学术讨论—第八章-镇痛药.ppt
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1、第八章第八章 镇镇痛药痛药Analgesics第一页,共五十一页。1 1镇痛药(镇痛药(AnalgesicsAnalgesics)vAgents that decrease pain are referred to as Analgesics or as Analgetics.vThere are a number of classes of drugs to be used to relieve pain.2 2第二页,共五十一页。v是是对痛觉中枢有选择性抑制作用,使疼痛减轻或消除的药物n不影响不影响 意识意识 n不干扰不干扰 神经冲动的传导神经冲动的传导 n不影响不影响 触觉及听觉触觉及听
2、觉(tngju)(tngju)等等n锐痛,锐痛,作用强作用强镇痛药镇痛药吗啡合成(hchng)镇痛药吗啡样镇痛作用的肽类物质又称为又称为(chn wi)(chn wi)阿片类镇痛药药物(阿片类镇痛药药物(Opioid AnalgesicsOpioid Analgesics)3 3第三页,共五十一页。麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药(Narcotic Analgesics)(Narcotic Analgesics)v麻醉性镇痛药连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品(yopn)v联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 n毒品(吗啡、可卡因、大麻毒品(吗啡、可卡因、大麻)4 4第四页,共五十一页。一、
3、天然一、天然(tinrn)(tinrn)活性成分活性成分第五页,共五十一页。5 51 1、吗啡、吗啡(ma fi)(ma fi)的发现的发现v公元前公元前200200年古希腊人用罂粟的浆汁(阿片)来治疗疾病年古希腊人用罂粟的浆汁(阿片)来治疗疾病v18051805年,人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡年,人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡v19251925年才阐明年才阐明(chnmng)(chnmng)其化学结构其化学结构v19521952年全合成成功年全合成成功v19681968年证明其绝对构型。年证明其绝对构型。6 6第六页,共五十一页。2 2、吗啡的化学、吗啡的化学(
4、huxu)(huxu)(huxu)(huxu)结构结构v含含5 5个手性中心个手性中心(zhngxn)(zhngxn)(5R5R,6S6S,9R9R,13S13S和和14R14R),),B/CB/C环环呈顺式,呈顺式,C/DC/D环呈反式,环呈反式,C/EC/E环环呈顺式呈顺式 v3-3-酚羟基:具弱酸性,易氧化酚羟基:具弱酸性,易氧化v6-6-醇羟基:中性,易脱水醇羟基:中性,易脱水v醚桥键:中性,对酸不稳定,易失水醚桥键:中性,对酸不稳定,易失水vN-CHN-CH3 3:碱性,可用于成盐:碱性,可用于成盐v7,8-7,8-双键双键(shun jin)(shun jin):可用于还原成饱和环
5、:可用于还原成饱和环7 7第七页,共五十一页。吗啡吗啡(ma fi)(ma fi)(ma fi)(ma fi)的构象的构象B/CB/C环呈顺式,环呈顺式,C/DC/D环呈反式,环呈反式,C/EC/E环呈顺式环呈顺式8 8第八页,共五十一页。1 1)吗啡)吗啡(ma fi)(ma fi)的氧化的氧化由于吗啡结构中存在酚羟基,易被氧化(ynghu)。吗啡盐类水溶液放置后,可被氧化(ynghu)而变色,生成毒性较大的双吗啡(Dimorphine)或称之为伪吗啡(Pseudomorphine)、N-氧化吗啡 3 3、吗啡、吗啡(ma fi)(ma fi)(ma fi)(ma fi)的化学性质的化学性质
6、伪吗啡伪吗啡N-氧化吗啡氧化吗啡9 9第九页,共五十一页。2 2)吗啡)吗啡(ma fi)(ma fi)的脱水重排的脱水重排吗啡在酸性水溶液中加热(ji r),经脱水重排,生成阿扑吗啡(Apomorphine),其对呕吐中枢有显著兴奋作用,临床用作催吐剂 阿朴吗啡阿朴吗啡(ma fi)3 3、吗啡的化学性质、吗啡的化学性质1010第十页,共五十一页。4 4、吗啡的结构、吗啡的结构(jigu)(jigu)(jigu)(jigu)改造改造 u吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作用u临床主要用于抑制(yzh)剧烈疼痛,亦用于麻醉前给药。缺点是有成瘾性及呼吸抑制作用,故忌持续应用。1111第十一
7、页,共五十一页。1 1)吗啡)吗啡(ma fi)(ma fi)3 3位酚羟基醚化位酚羟基醚化v吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛(zhn tn)活性降低,临床上主要用于镇咳。v甲基化得到可待因(Codeine,15/100)v乙基化得到乙基吗啡(Ethylmorphine,10/100)v可待因可待因 R=CH3,v乙基吗啡乙基吗啡(ma fi)R=C2H5,1212第十二页,共五十一页。2 2)吗啡)吗啡(ma fi)(ma fi)6 6位醇羟基位醇羟基v吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用(zuyng)增强,成瘾性加强。v将吗啡分子中两个羟基酯化,其二乙酸酯称为海洛因(Heroin,2.4倍)镇痛
8、作用强于吗啡。v异可待因异可待因 R=Me 5倍倍v6-乙酰吗啡乙酰吗啡(ma fi)R=Ac 4倍倍海洛因海洛因1313第十三页,共五十一页。v氢吗啡酮:氢吗啡酮:R=H,镇痛,镇痛(zhn tn)作用为吗啡作用为吗啡810倍;倍;v氢可酮氢可酮:R=Me;v将吗啡结构中7、8位双键氢化还原,6位醇羟基(qingj)氧化成酮称为氢吗啡酮(Hydromorphinone),镇痛作用为吗啡8-10倍;将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮(Hydrocodone)。3 3)其他部位)其他部位(bwi)(bwi)的修饰的修饰1414第十四页,共五十一页。v羟吗啡羟吗啡(ma fi)酮酮,R=H,镇痛
9、作镇痛作用强于吗啡,但副作用也增大;用强于吗啡,但副作用也增大;v羟考酮羟考酮,R=Mev在氢吗啡酮分子中14位引入羟基(qingj)称为羟吗啡酮(Oxymorphone)镇痛作用强于吗啡,但副作用也增大;将羟吗啡酮的3位羟基甲基化得到羟考酮(Oxycodone)3 3)其他)其他(qt)(qt)部位的修饰部位的修饰1515第十五页,共五十一页。米托帮米托帮v在双氢吗啡酮的5位引入甲基得到米托帮(Metopon),其镇痛作用与成瘾性分化(fnhu)较为显著,镇痛作用比吗啡强3倍,而且成瘾性小。3 3)其他)其他(qt)(qt)部位的修饰部位的修饰1616第十六页,共五十一页。4 4)吗啡)吗啡
10、(ma fi)(ma fi)的的N-CHN-CH3 3v吗啡的N-CH3去除(q ch)后活性丧失;1717第十七页,共五十一页。纳洛酮纳洛酮(Naloxone)纳曲酮纳曲酮4)吗啡啡(ma fi)的的N-CH31818第十八页,共五十一页。5 5、从蒂巴因的结构、从蒂巴因的结构(jigu)(jigu)修饰修饰 v以蒂巴因为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应,生成的化合物,其镇痛(zhn tn)作用与吗啡相当 蒂巴因蒂巴因1919第十九页,共五十一页。v将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应(fnyng),生成的化合与不同的Grignard试剂反应,转变为相应的醇得到埃
11、托啡等,镇痛作用均大于吗啡,且随碳链R延长而增大,R为正丙基时镇痛作用最强,为吗啡的59倍,碳链再增长时,作用减弱 2020第二十页,共五十一页。高效高效(o xio)(o xio)镇痛药镇痛药2000-10000倍倍 1.2万倍万倍埃托啡(埃托啡(Etorphine)二氢埃托啡(二氢埃托啡(Dihydroetorphine)2121第二十一页,共五十一页。三、吗啡三、吗啡(ma fi)(ma fi)结构的简化结构的简化和合成镇痛药和合成镇痛药第二十二页,共五十一页。22221 1、吗啡、吗啡(ma fi)(ma fi)(ma fi)(ma fi)烃类化合物烃类化合物v吗啡分子中去掉D环(呋喃
12、环)后的衍生物 v比吗啡活性更强、作用(zuyng)时间更长,但也有较高的毒性和一定的依赖性v对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡喃v结构比吗啡简单,更容易合成左啡诺(Levorphanol),镇痛(zhn tn)作用约为吗啡的4倍 布托啡诺(Butophanol)是受体拮抗剂,受体激动剂,成瘾性小,具有激动-拮抗双重作用 2323第二十三页,共五十一页。2 2、苯并吗喃类化合物、苯并吗喃类化合物 v吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物vC、D环不是镇痛活性所必需(bx)的v镇痛活性和成瘾性并不一定共存v苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性美他佐辛美他佐辛非那左辛(非那左辛(Phe
13、nazocine)为为受体激动剂,受体激动剂,镇痛作用镇痛作用(zuyng)约为吗啡约为吗啡10倍倍 喷他佐辛(喷他佐辛(Pentazocine,镇痛新),镇痛新)为为受体激动剂,对受体激动剂,对受受体呈弱的拮抗体呈弱的拮抗(ji kn)作用,成瘾性很小,属拮抗作用,成瘾性很小,属拮抗(ji kn)性镇痛药。性镇痛药。2424第二十四页,共五十一页。v部分部分(b fen)(b fen)激激动剂 v作用作用 型受体型受体 v大大剂量量时有有轻度拮抗度拮抗MorphineMorphine的作用的作用 v用于用于镇痛痛 v副作用小,成副作用小,成瘾性小性小 喷他佐辛Pentazocinev镇痛痛(
14、zhn tn)(zhn tn)新新2525第二十五页,共五十一页。3 3、哌啶类化合物、哌啶类化合物 (piperidines)vRemoving rings B,C,and D of MorphinevRings B,C,and D are not essential for analgesic activityvPiperidine analgesics are faster acting and have shorter durationvPiperidines retain side-effects such as addiction and depression of the res
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