结晶完全析出。抽滤,将结晶用乙酸乙酯洗涤两次。晶体滤干后,转入真空干燥箱减压下于50℃左右干燥2小时。按照药典得要求检验成品得质量,合格者为卡托普利成品,故人塑料袋中密封避光保存;不合格者则以干燥得乙酸乙酪重结晶至合格为止。
五 原辅材料得制备及三废处理综合应用
一、原料硫代乙酸得制备
(一)工艺原理
　 在卡托普利得生产工艺中,硫代乙酸就是重要得起始原料,它可以通过硫化氢与乙酸酐反应制得、硫化氢通常可以由廉价易得得硫化亚铁出发与两摩尔得盐酸反应来制备,还可以采用硫铁矿(Fe3S4)。市售得硫化亚铁往往其含量为70％左右,有约30%得氧化铁等各种杂质。由于部分杂质可与盐酸反应而消耗盐酸,在实际生产中,硫化亚铁(经折纯)与盐酸小氯化氢得滓尔比为１:3。根据同离子效应原理,氯化氢得过量,有利于降低硫化氢在反应液中得溶解度,使硫化氢更易逸出。氯化氢在水中得溶解度明显高于硫化氢,盐酸稍稍过量并不会导致氯化氢得放出、在浓盐酸与硫化亚铁得反应过程中,温度应保持在45Y左右。温度过低则反应速度慢,且硫化氢不易逸出;温度过高,水分大量挥发,影响下面得反应。在通入硫化反应罐之前,硫化氢必须经过严格得干燥。在乙酸酐与硫化氢得反应中,加入一定量得毗暖作为催化剂可缩短反应时间并提高反应收率。砒啶可与乙酸酐形成N—乙酰砒啶鎓离子,降低了羰基碳原子得电荷密度,使它更易受到亲核试剂峨ＨS-得进攻.由于硫化氢并不能完全被吸收利用,故需要使用过量得硫化亚铁,乙酸酐与硫化亚铁得摩尔比为1:2、此反应得温度以5０℃左右为宜。产物得纯化过程包括减压蒸馏制得粗品与常压蒸馏制备精品两个步骤。、
(二)工艺过程
将计量得水与硫化亚铁加人硫化氢发生罐中,与此同时,将计算量得乙酸酐与砒啶加入到硫化反应罐中,两个反应液分别搅拌加热到４５℃、向硫化氢发生罐中滴加浓盐酸,硫化氢放出,经过无水氯化钙干燥后,通入硫化罐反应液中。控制滴加浓盐酸得速度,保持液温为45℃左右,约3～４小时加毕,然后再保温搅拌1小时。通气完毕,将溶液降温到20℃左右。在通人硫化氢得过程中,硫化反应液得温度需控制在50-55℃,同时低速搅拌,以促进硫化氢得吸收。通硫化氢结束后,再控温５0℃搅拌反应1小时、
　　 开启水泵将反应罐得真空调到0、06５~0、0７0ＭPa,液温控制在9０℃以下,收集7０℃以下得馏分为硫代乙酸得粗产物。将硫代乙酸粗品转入精馏罐中,常压下控制液温为95—１05℃,调节适当得回流比,收集9０-96℃得馏分,为硫代乙酸得精馏产品,含硫代乙酸得量为7５％以上,直接用于3—乙酰巯基—２—甲基丙酸得制备。
二、综合利用与“三废”治理
　 在以硫代乙酸为原料制备卡托普利得工艺过程中,产生了多种副产物与“三废",需要进行综合利用与“三废"治理。本节仅选择几个重要项目作简单介绍、
(一) 原料硫代乙酸制备过程中得“三废"治理
在原料硫代乙酸得制备工艺过程中,主要有废气硫化氢、废液硫化氢发生反应残液与硫代乙酸蒸馏残液等产生,需要加以治理。
　 硫化氢就是有恶臭得无色气体,在水中溶解度不大,所形成得硫氢酸就是弱酸,具有较强得还原性。在空气中含有0。1％得硫化氢使可使人头痛、眩晕,大量吸入会造成昏迷或死亡。在制备硫代乙酸得过程中,需严格检杏硫化氢发生、干燥与吸收各反应罐与管路、阀门,防止硫化氢泄露,如发现泄露,必须及时修理。硫化反应罐排出得尾气含有一定量得硫化氢,必须使用20％得氢氧化钠水溶液吸收两次后方可对空排放。
　 硫化氢发生反应残液就是含有氯化氢、硫化氢等挥发性无机酸与硫化亚铁、氯化亚铁等铁盐得水溶液,呈强酸性,并有少量固体不溶物悬浮其中,具有强烈得刺激气味与腐蚀性。在反应结束后,冷却搅拌下加人20％得氢氧化钠溶液中与至pH 7后,加大量水稀释后排放。
硫代乙酸减压蒸馏与常压蒸馏得残液中,主要含有乙酸、乙酸酐与少量硫代乙酸等酸性有机物。蒸馏操作结束后,先将残液降温到３0℃以下,再加入氢氧化钠水溶液搅拌,待中与到ｐH　7后作为污水徘放、
(二) ３—乙酸巯基—2-甲基丙酸制备过程中得“三废”治理
在3-乙酰巯基—2—甲基丙酸蒸馏过程中,有低沸点馏分产生,其中主要含有过量得硫代乙酸与杂质乙酸,直接用于制备硫代乙酸得常压蒸馏操作中,回收硫代乙酸、
(三)３—乙酰巯基—２—甲基—丙酸氯制备过程中得“三废”治理
　 ３—乙酰巯基—２—甲基—丙酰氯得制备就是通过3—乙酰琉基—2-甲基丙酸得氯化反应完成得,所使用得氯化剂就是二氯亚砚。二氯亚矾具有强烈得刺激气味,易与空气中得水分反应分解为氯化氢与二氧化硫,表现出一定得腐蚀性,在操作过程中必须严防泄露,并防止与水接触,以免发生爆炸。在氯化反应中有大量氯化氢与二氧化硫尾气生成,需经过氯化钙干燥后以20％得氢氧化钠水溶液吸收两次,方可徘空、
　　在蒸馏过程中,首先就是低真空回收过量得二氯亚砜,蒸馏层气中含有氯化氢、二氧化硫与少量二氯亚砚,必须经过20%得氢氧化钥水溶液吸收后再排放。在高真空蒸馏得过程中,有低沸点馏分与少量蒸馏残液出现,将两者合并,加入下批蒸馏液中再次蒸蒸馏　,待蒸馏残液积累到一定量时,加入大量水稀释后排放。
(四) 　1—(３—乙酰巯基—２(S)—甲基丙酰基)-Ｌ-脯氨酸与l—(３—乙酰巯基-2(R)-甲基丙酰基)-L-脯氨酸混合物制备过程中得“三废”治理
在1—(3—乙酰巯基-2(Ｓ)-甲基丙酰基)—Ｌ—脯氦酸与1—(3—乙酰巯基—2(R)-甲基丙酰基)—L-脯氨酸混合物制备过程所产生得主要废弃物就是乙酸乙酯提取后所余水层、乙酸乙酯层洗涤液与乙酸乙酯层得干燥剂无水硫酸钠、乙酸乙酯提取后所余得水层中主要含有氯化钠等无机盐、3—乙酰巯基—2—甲基—丙酰氯水解得到得有机酸盐、少量得L—脯氨酸与盐酸以及残余得乙酸乙酯,整个水溶液呈酸性。乙酸乙酪层洗涤液就是氯化钠水溶液,其中含有乙酸乙酯有机物。将乙酸乙酪提取后所余水层、乙酸乙酯层洗涤液与乙酸乙酪层得干燥剂无水硫酸钠合并,加入碱液中与到PＨ7左右,再经过生物氧化分解其中得有机物后,方可排放。
(五) 1—［3—乙酰巯基—2(S)—甲基丙酰基]—Ｌ—脯氨酸二环己基胺盐制备过程中得“三废”处理
　1—[3—乙酰疏基—２(Ｓ)-甲基丙酰基］-L-脯氨酸二环己基胺盐在乙氰中得溶解度远低于2(Ｒ)体胺盐得溶解度,低温下可结晶析出,经过过滤得到２(S)体胺盐晶体、在结晶母液中,主要含有2(R)体胺盐、少量得2(Ｓ)体胺盐及其她杂质。
对结晶母液减压蒸馏回收乙脂,经充分干燥后可重复使用、减压蒸馏得残余物为略显粘稠得固体,其主要成分就是1—[3-乙酰琉基—2(R)—甲基丙酰基]—L—脯氨酸二环己基胺盐,同时还有二环己基胺、2(S)体胺盆与其她杂质。将减压蒸馏得残余物与少量得水混合,搅拌下加入20％得氢氧化钠水溶液,调至PHl2,加热到50摄氏度,搅拌反应1小时,反应过程中适当补加氢氧化钠溶液保持ＰH值在１～2左右、降至室温,加入环己烷搅拌萃取水层三次,合并有机层,加入无水硫酸镁干燥过夜,常压蒸出环己烷后,残余物经KoH干燥后,减压蒸馏回收二环己基肤,可重复使用。剩余得水层经过过滤除去固体杂质,于pHl2以上加热回流4小时、水解碳—氮键,得L-脯氨酸得钠盐。冷却至室温后加入盐酸中与到ｐH6。3,过滤得到析出得Ｌ—脯氨酸粗品,滤液调到中性后排放。将Ｌ—脯氨酸粗品与少量水混合进行重结晶,经活性炭脱色后,冷却后得L—脯氨酸结晶,干燥后可重复使用。重结晶母液中仍含有L—脯氨酸,可反复用作重结晶溶剂数次,至杂质含量较高而影响重结晶产物得质量时,经生物氧化后可直接排放。
为保证2(S)体胺盐晶得纯度,需将2(S)体胺盐粗品用无水乙醇重结晶精制,重结晶母液可在下次反应中替代乙脂用于溶解2(Ｓ)体与2(R)体得混合物。所得产物若熔点或比旋度不合格,可用无水异丙醇重结晶,精制重结晶母液经蒸馏可回收异丙醇套用。
(六) １-(３—乙酚笛基—2(S)-甲基丙酰基)—L-脯氨酸制备过程中“三废”治理
在1-(3—乙酰琉基—2(Ｓ)-甲基丙酰基)—L—脯氨酸制备过程中.经乙酸乙酯反复萃取所余得水层已不再含有1—［3—乙酰颈基—2(5)—甲基丙酰基]—L-脯氨酸,主要就是二环已基肤得硫酸盐与硫酸氢钾等元机盐以及溶解在水中得乙酸乙酯。向水层中加入2０％得氢氧化钠溶液,调节州值至12以上,搅拌下加环己烷提取,有机层经干燥后,蒸出环己烷,剩余物用KOH干燥后蒸馏得到二环己基胺,可重复使用:水层用盐酸或下一步反应得酸性废液调至中性后经过生物氧化后方可排放。
(七)　 卡托普利制备过程中得“三废"治理
　 在卡托普利得制备中,所得乙酸乙酯提取剩余水层就是酸性水溶液,ＰH值为２左右,其中主要含有去乙酰基反应得到得乙酸与氯化锌等无机盐。可用上一步反应得到得碱性废液中与到中性.再经过生物氧化分解有机物后徘放。有机层经干燥、减压蒸馏得到得乙酸乙酪可直接套用、洗涤卡托普利结晶所得乙酸乙酯液与不合格产品得乙酸乙酯重结晶母液可直接用于提取。
三、卡托普利氧化物杂质得还原
(一)工艺原理:
　卡托普利中所含得琉基在氧气得作用下极易发生氧化反应形成二硫键,得到卡托普利氧化物。在利用水解反应制备卡托普利得过程中,必须严格密闭反应罐减少反应液与空气得接触,同时还需加入锌粉作还原剂,以防止氧化得发生。在提取、干燥、浓缩等后处理过程中,也需尽量避免将卡托普利长时间暴露于空气中。在卡托普利得包装、运输与进行制剂加工得过程中,亦需要防止氧化反应得发生。在有条件得企业中,应使用氮气保护得方法在整个制备过程中使卡托普利与空气隔离.大幅度地减少氧化杂质得产生。若在上述任何操作细节中存在疏漏,都可能因氧化物杂质得出现而导致卡托普利)产品质量得下降。

在氧化物杂质含量较低得情况下,可通过乙酸乙酯重结晶加以纯化。当氧化物杂质含量较高时,使用重结晶得方法效果并不理想,即使经过多次重结晶,产物得熔点等指标也难以达到要求。针对氧化物杂质含量在３%以上得情况,可采用在锌粉酸性下还原二硫键形成硫基得方法,将氧化物杂质转化为卡托普利。

(二)工艺过程:
将1０kg得含氧化物杂质得卡托普利(氧化物含量为5%左右)悬浮于２０0Ｌ得１moｌ/Ｌ硫酸中,加人锌粉(化学纯,2０目)0．5kｇ,于氮气保护下室温搅拌反应4小时。过滤,残渣用４0Ｌ得蒸馏水洗涤,合并滤液与洗涤液,用150L得乙酸乙配分5次萃取,合并提取液,用2０L得蒸馏水洗涤2次,将有机层用无水硫酸钠干燥过夜、过滤,用少量乙酸乙酪洗涤干燥剂,合并滤液与洗涤液,减压浓缩除去乙酸乙酯,得淡黄色油状物,向其中加入１0千克得乙酸乙酪,形成浓溶液,于５摄氏度下冷陈析出结晶,过滤得到卡托普利、经干燥后,检验产品质量,不合格者可使用乙酸乙酪进行重结晶纯化。
参考文献: