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脑微出血脑微出血(ch xi)(ch xi)危险因素及抗栓治疗的探讨危险因素及抗栓治疗的探讨中南大学湘雅医院神经内科 刘运海第一页，共七十二页。A A：T2 fast SE T2 fast SE（T2快速(kui s)自旋回波序列）B:GRE-T2WIB:GRE-T2WI（T2 加权梯度回波序列）C C：2D-T2WI2D-T2WI（二维的T2加权成像）D:3D-T2WID:3D-T2WI（三维的T2加权成像）脑微出血(ch xi)ABCD第二页，共七十二页。CMBs影像学定义(dngy)演变19941996T2*WI上显示直径10nTC，LDL-c浓度与CMBs发生相关，且与MSLLs严重程度相关。n严重MSLLs患者的TC、LDL-c浓度明显低于无MSLLs，差异有统计学意义。表格中未列出：1第十一页，共七十二页。CMBsCMBs危险危险(wixin)(wixin)因素因素但韩国学者但韩国学者LeeLee等等11分析分析172172名行头部名行头部GE-MRIGE-MRI发现多发信号缺发现多发信号缺失病灶（失病灶（MSLLsMSLLs）的）的CMBsCMBs患者的血脂水平，发现患者的血脂水平，发现:n低TC，低LDL-c，HDL-c过高过低均使CMBs发生率增高（OR值见表）。n此外，高龄、高血压、吸烟、脑白质疏松亦为CMBs的危险(wixin)因素。1第十二页，共七十二页。CMBsCMBs危险危险(wixin)(wixin)因素因素n发现只有研究APOE2/3/4基因多态性的样本量超过100例(包括10 项研究,7351例患者)n与3/3携带者相比，4等位基因携带者CMBs的发生率明显增高，差别有统计学意义(yy)（OR 1.22,95%CI1.051.41,p=0.01）见图An上述差别在仅发生与脑叶的CMBs中差异更显著。见图B提出仅发生于脑叶的CMBs可能为脑淀粉样血管病变的影像生物标记爱丁堡大学对关于CMBs相关(xinggun)基因研究的一项大规模荟萃分析结果发表在Neurology杂志上。（2011;77:158167）第十三页，共七十二页。CMBsCMBs危险危险(wixin)(wixin)因素因素第十四页，共七十二页。CMBsCMBs危险危险(wixin)(wixin)因素因素第十五页，共七十二页。CMBsCMBs危险危险(wixin)(wixin)因素因素nAPOE3/3与2等位基因携带者CMBs的发生率差别无统计学意义 见图A OR 1.14 95%CI 1.00-1.63 P=0.05n携带APOE2+的CMBs患者，病灶部位是否(sh fu)仅位于脑叶差别无统计学意义。见图B CMBs仅位于脑叶：OR 1.20 95%CI 0.92-1.57 P=0.2 CMBs非仅位于脑叶：OR 1.03 95%CI 0.73-1.46 P=0.9爱丁堡大学对关于爱丁堡大学对关于CMBsCMBs相关相关(xinggun)(xinggun)基因研究的一项大规模荟萃分析基因研究的一项大规模荟萃分析结果发表在结果发表在NeurologyNeurology杂志上。（杂志上。（2011;77:1581672011;77:158167）第十六页，共七十二页。CMBsCMBs危险危险(wixin)(wixin)因素因素第十七页，共七十二页。CMBsCMBs危险危险(wixin)(wixin)因素因素第十八页，共七十二页。CMBsCMBs危险危险(wixin)(wixin)因素因素结合GE-MRI与尸检研究CADASIL患者中CMBs发病情况对16例CADASIL确诊患者行头部MRI，发现11例(69%)存在(cnzi)CMBs（P0.001）;82%的CMBs病灶位于T2WI呈高信号的部位之外；16例CADASIL确诊(quzhn)患者中，7例行尸检，6例（86%）脑标本电镜下发现含铁血黄素巨噬细胞，且大多数微出血部位在缺血坏死部位以外。第十九页，共七十二页。n 示含铁血黄素巨噬细胞，浸润血管壁周围n 示周围缺血区域，可见大量血管壁退行性改变n 示横行纤维CMBsCMBs危险危险(wixin)(wixin)因素因素 提出在CADASIL患者脑缺血区域和微出血区域至少部分是相互(xingh)独立的 第二十页，共七十二页。CMBsCMBs危险危险(wixin)(wixin)因素因素第二十一页，共七十二页。CMBsCMBs危险因素危险因素(yn s)(yn s)结语结语高血压高血压n一系列研究表明：一系列研究表明：CMBsCMBs发发生率与腔隙性脑梗死、脑生率与腔隙性脑梗死、脑白质疏松、肾微血管病变白质疏松、肾微血管病变等疾病严重程度相关；等疾病严重程度相关；nCMBsCMBs可视为慢性高血压可视为慢性高血压患者脑内靶器官损伤的患者脑内靶器官损伤的一种类型；一种类型；n有学者提出左心室质量指数有学者提出左心室质量指数程度是大脑中央灰质、幕下程度是大脑中央灰质、幕下非皮质下白质非皮质下白质CMBsCMBs的独立危的独立危险因素。险因素。高龄高龄n在既往无脑血管病史的老在既往无脑血管病史的老年人中，大于年人中，大于7575岁高龄被认岁高龄被认为是为是CMBsCMBs发生的独立危险因素。发生的独立危险因素。APOE4nAPOE4APOE4与病灶仅位于脑叶的与病灶仅位于脑叶的CMBsCMBs相关；相关；n仅发生于脑叶的仅发生于脑叶的CMBsCMBs可能是脑淀粉样血管病的预警之一可能是脑淀粉样血管病的预警之一血脂血脂nCMBsCMBs的数量和血清低胆固的数量和血清低胆固醇水平、低密度脂蛋白水醇水平、低密度脂蛋白水平过低，高密度脂蛋白水平过低，高密度脂蛋白水平过高或过低等因素显著平过高或过低等因素显著相关相关CADASILnNotch3Notch3基因突变可能是基因突变可能是CMBsCMBs的独立危险因素之的独立危险因素之一一第二十二页，共七十二页。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)-横断面研究(基于人群的研究)鹿特丹研究 -前瞻性研究基于健康老年人的研究 -横断面研究基于医院的病例-对照研究 -前瞻性研究基于缺血性卒中患者(hunzh)的研究 -荟萃分析：华法林与脑微出血 -荟萃分析：阿司匹林与脑微出血第二十三页，共七十二页。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第二十四页，共七十二页。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗不同(b tn)人群MBs的发生率代表总体代表总体代表每一类患者代表每一类患者图形图形(txng)(txng)的大小代表患的大小代表患者数者数第二十五页，共七十二页。CMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)n“健康”人群中的发生率为5%n缺血性卒中患者(hunzh)中发生率为22.9%-43.6%n自发脑出血患者中发生率为51.8%-82.5%n混合性卒中患者发生率为41.2%-70.2%第二十六页，共七十二页。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗目前存在目前存在(cnzi)(cnzi)的的问题问题MBs患者是否更容易(rngy)出现ICH？MBs患者抗栓治疗是否可增加ICH的风险？MBs患者如何选择抗栓治疗方案？第二十七页，共七十二页。鹿特丹研究(ynji)Departments of Epidemiology(Drs Vernooij,Haag,Hofman,Stricker,and Breteler)and Radiology(Drs Vernooij,vander Lugt,and Krestin),Erasmus MC University Medical Center,Rotterdam,the Netherlands.CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第二十八页，共七十二页。n目的：探讨抗栓药物与MBs（特别是严格的脑叶MBs）的关系n基于人群的横断面研究n研究对象为1062例60岁以上无痴呆的老年人n使用(shyng)GRE T2*MRI检测MBsCMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第二十九页，共七十二页。Copyright restrictions may apply.Vernooij,M.W.et al.Arch Neurol 2009;66:714-720.鹿特丹研究(ynji)的人群特征CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第三十页，共七十二页。Vernooij,M.W.et al.Arch Neurol 2009;66:714-720*作者解释：尽管二者活性代谢产物都是水杨酸，可能由于阿司匹林(s p ln)与卡巴匹林生物利用度的不同造成了这一结果，也可能是二者的系统性作用不同。.MBs位置的不同与抗栓药物(yow)使用的关系相比于卡巴匹林钙，严格(yng)的脑叶MBs更常见于阿司匹林使用者*。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗第三十一页，共七十二页。*作者解释：因该研究纳入使用抗凝药物(yow)的患者较少（影响结果）；也可能是由于本研究是基于人群的研究，对抗凝药物(yow)所导致的症状性颅内出血患者本研究纳入的可能性较小；也可能是由于微出血的发生更多依赖抗血小板活化药物(yow)造成的微血管壁完整性破坏不能得到及时修复而不是因为血栓的稳定性。使用抗血小板药或抗凝药的患者(hunzh)和未使用抗栓药患者(hunzh)MBs、脑梗塞、脑白质病变情况的比较MBs在使用抗血小板人群显著高于未抗栓治疗人群(OR,1.71;95%CI,1.21-2.41)MBs在抗凝治疗人群脑微出血(ch xi)与未抗栓治疗人群相比无显著差异*(OR,1.49;95%CI,0.82-2.71).Vernooij,M.W.et al.Arch Neurol 2009;66:714-720CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗第三十二页，共七十二页。the Rotterdam Scan Study：结论结论(jiln)n抗血小板药物的使用与MBs相关(xinggun)，与严格脑叶MBs关联性更高。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第三十三页，共七十二页。n该研究的局限性：为横断面研究，不能证明MBs患者在使用(shyng)抗血小板药物时是否增加了症状性ICH的风险，因此需要前瞻性研究来明确两者的关系。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第三十四页，共七十二页。Stroke 杂志2011年 关于健康老年人MBs与未来(wili)卒中关系的研究From the Department of Neurology(H.B.,R.S.,T.Y.,A.N.,H.O.,S.Y.),Faculty of Medicine,Shimane University;and Shimane University Hospital(S.K.),Izumo,Japan.CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第三十五页，共七十二页。n目的：明确健康老年人MBs与未来卒中关系n前瞻性研究n研究对象：2101例平均年龄62.1岁的健康老年人 平均随访时间3.6年（亚洲人群(rnqn)）n研究方法：纳入时查GRE T2*MRI收集MBs 信息 记录MBs的位置n终点事件：脑卒中CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第三十六页，共七十二页。nMBs在健康老年人群中的发生率为4.4%，随访(su fn)过程中有44例（2.1%）出现了卒中事件，包括22例CI，10例ICH，4例SAH和8例TIA。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第三十七页，共七十二页。MRI上无症状性颅内病变的危险上无症状性颅内病变的危险(wixin)因素因素由表可知(k zh)：年龄和高血压病史是无症状颅内病变的独立危险因素CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第三十八页，共七十二页。有MBs的患者与无MBs的患者比较，发生(fshng)卒中的几率更高（P0.0001）CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第三十九页，共七十二页。nMBs对ICH和CI都有预测作用(zuyng)。nMBs预测ICH的能力比预测CI的能力更强。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第四十页，共七十二页。结 论nMBs是健康(jinkng)老年人未来卒中的独立危险因素；nMBs预测ICH的能力比预测CI的能力更强。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第四十一页，共七十二页。n该研究的局限性：该研究未提供对健康老年人随访过程中的药物治疗(zhlio)的信息，尤其是可能增加MBs患者出血风险的抗栓药物。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第四十二页，共七十二页。MBs是抗血小板相关ICH的潜在危险(wixin)因素Stroke Research Group,Department of Brain Repair and Rehabilitation,UCL Institute ofNeurology and National Hospital for Neurology and Neurosurgery,London,UKCMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第四十三页，共七十二页。n目的：探讨MBs是否是抗血小板相关ICH的危 险因素n病例-对照研究 16例抗血小板相关ICH患者 33例非抗血小板相关ICH患者 32例服用(f yn)抗血小板药物但无ICH的患者 （年龄、性别、高血压病病史与抗血小板相关ICH患者相匹配）CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第四十四页，共七十二页。无无差差异异(c ch h y y)两组ICH患者(hunzh)一般特征16例组为服用(f yn)阿司匹林组32例组为未服用阿司匹林组MBs出现的频率在抗血小板相关ICH患者中比非抗血小板相关ICH患者高。(13/16(81%)vs 15/33(45%),p=0.03).CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗第四十五页，共七十二页。服用阿司匹林患者(hunzh)一般特征16例为ICH患者(hunzh)33例为非ICH患者MBs出现(chxin)的频率在抗血小板相关脑出血患者中比抗血小板但无脑出血患者高。(13/16(81%)vs 6/32(19%),p=0.004)CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗第四十六页，共七十二页。nMBs的数量与抗血小板相关颅内出血的风险相关(adjusted OR 1.33 per additional microbleed,95%CI 1.06 to 1.66,p=0.013).n但对于(duy)脑深部的MBs数量与抗血小板相关颅内出血的风险相关性无统计学意义(adjusted OR5.69 per additional microbleed,95%CI 0.95 to 34.22,p=0.057).MBs数量与抗血小板相关(xinggun)ICH的关系CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第四十七页，共七十二页。基于医院的病例-对照(duzho)研究 结 论nMBs与抗血小板相关(xinggun)的ICH相关。nMBs的数量与抗血小板相关的ICH的相关。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第四十八页，共七十二页。n本研究的局限性：该研究为病例对照(duzho)研究，只能说明MBs与抗血小板相关ICH相关，但不能明确两者的因果关系，还需要前瞻性的研究来明确。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第四十九页，共七十二页。MBs的CI患者使用(shyng)抗栓药物的风险与获益Division of Neurology Dept.of Medicine&Therapeutics The Chinese University of Hong Kong Prince of Wales Hospital 30-32 Ngan Shing StreetShatin,Hong KongCMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第五十页，共七十二页。n目的：探讨有MBs的CI患者使用抗栓药物(yow)的获益与风险n基于急性缺血性卒中患者的前瞻性研究n终点事件：脑出血、复发脑梗塞或死亡n纳入908例患者，其中MBs患者252例（27.8%），平均随访时间26.615.4个月。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第五十一页，共七十二页。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)两组患者的抗栓药物(yow)使用情况无显著性差异，均为抗血小板药，无抗凝药一般特征，与无MBs组相比，MBs组患者年龄更大，而且常伴有高血压病(o xu y bn)和缺血性卒中史，脑白质病变比例更多。第五十二页，共七十二页。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)n复发性缺血性卒中各组之间相比无统计学差异，且与脑内MBs数量的增加无明显相关nICH的风险随着脑内MBs数量的增加而增加。0.6%（no MB）,1.9%(1 MB),4.6%(2-4 MB)and 7.6%(5 MB)(P0.001)nICH后死亡(swng)患者的比率随着脑内MBs数量的增加而增加。0.6%，0.9%，1.5%and 3.8%(P=0.054)第五十三页，共七十二页。脑卒中患者(hunzh)应用抗栓药后脑出血的风险随着脑内MBs数量的增加而增加。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第五十四页，共七十二页。结 论：n存在MBs的CI患者，随着脑内MBs数量的增加，在进行抗栓治疗时发生ICH及ICH后死亡的风险增加。n当脑内MBs的数量5个时，发生ICH及ICH后死亡的风险可能超过的抗栓药所带来的获益，所以(suy)对此类患者应谨慎用药。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第五十五页，共七十二页。展展 望望：本研究所有患者进行(jnxng)抗栓治疗的药物均为单一的抗血小板药，没有患者使用抗凝药物，因此未来的研究需要对抗凝治疗的缺血性卒中患者进行探讨。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第五十六页，共七十二页。n上述研究我们发现(fxin)，对抗血小板增加MBs相关ICH风险的观点意见一致。但对华法林是否增加MBs相关ICH风险目前尚无统一意见。系统评价CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第五十七页，共七十二页。2010年系统(xtng)评价CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第五十八页，共七十二页。n病例-病例比较(bjio)研究n均应用GRE T2*MRICMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第五十九页，共七十二页。注 意n共纳入1460 例ICH 及3817例 IS/TIA患者，其中一半患者来自亚洲人群，其余(qy)一半来自北美和欧洲人群。nICH患者的主要数据资料来自亚洲人群。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第六十页，共七十二页。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)抗凝剂nICH患者，MBs出现率在华法林组较非抗栓组高n与自发性ICH相比(xin b)，MBs可能增加华法林相关ICH风险nOR 2.7(1.6-4.4)nIS/TIA患者(hunzh)，MBs出现率在华法林组和非抗栓组无差别nOR 1.3(0.9-1.7)第六十一页，共七十二页。CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)抗血小板药nICH患者(hunzh)，MBs出现率在抗血小板药组较非抗栓组高nMBs可能增加抗血小板药相关ICH风险 OR 1.7(1.3-2.3)n但相关性较华法林相关ICH弱解读时，需注意不同研究有明显差异。日本广岛(un do)研究明显影响结果如去除这一研究，结果出现变化:ICH患者，MBs出现率在抗血小板药组和非抗栓组无差别OR1.3(0.9-1.8)MBs抗栓相关ICH是否具有种族差异？需要更多非亚洲人群数据第六十二页，共七十二页。抗凝组出血组MBs出现(chxin)率较缺血组高OR=8.0抗血小板组出血组MBs出现率较缺血组高OR=5.7非抗栓组出血组MBs出现率较缺血组高OR=2.83组有差异P difference between pooled OR 0.01各治疗(zhlio)组（抗凝/抗血小板/未抗栓），MBs出现率在出血组和缺血组的比较需注意广岛研究(ynji)！如去除，OR值降为2.6，抗血小板组与非抗栓组无差别CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗第六十三页，共七十二页。系统(xtng)评价：前瞻性研究未发表未发表(fbio)的研究的研究Oxford Neurosciences Centre cohort发表的研究发表的研究nFan YH,Zhang L,Lam WW,Mok VC,Wong KS.Cerebral microbleeds as a risk factor for subsequent intracerebral hemorrhages among patients with acute ischemic stroke.Stroke,2003;34:2459-2462.nNaka H,Nomura E,Takahashi T,Wakabayashi S,Mimori Y,Kajikawa H,Kohriyama T,Matsumoto M.Combinations of the presence or absence of cerebral microbleeds and advanced white matter hyperintensity as predictors of subsequent stroke types.AJNR Am J Neuroradiol.2006;27:830-835.nOrken DN,Kenangil G,Uysal E,Forta H.Cerebral microbleeds in ischemic stroke patients on warfarin treatment.Stroke,2009;40:3638-3640.CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第六十四页，共七十二页。n纳入ICH/TIA/IS患者，给予抗栓治疗n样本量小，644例n平均随访约27月n未校正(jiozhng)混杂因素n基线有MBs患者，发生ICH的风险较基线无MBs患者高 OR=12.1（3.4-42.5）n抗凝组分析，OR=3.0（0.5-17.5），无统计学意义（仅5例发生终点事件）CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第六十五页，共七十二页。小小 结结n有MBs的患者，服用华法林可能是危险的n阿司匹林相关ICH与MBs相关，关联强度比华法林弱，且因研究(ynji)对象的异质性，解释此结果需谨慎！n尽管MBs抗栓的前瞻性数据非常有限，但是支持这一假说：MBs的存在增加了抗栓治疗并发ICH的风险CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第六十六页，共七十二页。现有问题现有问题(wnt)及应对策略及应对策略n抗栓治疗增加MBs患者脑出血风险，但前瞻性研究数据(shj)很少，尚需大规模设计良好的前瞻性研究证实n问题：是否所有需要进行抗栓治疗的患者都需要做GRE MRI?CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第六十七页，共七十二页。现有问题现有问题(wnt)及应对策略及应对策略n有MBs的患者(hunzh)使用华法林是危险的。n问题：这些患者是否可以应用华法林？CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第六十八页，共七十二页。现有问题及应对现有问题及应对(yngdu)策略策略nMBs患者(hunzh)进行抗血小板治疗是否增加脑出血风险尚不确定，现有数据倾向于风险增加，但弱于华法林n对于数量多的脑叶微出血抗血小板治疗可能带来的脑出血风险大于获益CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第六十九页，共七十二页。n抗栓治疗，应综合比较风险(fngxin)与获益后进行个体化选择CMBsCMBs抗栓治疗抗栓治疗(zhlio)(zhlio)第七十页，共七十二页。Thanks 第七十一页，共七十二页。内容(nirng)总结脑微出血危险因素及抗栓治疗的探讨。大脑中动脉(dngmi)-大脑后动脉(dngmi)交界区。大脑中动脉(dngmi)的穿通支动脉(dngmi)终末分布区。严重MSLLs患者的TC、LDL-c浓度明显低于无MSLLs，差异有统计学意义。提出在CADASIL患者脑缺血区域和微出血区域至少部分是相互独立的。CMBs的数量和血清低胆固醇水平、低密度脂蛋白水平过低，高密度脂蛋白水平过高或过低等因素显著相关。问题：是否所有需要进行抗栓治疗的患者都需要做GRE MRI第七十二页，共七十二页。