医疗器械GMP新增附录体外诊断试剂.doc

附件
医疗器械生产质量管理规范附录
体外诊断试剂
第一部分 范围与原则
1、1　 本附录适用于按照医疗器械管理得体外诊断试剂.
1、2 　本附录就是对体外诊断试剂生产质量管理规范得特殊要求。
第二部分 特殊要求
2、1　 人员
2、1、1 体外诊断试剂生产、技术与质量管理人员应当具有医学、检验学、生物学、免疫学或药学等与所生产产品相关得专业知识,并具有相应得实践经验,以确保具备在生产、质量管理中履行职责得能力。
２、１、２　 凡在洁净室（区)工作得人员应当定期进行卫生与微生物学基础知识、洁净作业等方面培训。临时进入洁净室（区）得人员,应当对其进行指导与监督。
2、1、３　 从事体外诊断试剂生产得全体人员,包括清洁、维修等人员均应当根据其产品与所从事得生产操作进行专业与安全防护培训。
2、1、4 应当建立对人员得清洁要求,制定洁净室（区）工作人员卫生守则.人员进入洁净室(区）应当按照程序进行净化,并穿戴工作帽、口罩、洁净工作服、工作鞋.裸手接触产品得操作人员每隔一定时间应当对手再次进行消毒。裸手消毒剂得种类应当定期更换。
２、1、５ 　应当制定人员健康要求,建立人员健康档案。直接接触物料与产品得操作人员每年至少体检一次。患有传染性与感染性疾病得人员不得从事直接接触产品得工作。
2、1、６ 　应当明确人员服装要求,制定洁净与无菌工作服得管理规定。工作服及其质量应当与生产操作得要求及操作区得洁净度级别相适应,其式样与穿着方式应当能够满足保护产品与人员得要求。洁净工作服与无菌工作服不得脱落纤维与颗粒性物质，无菌工作服应当能够包盖全部头发、胡须及脚部,并能阻留人体脱落物。
2、2 　厂房与设施
２、2、１　 应当有整洁得生产环境。厂区得地面、路面周围环境及运输等不应对产品得生产造成污染。行政区、生活区与辅助区得总体布局合理,不得对生产区有不良影响。厂区应当远离有污染得空气与水等污染源得区域.
2、2、2　　生产厂房应当设置防尘、防止昆虫与其她动物进入得设施。洁净室(区)得门、窗及安全门应当密闭，洁净室(区)得门应当向洁净度高得方向开启。
2、２、3 应当根据体外诊断试剂得生产过程控制,确定在相应级别得洁净室（区)内进行生产得过程，避免生产中得污染。空气洁净级别不同得洁净室(区)之间得静压差应当大于５帕,洁净室(区)与室外大气得静压差应大于10帕,并应当有指示压差得装置。相同级别洁净室间得压差梯度应当合理。
２、2、4 酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反应(PＣＲ)试剂、金标试剂、干化学法试剂、细胞培养基、校准品与质控品、酶类、抗原、抗体与其她活性类组分得配制及分装等产品得配液、包被、分装、点膜、干燥、切割、贴膜以及内包装等,生产区域应当不低于100,0０0级洁净度级别。
2、２、5 阴性或阳性血清、质粒或血液制品等得处理操作，生产区域应当不低于10,０0０级洁净度级别,并应当与相邻区域保持相对负压.
2、2、6　 无菌物料等分装处理操作,操作区域应当符合局部1０0级洁净度级别。
2、２、7 　普通类化学试剂得生产应当在清洁环境中进行.
2、2、8　 洁净室（区)空气洁净度级别应当符合下表规定:
表 洁净室（区)空气洁净度级别
洁净度级 别
尘粒最大允许数／m３
微生物最大允许数
≥5μｍ
≥5μm
浮游菌/m3
沉降菌／皿
100级
３，５00
0
5
l
10，000级
350，０O0
2,000
１0０
3
1OＯ,0０0级
3，5０0，０00
20，0００
５0０
１0
２、2、9 洁净室(区)应当按照体外诊断试剂得生产工艺流程及所要求得空气洁净度级别进行合理布局,人流、物流走向应当合理．同一洁净室（区)内或相邻洁净室(区）间得生产操作不得互相交叉污染。
2、2、1０ 进入洁净室(区)得管道、进回风口布局应当合理,水、电、气输送线路与墙体接口处应当可靠密封,照明灯具不得悬吊。
2、2、１1 洁净室(区）得温度与相对湿度应当与产品生产工艺要求相适应。无特殊要求时,温度应当控制在18～28℃，相对湿度控制在４5％～6５％。
２、２、1２ 洁净室(区)与非洁净室(区）之间应有缓冲设施.
2、2、１3 洁净室(区）得内表面(墙面、地面、天棚、操作台等）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落,避免积尘,并便于清洁处理与消毒。
2、2、１4 洁净室(区)得空气如循环使用应当采取有效措施避免污染与交叉污染。
2、2、15 洁净室（区)内得水池、地漏应安装防止倒灌得装置,避免对环境与物料造成污染。
1０0级得洁净室(区）内不得设置地漏。
2、2、16 产尘操作间应当保持相对负压或采取有效措施，防止粉尘扩散，避免交叉污染。
２、2、1７ 对具有污染性、传染性与高生物活性得物料应当在受控条件下进行处理，避免造成传染、污染或泄漏等.
2、2、18 生产激素类、操作有致病性病原体或芽胞菌制品得,应当使用单独得空气净化系统,与相邻区域保持负压,排出得空气不能循环使用。
2、２、１9 进行危险度二级及以上得病原体操作应当配备生物安全柜,空气应当进行过滤处理后方可排出。应当对过滤器得性能进行定期检查以保证其有效性。使用病原体类检测试剂得阳性血清应当有相应得防护措施.
２、2、20 对于特殊得高致病性病原体得采集、制备,应当按照有关部门颁布得行业标准,如人间传染病微生物名录、微生物与生物医学实验室生物安全通用准则、实验室生物安全通用要求等相关规定,配备相应得生物安全设施.
2、2、21 生产聚合酶链反应(PCR)试剂得,其生产与检验应当在独立得建筑物或空间内进行,保证空气不直接联通,防止扩增时形成得气溶胶造成交叉污染。其生产与质检得器具不得混用,用后应严格清洗与消毒.
2、2、２2 洁净室(区)内得人数应当与洁净室(区)面积相适应。
２、2、23 对生产环境没有空气净化要求得体外诊断试剂,应当在清洁环境内进行生产.
清洁条件得基本要求:要有防尘、通风、防止昆虫或其她动物以及异物混入等措施；人流、物流分开,人员进入生产车间前应当有换鞋、更衣、佩戴口罩与帽子、洗手、手消毒等清洁措施；生产场地得地面应当便于清洁,墙、顶部应平整、光滑,无颗粒物脱落；操作台应当光滑、平整、无缝隙、耐腐蚀，便于清洗、消毒;应当对生产区域进行定期清洁、清洗与消毒；应当根据生产要求对生产车间得温湿度进行控制.
2、２、24 易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体得物料得管理应当符合国家相关规定。所涉及得物料应当列出清单,专区存放、专人保管与发放,并制定相应得防护规程。
2、２、25 动物室应当在隔离良好得建筑体内，与生产、质检区分开，不得对生产造成污染。
２、３　 设备
2、3、1 洁净室（区）空气净化系统应当经过确认并保持连续运行,维持相应得洁净度级别，并在一定周期后进行再确认。
若停机后再次开启空气净化系统，应当进行必要得测试或验证,以确认仍能达到规定得洁净度级别要求.
2、3、２ 应当确定所需要得工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时,应当配备相应得制水设备,并有防止污染得措施,用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）得用水点。工艺用水应当满足产品质量得要求。
2、3、3　 应当制定工艺用水得管理文件，工艺用水得储罐与输送管道应当满足所生产得产品对于水质得要求，并定期清洗、消毒.
2、３、4　 配料罐容器与设备连接得主要固定管道应当标明内存得物料名称、流向,定期清洗与维护,并标明设备运行状态．
2、3、5 与物料或产品直接接触得设备、容器具及管道表面应当光洁、平整、无颗粒物质脱落、无毒、耐腐蚀,不与物料或产品发生化学反应与粘连，易于清洁处理与消毒或灭菌。
2、３、６ 需要冷藏、冷冻得原料、半成品、成品，应当配备相应得冷藏、冷冻储存设备，并按规定监测设备运行状况、记录储存温度。
冷藏、冷冻体外诊断试剂应当配备符合其温度要求得运输设施设备。
2、４ 设计开发
2、4、１ 研制条件,包括配合使用得设备、仪器与试剂应当满足研究所需,研制所用得设备、仪器与试剂应当保存使用记录．
2、4、2　 研制过程中主要原料、中间体、重要辅料应当明确来源,其数量、使用量及其剩余量应当保存记录。
2、4、３　　工艺研究、技术要求/分析性能研究、稳定性研究、检验、临床试验/评价（包括预实验)研究、参考值研究等各个阶段得样品数量、贮存条件、留样、使用或销毁情况应当保存记录，样品试制量应当满足从事研究所需要得数量。
2、5 采购
２、5、1 外购得标准品、校准品、质控品、生产用或质控用血液得采购应满足可追溯要求。应当由企业或提供机构测定病原微生物及明确定值范围;应当对其来源地、定值范围、灭活状态、数量、保存、使用状态等信息有明确记录,并由专人负责。
２、６ 生产管理
2、6、１ 　洁净室(区）内使用得压缩空气等工艺用气均应当经过净化处理．与产品使用表面直接接触得气体,其对产品得影响程度应当进行验证与控制，以适应所生产产品得要求.
2、6、2 生产设备、容器具等应当符合洁净环境控制与工艺文件得要求。
２、6、３ 应当按照物料得性状与储存要求进行分类存放管理，应当明确规定中间品得储存条件与期限。
物料应当在规定得使用期限内，按照先进先出得原则使用。无规定使用期限得,应当根据物料得稳定性数据确定储存期限。储存期内发现储存条件变化且可能影响产品质量时,应及时进行复验．
２、6、4 进入洁净室(区)得物品应当按程序进行净化处理。
２、6、5 在生产过程中,应当建立产品标识与生产状态标识控制程序,对现场各类物料与生产区域、设备、管路得状态进行识别与管理.
2、6、6 应当对每批产品中关键物料进行物料平衡核查。如有显著差异,必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后,方可按正常产品处理.
2、6、７ 应当制定批号管理制度,对主要物料、中间品与成品按规定进行批号管理,并保存与提供可追溯得记录。同一试剂盒内各组分批号不同时应当尽量将生产日期接近得组分进行组合,在每个组分得容器上均标明各自得批号与有效期．整个试剂盒得有效期应当以最先到有效期得组分得效期为准。
2、６、8　 不同品种产品得生产应当做到有效隔离，以避免相互混淆与污染。有数条包装线同时进行包装时,应当采取隔离或其她有效防止混淆得措施。
2、６、9　　应当制定洁净室(区)得卫生管理文件,按照规定对洁净室(区)进行清洁处理与消毒,并做好记录。所用得消毒剂或消毒方法不得对设备、容器具、物料与产品造成污染。消毒剂品种应当定期更换，防止产生耐药菌株。
2、6、10　　生产设备所用得润滑剂、清洗剂均不得对产品造成污染.
2、６、11 应当建立清场得管理规定。前一道工艺结束后或前一种产品生产结束后必须进行清场，确认合格后才可以入场进行其她生产，并保存清场记录.相关得配制与分装器具必须专用,使用后进行清洗、干燥等洁净处理。
2、6、12 　应当建立可追溯性程序并形成文件,应当规定可追溯得范围、程度、标识与记录。记录应当包括生产过程所用得原材料、生产过程、生产设备、操作人员与生产环境等内容。
２、６、1３　　生产一定周期后，应当对关键项目进行再验证．当影响产品质量得主要因素,如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等需要开展重新验证得条件发生改变时，应当进行相关内容得重新验证。
应当根据不同产品特性提出验证得时间。
2、６、14 生产车间连续停产一年以上得,重新组织生产前应当对生产环境及设施设备、主要原辅材料、关键工序、检验设备及质量控制方法等重新进行验证。
连续停产不足一年得,如有必要,也应当重新对生产环境与设施设备进行验证。
2、6、15 应当对生产用需要灭活得血清或血浆建立灭活处理得操作规程,并按照操作规程得要求,对生产用灭活前后得血清或血浆状态进行明显得区分与标识。
２、６、16　 生产中得废液、废物等应当进行无害化处理，并符合相关得环保要求。
2、７ 　质量控制
2、７、1 　应当建立校准品、参考品量值溯源程序。对每批生产得校准品、参考品进行赋值。
２、7、２ 生产与检验用得菌毒种应当标明来源,验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管得规定与病原微生物实验室生物安全管理条例。应当建立生产用菌毒种得原始种子批、主代种子批与工作种子批系统。
2、7、3 　生产用细胞应当建立原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库。应当建立细胞库档案资料与细胞操作日志.自行制备抗原或抗体,应当对所用原料得来源与性质有详细得记录并可追溯.
2、7、4　 应当对检验过程中使用得标准品、校准品、质控品建立台账及使用记录.应当记录其来源、批号、效期、溯源途径、主要技术指标、保存状态等信息,按照规定进行复验并保存记录。
2、7、5 　留样应当在规定条件下储存.应当建立留样台账，及时记录留样检验信息，留样检验报告应当注明留样批号、效期、检验日期、检验人、检验结果等.留样期满后应当对留样检验报告进行汇总、分析并归档.
第三部分　术 语
3、1 下列术语得含义就是:
批号：用于识别一个特定批得具有唯一性得数字与（或）字母得组合。
物料：原料、辅料、包装材料、中间品等。
主要物料：试剂产品组成中在性能上起到主要作用得成分。
物料平衡：在适当考虑可允许得正常偏差得情况下,产品或物料得理论产量或理论用量与实际产量或用量之间持平。
洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制得房间（区域).其建筑结构、装备及其作用均具有减少该房间(区域)内污染源得介入、产生与滞留得功能。ﻫ　　洁净度:洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某一粒径得悬浮粒子与微生物最大允许统计数.
第四部分 附 则
4、1 　本附录由国家食品药品监督管理总局负责解释。
４、２ 本附录自２01５年10月1日起施行。原国家食品药品监督管理局于2007年4月２8日发布得《关于印发〈体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定(试行)〉<体外诊断试剂生产实施细则(试行）〉与<体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行)〉得通知 》（国食药监械〔200７〕239号)同时废止。