学术讨论—群体药代动力学及其应用.ppt
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1、群体(qnt)(qnt)药物动力学及其应用Population Pharmacokinetics and Its Application 卢炜 北京大学(bi jn d xu)(bi jn d xu)药学院第一页,共一百零一页。研究群体药物动力学的目的(md)(md)-更加深入完整地了解药物的体内过程l l观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征 l观察相关因素(yn s)(yn s)(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响l分别评估个体间、个体内随机变异性的影响第二页,共一百零一页。群体(qnt)(qnt)药物动力学模型与 传统药物动力学模型 的比较 一室模型静脉注射第三页,共
2、一百零一页。群体群体(qnt)亚群体亚群体(qnt)i个体个体(gt)j群体、亚群体与个体的关系群体群体亚群体亚群体个体个体第四页,共一百零一页。l l某药物静脉给药时服从一室模型(mxng)(mxng)分布,且其表观分布容积(V)与体重(BW)呈正相关关系。X,VivKXo第五页,共一百零一页。普通(ptng)(ptng)药物动力学表达方法i:亚群体/个体序号*pop:群体k:采样点序号BW:体重校正系数*:普通药物(yow)动力学不区分亚群体与个体的差异第六页,共一百零一页。群体(qnt)(qnt)药物动力学表达方法i:i:亚群体序号亚群体序号pop:pop:群体群体j:j:个体序号个体序
3、号:参数的个体间变异个体间变异k:k:浓度浓度(nngd)(nngd)值序号值序号:模型误差模型误差(个体内个体内/实验间变异实验间变异)第七页,共一百零一页。对药物体内过程 可能产生(chnshng)(chnshng)影响的因素 -群体药物动力学的研究对象l l固定效应因素(yn s)(yn s)-个体间差异l l随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异第八页,共一百零一页。固定(gdng)(gdng)效应因素 -可测量,相对稳定l l生理学因素 年龄、性别、体重(tzhng)(tzhng)、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶)等l l病理学因素 疾病种类、程度、并发症、合并用药等l
4、 l环境因素 实验人员、场所、时间、药品批次、来源等第九页,共一百零一页。固定(gdng)(gdng)效应因素 对药物体内过程的影响方式l l连续性变化因素 -年龄、体重、肝肾功能(gngnng)(gngnng)等l l非连续性变化因素 -种族、嗜好、性别等种族、嗜好、性别等第十页,共一百零一页。l l连续性变化因素(yn s)(yn s)(以体重为例)第十一页,共一百零一页。l l非连续性变化(binhu)(binhu)因素(以剂型为例)第十二页,共一百零一页。对药物体内(t ni)(t ni)过程 可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象l固定(gdng)(gdng)效应因素 -个体
5、间差异l随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异第十三页,共一百零一页。随机效应因素 -难以测量(cling)(cling),但符合某种分布特征l l个体(gt)(gt)间随机变异 (0,2)l l个体内/实验间随机变异 (0,2)未知的生理病理状态(zhungti)、无法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差第十四页,共一百零一页。个体(gt)(gt)间随机变异因素(Eta)对药物体内过程的影响第十五页,共一百零一页。参数个体间变异(biny)(biny)的分布特征-正态分布(右图),对数正态分布(左图)第十六页,共一百零一页。个体间随机(su j)
6、(su j)变异 (0,2)Ppopi:Ppopi:亚群体亚群体i i的参数典型值的参数典型值 ij:个体个体(gt)(gt)间间随机变异随机变异P Pij ij:亚群体亚群体i i个体个体j的参数个体值的参数个体值第十七页,共一百零一页。个体内(t ni)(t ni)/实验间随机变异因素 (Epsilon)所反映的模型误差第十八页,共一百零一页。个体内/实验(shyn)(shyn)间随机变异 (0,2)i:i:亚群体亚群体(qnt)(qnt)序号序号YobsYobs:观测值:观测值j:j:个体序号个体序号Ypred:Ypred:预测值预测值k:k:浓度值序号浓度值序号:模型误差模型误差(个体
7、内个体内/实验间变异实验间变异)第十九页,共一百零一页。误差模型-加合型(左),比例(bl)(bl)型(中),指数型(右)第二十页,共一百零一页。药物动力学中的常用研究(ynji)(ynji)方法简单合并数据法 (Naive Pool Data,NPD)将所有个体的数据合并之后进行处理,仿佛这些(zhxi)数据均来自于同一个体。简单平均数据法 (Naive Average Data,NAD)将每个时间点的各个个体的数据平均,然后对此数据进行拟合,求出药物(yow)动力学参数。第二十一页,共一百零一页。标准(biozhn)两步法 (Standard Two Stage,STS)第一步:对各个体数
8、据分别拟合,得出每一个体的药物动力学参数第二步:由个体参数求算群体平均,方差和协方差等。第二十二页,共一百零一页。最小二乘法(chngf)(Ordinary Least Squares,OLS)扩展最小二乘法(chngf)(Extended Least Squares,ELS)药物动力学中模型(mxng)(mxng)拟合常用算法第二十三页,共一百零一页。贝易斯氏评估法 (Bayesian Estimation)-群体药物动力学的有力工具贝易斯定理根据某一事件以往(ywng)发生的概率特征(前置分布)来预测其今后发生的可能性(后发概率)第二十四页,共一百零一页。个体内(t ni)(t ni)模型
9、(Inter-Indv)个体(gt)间模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)群体药物(yow)动力学模型群体模型的构成第二十五页,共一百零一页。群体(qnt)(qnt)药物动力学的特点-NONMEM法l l对于(duy)(duy)富集或稀疏数据组(rich or sparse data set)的分析l l各固定效应影响的统计学评价l l个体间/个体内随机变异水平的定量评估l l临床各期中对于药物动力学/药效动力学相关关系(PK/PD)的研究第二十六页,共一百零一页。群体药物(yow)(yow)动力学的模型化过程l l 检视数据l l 基础结构模型的建立初始结构模型随机误差
10、模型l l 群体模型的建立正向模型化建立全量模型(p0.05)逆向模型化建立最终模型(p0.005)l l最终模型的校验内部(nib)(nib)验证外部验证第二十七页,共一百零一页。群体(qnt)(qnt)药物动力学的模型化过程l l 检视数据图,表分析剔除异常(ychng)(ychng)数据背景分析验证固定效应因素的代表性第二十八页,共一百零一页。群体药物(yow)(yow)动力学的模型化过程l l基础结构模型(mxng)(mxng)的建立初始结构模型(目标函数,AIC,图形,合理性)(1,2,3室模型)随机误差模型第二十九页,共一百零一页。l l群体(qnt)(qnt)模型的建立正向模型化
11、建立全量模型(p0.05)剂型因素与厂家因素校正前剂型因素与厂家因素校正前(左图左图)后后(右图右图)的比较的比较逆向模型化建立最终模型(p0.005)第三十页,共一百零一页。l l群体模型的建立(jinl)(jinl)逆向模型化建立最终模型(p0.005)固定效应校正前固定效应校正前(左上左上)后后(右下右下)参数参数V2V2分布特征的变化分布特征的变化第三十一页,共一百零一页。群体药物动力学的模型(mxng)(mxng)化过程l l最终(zu zhn)(zu zhn)模型的校验内部验证 数据分割法数据分割法(大部建模大部建模,少数验证少数验证)交错确认法交错确认法(每次以每次以n-1n-1
12、建模建模,验证所余验证所余1)1)刀切法刀切法(Jackknife(Jackknife法法)自举法自举法(Bootstrap(Bootstrap法法)外部验证 平均绝对误差平均绝对误差 标准预测误差标准预测误差 作图法作图法ME(mean predicted error,ME)MSE(mean squared prediction error)RMSE(root mean squared prediction error)SPE(standardized prediction error,SPE)第三十二页,共一百零一页。群体(qnt)(qnt)药物动力学的应用临床药学 治疗药物监测新药研究
13、临床前以及临床各期新药评价 药物动力学/药效学模型(mxng)化 实验计划仿真第三十三页,共一百零一页。群体(qnt)(qnt)药物动力学的应用临床药学 治疗药物(yow)(yow)监测肾移植病人应用(yngyng)(yngyng)环孢A的群体药物动力学研究第三十四页,共一百零一页。NONMEMDose,Conc.,Patient InfoModel ValidationFinal Pop PK ModelCsA PopulationModel BuildingC-TDMDose Individualizationby Simulation研究(ynji)(ynji)目的以群体药物动力学方法建
14、立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库,指导临床(ln chun)合理化用药第三十五页,共一百零一页。实验设计对象:成年肾移植病人给药:100550 mg/日采样时间(shjin):C0,C2 模型化工具:NONMEM第三十六页,共一百零一页。固定效应因素(yn s)(yn s)的背景分析第三十七页,共一百零一页。环孢A原始(yunsh)(yunsh)血药浓度-时间曲线(部分)第三十八页,共一百零一页。个体(gt)(gt)间/个体(gt)(gt)内变异模型Base ModelStatistical Model&Residual Random Effect ModelFixed Effect (
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