学术讨论—肝纤维化新进展.ppt
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1、 肝纤维化新进展 感染感染(gnrn)科科-2012-10-19 第一页,共十七页。病因病因(bngyn):1.病毒性肝炎病毒性肝炎 2.酒精中毒酒精中毒 3.遗传和代谢性疾病遗传和代谢性疾病 4.胆汁淤积胆汁淤积 5.循环障碍循环障碍 6.肝脏淤血肝脏淤血 7.免疫紊乱免疫紊乱 8.血吸虫病血吸虫病 9.化学毒物或药物化学毒物或药物 10.隐源性隐源性 广广泛泛的的肝肝细细胞胞坏坏死死,导导致致正正常常的肝小叶结构破坏的肝小叶结构破坏肝内星状细胞激活肝内星状细胞激活细胞因子细胞因子胶原形成胶原形成降解降解细胞外间质成分变化细胞外间质成分变化肝窦毛细血管化肝窦毛细血管化再生结节压迫再生结节压迫
2、第二页,共十七页。肝纤维化与基因肝纤维化与基因(jyn)多态性多态性 肝病病因易感性肝病病因易感性基因多态性基因多态性 影响影响 肝损伤和炎症免疫反应肝损伤和炎症免疫反应 细胞外基质重建细胞外基质重建 等等常见慢性常见慢性(mn xng)肝病引起的肝纤维化相关基因多态性肝病引起的肝纤维化相关基因多态性1.慢性慢性(mn xng)丙型肝炎丙型肝炎2.慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎3.酒精与非酒精性脂肪肝酒精与非酒精性脂肪肝4.自身免疫性肝病自身免疫性肝病第三页,共十七页。肝纤维化与基因肝纤维化与基因(jyn)多态性多态性1.慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎白细胞介素白细胞介素:IL-28B基因编码基因编码3型
3、干扰素型干扰素3。IL-28B基因变异基因变异(biny)体与丙型肝体与丙型肝 炎患者自发和治疗诱导下的病毒清除有关。炎患者自发和治疗诱导下的病毒清除有关。rs12987960CC基因基因 型与抗病毒持续反应密切相关。型与抗病毒持续反应密切相关。单核苷酸基因多态性(单核苷酸基因多态性(single nucleotide polymorphism,SNP):全基因组扫):全基因组扫 描描SNP 分析研究发现:分析研究发现:AP3S2、AQP2、Toll样受体样受体(TLR)4、TRPM5等基因多态性与高加索人群丙型肝炎患者肝硬化发生等基因多态性与高加索人群丙型肝炎患者肝硬化发生 危险相关,可以预
4、测该人群发生丙型肝炎肝硬化的危险性。危险相关,可以预测该人群发生丙型肝炎肝硬化的危险性。TLR4:是哺乳动物跨膜模式识别受体家族的重要成员,能识:是哺乳动物跨膜模式识别受体家族的重要成员,能识 别脂多糖并介导炎症反应和天然免疫。别脂多糖并介导炎症反应和天然免疫。第四页,共十七页。肝纤维化与基因肝纤维化与基因(jyn)多态性多态性2.慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 从宿主角度探讨对感染从宿主角度探讨对感染HBV后发生肝硬化危险的遗传学因素的研究后发生肝硬化危险的遗传学因素的研究相对较少,缺少全基因组相对较少,缺少全基因组SNP分析的相关数据。分析的相关数据。研究结果显示:研究结果显示:1.不同人种不同
5、人种(高加索人群高加索人群和中国人群和中国人群)等位基因多态性的分布和频率具有等位基因多态性的分布和频率具有较大差别。较大差别。2.不同肝病可能具有不同的发病机制和基因多态性相关性。不同肝病可能具有不同的发病机制和基因多态性相关性。3.需要更大样本和全基因组关联研究探讨中国人群乙型肝炎肝硬化危险需要更大样本和全基因组关联研究探讨中国人群乙型肝炎肝硬化危险相关相关SNPs,进行基础和临床验证,进行基础和临床验证 建立中国乙型肝炎患者特异的硬化危建立中国乙型肝炎患者特异的硬化危险积分标志。险积分标志。第五页,共十七页。肝纤维化与基因肝纤维化与基因(jyn)多态性多态性3.酒精酒精(jijng)与非
6、酒精与非酒精(jijng)性脂肪肝病性脂肪肝病 相关候选基因:相关候选基因:脂联素、血管紧张素原、脂联素、血管紧张素原、CD14、马铃薯块茎、马铃薯块茎贮藏蛋白样磷脂酶结构域(贮藏蛋白样磷脂酶结构域(PNPLA3),),TNF等。等。Romeo Romeo等研究发现等研究发现 PNPLA3 I148M与肝脂水平和肝脏炎症密切相关,这一等位基与肝脂水平和肝脏炎症密切相关,这一等位基因因 在西班牙人中最常见,该人群最易发生非酒精性脂肪性肝病;而其另一等位基在西班牙人中最常见,该人群最易发生非酒精性脂肪性肝病;而其另一等位基因在非洲美国人群中发现,该人群发生非酒精性脂肪性肝病的危险性最低因在非洲美国
7、人群中发现,该人群发生非酒精性脂肪性肝病的危险性最低 提示该基因变异体的多态性与不同人种和个体间对非酒精性脂肪性肝病易感性的提示该基因变异体的多态性与不同人种和个体间对非酒精性脂肪性肝病易感性的差异有关。差异有关。仍缺乏中国人群在该基因的研究结果。仍缺乏中国人群在该基因的研究结果。第六页,共十七页。肝纤维化与基因肝纤维化与基因(jyn)多态性多态性4.自身自身(zshn)免疫性肝病免疫性肝病 与与AIH、PBC、PSC相关候选基因:相关候选基因:HLA II DRB1、eNOS、MDR1、MDR3、IL12A、TNF 等等。总结总结对于人基因多态性的深入研究有助于进一步揭示肝对于人基因多态性的
8、深入研究有助于进一步揭示肝纤维化的发生机制、发现纤维化的发生机制、发现 治疗靶点、预测纤维化治疗靶点、预测纤维化发生风险和指导个体化治疗发生风险和指导个体化治疗第七页,共十七页。肝纤维化形成肝纤维化形成(xngchng)中的细胞学机制中的细胞学机制尤红,孙亚朦,肝纤维化形成中细胞学机制(jzh)的研究进展.中华肝脏病,2012,20(8),563-564.肌肌成成纤纤维维细细胞胞肝星状细胞肝星状细胞(xbo)门静脉成纤维细胞(动物实验)门静脉成纤维细胞(动物实验)骨髓源性细胞骨髓源性细胞肝细胞、胆管上皮细胞肝细胞、胆管上皮细胞启动阶段:活化启动阶段:活化持续阶段:活化细胞外基质持续阶段:活化细
9、胞外基质细胞外基质合成?细胞外基质合成?(体外培养)上皮(体外培养)上皮-间质转化间质转化(体内研究)存在争议(体内研究)存在争议肝肝前前体体细细胞胞卵卵原原细细胞胞肝细胞肝细胞胆管上皮细胞胆管上皮细胞免免疫疫细细胞胞巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞第八页,共十七页。肝纤维化的诊断肝纤维化的诊断(zhndun)1.血清学指标及相关血清学指标及相关(xinggun)诊断模型诊断模型血清学指标:血清学指标:缺乏特异性(临床)缺乏特异性(临床)肝纤维化肝纤维化4 4项:透明质酸酶(项:透明质酸酶(HAHA)、层黏连蛋白()、层黏连蛋白(LNLN)、)、IIIIII型前胶
10、原(型前胶原(PC-IIIPC-III)、)、IV IV型胶原(型胶原(C-IVC-IV)明胶酶及其抑制剂(明胶酶及其抑制剂(MMP-2MMP-2和和TIMP-1TIMP-1)应用于科研,较少用于临床应用于科研,较少用于临床转化生长因子转化生长因子11、TNFTNF、干扰素、干扰素及血小板衍生生长因子及血小板衍生生长因子第九页,共十七页。肝纤维化诊断模型肝纤维化诊断模型目的:通过临床常规生化学检测获得肝纤维化程度的准确评价目的:通过临床常规生化学检测获得肝纤维化程度的准确评价目前研究较多的模型目前研究较多的模型(mxng):ELF(年龄年龄+PC-III+TIMP-1+HA)PGA(PT+-G
11、T+Apo-A1)FibroTest(FT:PT+-GT+Apo-A1+2-2-巨球蛋白巨球蛋白+总胆红素总胆红素+结合珠蛋白结合珠蛋白)FibroTest-ActiTest(FT-AT:2-2-巨球蛋白巨球蛋白+触珠蛋白触珠蛋白+-GT+Apo-A1+总胆红总胆红 素素+ALT+ALT+年龄年龄+性别性别)(FT:0.00-1.00;AT:0.00-100)肝纤维化的诊断肝纤维化的诊断(zhndun)适用:适用:慢性丙型、乙型肝炎的纤维化程度以及组织炎症活动程度有较高慢性丙型、乙型肝炎的纤维化程度以及组织炎症活动程度有较高的预测价值。的预测价值。缺点:缺点:(利巴韦林治疗期间的患者、(利巴韦
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