早相重要性包括与唐力对比.pptx

内容提要 早相缺失对2型糖尿病发病及餐后血糖升高的作用早相缺失是2型糖尿病发生的决定因素早相缺失导致餐后高血糖瑞格列奈重塑早相，全面降糖 最新荟萃研究：瑞格列奈降糖疗效优于磺脲类，安全性更佳瑞格列奈单药及联合治疗均具有理想的降糖疗效National Diabetes Fact Sheet,2011 CDC比较美国的东亚裔和白人的糖尿病危险度相对危险度白人白人东亚裔东亚裔东亚裔患糖尿病的危险度明显高于白人 华裔细胞功能显著低于白人美国女性健康研究：横断面研究，共纳入3302人，包括白人1550人，华裔250人校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后显示：HOMA%指数10095908580华裔89.0白人98.3Torrens JI,et al.Diabetes Care.2004 Feb;27(2):354-61p=0.0011最新研究揭示胰岛功能/胰岛素敏感性的族裔特征及其在糖尿病发生中的作用2013年最新发表的大型荟萃研究包括的人种：白人、黑人、东亚人群包括74项研究（19项黑人研究，31项白人研究，24项东亚族群研究）共纳入受试者3813人其中东亚人群和白人的试验级别都很高。Kodama K,et al.Diabetes Care.2013;36(6):1789-96.Kodama K,et al.Diabetes Care.2013;36(6):1789-96.SI,胰岛素敏感性;NGT,糖耐量正常IGT,糖耐量减低;T2DM,2型糖尿病文献筛选流程图评估项目评估项目具体描述具体描述得分得分研究的选择1.研究队列的代表性；诊断标准是否清晰 a.根据合适的标准作出正确诊断2分 b.未描述诊断标准而进行诊断1分 c.诊断不确切0分2.确定种族 a.方法学部分对种族作出准确描述2分 b.在其他部分描述种族1分 c.不确定0分指标的可比性是否存在影响SI和早相的混杂因素 a.不存在2分 b.存在0分研究结果1.描述SI和早相的测量方法 a.两者均有详细描述2分 b.其中一个指标未详细描述1分 c.二者均未详细描述0分2.描述SI和早相结果 a.是1分 b.否0分最高得分9分Kodama K,et al.Diabetes Care.2013;36(6):1789-96.入选研究的质量评估最新研究再次证实：早相缺失是T2DM发生的决定因素Kodama K,et al.Diabetes Care.2013;36(6):1789-96.IGR(糖调节受损糖调节受损)中国研究评估了早相胰岛素与胰岛素敏感性在糖尿病发生中的作用l纳入受试者220人：NGT 29人 肥胖NGT 63人 肥胖IGT 69人 肥胖T2DM 59人l胰岛素敏感性使用微小模型评估l早(I)相：0-10分钟胰岛素分泌增加值Hong J,et al.Endocrine.2007;31(2):93-99 中国研究：早相缺失是T2DM发生的决定因素Hong J,et al.Endocrine.2007;31(2):93-99 正常对照正常对照肥胖肥胖NGT肥胖肥胖IGT肥胖肥胖T2DM9008007006005004003002001000 0 5 10 15 早相胰岛素分泌(pmol/L)胰岛素敏感性指标(10-5min-1/pmol/L)早相分泌在早相分泌在2 2型糖尿病发病过程中的关键性型糖尿病发病过程中的关键性再次在中国研究得到证实再次在中国研究得到证实Lin JD,Pei D.Diabetes Res Clin Pract.2013 Jun;100(3):391-7.胰岛素敏感性(10-4/min/pmol/l)空腹血糖(mmol/l)864202 4 6 8 10 12 14 16 18早相胰岛素分泌对数(vU/min)空腹血糖(mmol/l)3.02.52.01.51.00.50.0-0.52 4 6 8 10 12 14 16 18r=-0.181,p=0.098r=-0.421,p=0.000l96例40-70岁患者，BMI 20.0-30.0Kg/m2l按空腹血糖分组：正常血糖，FPG5.6mmol/l 糖尿病前期，FPG 5.6-7.0mmol/l 2型糖尿病，FPG7.0mmol/ll以改良小剂量分级葡萄糖输注试验和频繁取样静脉葡萄糖耐量试验测患者的胰岛素分泌和胰岛素敏感性正常血糖 糖尿病前期 2型糖尿病 肝窦内早(I)相直接抑制肝糖输出 Catherine AD.,et al.,Am J Physiol Endocrinol Metab.2005.289:E46-52 时间(min)肝窦胰岛素(U/ml)肝糖输出(mg/kg.min)60 0 0 100 200-40 60 0 -40 0 2 4 缺失I相 重塑I相 生长抑素钳夹+固定浓度胰高糖素 生长抑素钳夹+固定浓度胰高糖素 12重塑早(I)相可增加外周组织葡萄糖摄取 Bergman RN,et al.Diabetes,1998,47,1941-1947 时间时间(min)(min)时间时间(min)(min)时间时间(min)(min)6004002000020406080100 120600400200020406080100 12096300020406080100 120门静脉胰岛素(U/ml)血浆胰岛素(U/ml)葡萄糖摄取率(mg/min/kg)80080012缺失I相重塑I相Cherrington AD.ADA Banting lecture,Diabetes 1999;48:11981214.胰高糖素胰高糖素 vs vs 肝糖输出肝糖输出肝血窦胰高糖素肝血窦胰高糖素(ng/L)(ng/L)肝糖净输出肝糖净输出Umolkgmin-120200 02002004004006006000 040406060胰高糖素水平升高可导致肝糖输出增加在一定范围内，胰高糖素的轻微增加可导致肝糖输出明显增加胰岛素分泌可抑制负荷后胰高糖素分泌Unger R H,Orci L PNAS 2010;107:16009-16012。胰岛素胰高糖素 pg/mlU/ml时间(分)9007005003001005003001000 15 30 45 60 75Shah P.et al.,Am J Physiol.1999.277:283-290.早相缺失导致胰高糖素升糖作用显著加强 血糖浓度血糖浓度 正常早相时，胰高糖素仅轻微正常早相时，胰高糖素仅轻微升高升高血糖血糖 低胰高糖素低胰高糖素 高胰高糖素高胰高糖素早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖 早相缺失是导致餐后高血糖的主要途径Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381Pankaj Shah P,et al.Am J Physiol Endocrinol Metab.1999;277:283-290.早相缺失早相缺失餐后血糖餐后血糖升高升高l肝糖输出相对增加肝糖输出相对增加l外周葡萄糖摄取减少外周葡萄糖摄取减少l胰高糖素分泌不受抑制胰高糖素分泌不受抑制l胰高糖素升糖作用不受抑制胰高糖素升糖作用不受抑制小结小结国内外研究证实：早相缺失是2型糖尿病发生的决定因素早相缺失通过多个环节导致餐后血糖升高肝糖输出相对增加外周葡萄糖摄取减少胰高糖素分泌不受抑制胰高糖素升糖作用不受抑制内容提要 早相缺失对2型糖尿病发病及餐后血糖升高的作用早相缺失是2型糖尿病发生的决定因素早相缺失导致餐后高血糖瑞格列奈重塑早相，全面降糖 最新荟萃研究：瑞格列奈降糖疗效优于磺脲类，安全性更佳瑞格列奈单药及联合治疗均具有理想的降糖疗效及安全性Polonsky KS et al.,N Engl J Med 1988;318(19):1225-308006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100胰岛素分泌速率2型糖尿病患者存在早相缺失pmol/min16例T2DM患者和14例年龄、性别和肥胖情况匹配的健康对照；T2DM患者平均病程6.31.4年，HbA1c 10.30.8%；高糖钳夹测胰岛素分泌 健康对照 2型糖尿病患者IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）05101520250306090120150180时间（min）303540胰岛素（胰岛素（mU/L）格列吡嗪格列吡嗪 5mg瑞格列奈瑞格列奈0.5mg 格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 5mg 格列本脲格列本脲 2.5mg安慰剂安慰剂 过依、宁光等.,中华内分泌代谢杂志2005;21(3):206-210瑞格列奈重塑早相胰岛素分泌1.Johansen OE,et al.Am J Cardiovasc Drug.2007;7(5):319-335.2.Sheehan MT,et al.Clinical Medicine&Research.2003;1(3):189-200.瑞格列奈全面控糖，餐后尤佳HbAHbA1c 1c PPG PPG FPG FPG 1.5-2.0%1.5-2.0%2 23.7-7.2mmol/L3.7-7.2mmol/L1 1 1.8-3.9mmol/L1.8-3.9mmol/L1 1 二甲双胍 瑞格列奈 磺脲类 噻唑烷二酮类 糖苷酶抑制剂那格列奈0.501.5122.5降低HbA1C(%)1.5-2.0 1.5-2.01.5-2.01.50.5-1.0 0.5-1.0瑞格列奈降糖疗效强 Sheehan MT,et al.Clinical Medicine&Research.2003;1(3):189-200.荟萃研究：评估疗效和安全性荟萃研究：评估疗效和安全性数据库检索数据库检索*排除重复及不相关的文献 1014篇原文篇原文*英文数据库:PubMed,EMBASE,the Cochrane Controlled Tials Register,中文数据库:中文科技期刊全文数据库,万方数据资源系统402篇原文篇原文入选标准入选标准:1）在）在2型糖尿病患者中进行的研究；型糖尿病患者中进行的研究；2）中国人群；）中国人群；3）患者年龄）患者年龄18岁；岁；4）研究类型为临床随机对照研究；）研究类型为临床随机对照研究；5）研究随访时间）研究随访时间12周；周；6）以）以HbA1c或空腹血糖为疗效判定标准或空腹血糖为疗效判定标准排除不符合入选标准的文献 Repa vs Su49个研究个研究Repa vs AGI4个研究个研究Repa vs PLB13个研究个研究Repa vs Met7个研究个研究Repa vs Nate25个研究个研究Repa vs TZD4个研究个研究97篇原文符合入选标准篇原文符合入选标准Repa,瑞格列奈;Met 二甲双胍AGI,糖苷酶抑制剂;PLB,安慰剂Nate,那格列奈;TZD 噻唑烷二酮类最新大型荟萃研究，比较瑞格列奈及磺脲类等降糖药在中国2型糖尿病患者的降糖疗效及安全性中国人群研究的荟萃研究显示：与磺脲类相比，瑞格列奈疗效及安全性更佳患者数RepSU2310 2147Rep占优 SU占优-1 -0.5 0 0.5 1HbA1c加权均数差值(95%可信区间)-0.23-0.41,-0.06 P=0.008患者数RepSU936 894Rep占优 SU占优0 0.5 1 1.5 2低血糖优势比(95%可信区间)0.270.19,0.38 P0.05患者数RepSU504 456Rep占优 SU占优-1 -0.5 0 0.5 1BMI加权均数差值(95%可信区间)-0.71-1.2,-0.23 P005Rep 瑞格列奈SU 磺脲类BMI 体重指数纪立农等.中国糖尿病杂志.2013年第21卷第10期 907-912瑞格列奈降瑞格列奈降HbA1C优于磺脲类优于磺脲类 瑞格列奈低血糖发生瑞格列奈低血糖发生率低于磺脲类率低于磺脲类 瑞格列奈体重降低瑞格列奈体重降低优于磺脲类优于磺脲类 本荟萃分析中涉及到的磺脲类，包括了格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮这几种临床常用药物。Nattrass and Lauritzen.International Journal of Obesity.2000.24,Suppl 3,S21-31 对4项为期一年的双盲、比较研究进行荟萃分析00.511.522.533.54*瑞格列奈 vs.磺脲类:p0.03瑞格列奈 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 磺脲类汇总*重度低血糖发生率（%）瑞格列奈重度低血糖发生率比磺脲类减少60瑞格列奈临床研究-单药治疗糖糖 尿尿 病病 发展发展饮食/锻炼口服药联合治疗口服药单药治疗瑞格列奈 vs.瑞格列奈 Met16周，(n=433)，中国瑞格列奈 vs 那格列奈16周，n=150，北美瑞格列奈 vs.那格列奈16周，n=130，日本瑞格列奈+二甲双胍+地特胰岛素12.7月，n=105例，德国联合胰岛素治疗瑞格列奈Met vs.那格列奈Met16周，n=192例，美国 瑞格列奈Met vs.格列美脲Met12周，n=60，塞尔维亚 瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈中国T2DM患者中瑞格列奈的研究瑞格列奈瑞格列奈+二甲双胍二甲双胍 (218(218例例)瑞格列奈瑞格列奈 (215(215例例)时间时间 (周周)2 24 48 86 610101212141416160 0l T2DM T2DMl 年龄年龄:18-75:18-75岁岁l 未接受过未接受过OADOAD治疗治疗l HbA1c 8.5%l BMI 35kg/m2 为期为期1616周、周、多中心、多中心、开放、平行随机对照研究开放、平行随机对照研究主要入选标准主要入选标准退出标准退出标准l 不能耐受最小治疗剂量不能耐受最小治疗剂量(瑞格列奈瑞格列奈+二甲双胍二甲双胍1mg/500mg TID 或或瑞格列奈瑞格列奈 1mg TID)l 无法控制的高血糖无法控制的高血糖/低血糖低血糖 药物剂量调整期药物剂量调整期药物剂量维持期药物剂量维持期随机随机 入组入组筛 查-2-2Ning G et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.53联合及单药组均有理想的降糖疗效 0空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖HbA1c瑞格列奈二甲双胍瑞格列奈二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈血糖降幅血糖降幅(mmol/l)HbA1c 降幅（降幅（%）基线基线10.91010.73-4.05P=0.0017基线基线11.1710.7419.2118.71-3.78P=0.0002-6.60P=0.0233-4.51-4.80-7.7054 Ning G et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.Ning G et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(18):2791-9.郭晓蕙等.中华糖尿病杂志.2012.4(8):474-478单药及联合组均有理想的降糖达标率 55HbA1c 8%的患者达标率瑞格列奈 那格列奈HbA1c20:20岁岁l 既往既往8 8周接受饮食和周接受饮食和运动治疗运动治疗l HbA HbA1c1c:6.9-9.4%:6.9-9.4%l FPG120mg/dl FPG120mg/dl或或PPG200mg/dlPPG200mg/dl 为期为期1616周、周、多中心、多中心、开放、平行随机对照研究开放、平行随机对照研究主要入选标准主要入选标准退出标准退出标准l 既往既往2424周内接受过胰岛素，周内接受过胰岛素，那格列奈或磺脲类治疗或那格列奈或磺脲类治疗或1212周内其他口服降糖药或类固周内其他口服降糖药或类固醇治疗醇治疗l 心脏病，糖尿病并发症心脏病，糖尿病并发症l AST AST，ALTALT或或ALPALP高于正常高于正常上限上限2.52.5倍倍l 肌酐肌酐2mg/dl2mg/dll 恶性肿瘤恶性肿瘤l 妊娠及哺乳期妊娠及哺乳期0.25mg tid0.25mg tid0.5mg tid0.5mg tid随机随机 入组入组Ryuzo Kawamori.,et al.J Diabetes Invest,2012，3(3):3028 瑞格列奈控制血糖显著优于那格列奈0204060HbA1c血糖降幅血糖降幅(mg/dl)HbA1C 降幅（降幅（%）基线基线7.72 01.01.57.59-0.81p0.001 基线基线150.3 147.9-18.3p0.001-1.17-26.00.5空腹血糖空腹血糖Ryuzo Kawamori.,et al.J Diabetes Invest,2012，3(3):3028 瑞格列奈 那格列奈瑞格列奈组达标率优于那格列奈组75%59.1%80%60%40%20%Ryuzo Kawamori.,et al.J Diabetes Invest,2012，3(3):3028 HbA1c6.9%的达标率 瑞格列奈 那格列奈两组低血糖发生率相当，均无重度低血糖发生 0102030405060708090100重度轻度低低血血糖糖事事件件发发生生率率（）Ryuzo Kawamori.,et al.J Diabetes Invest,2012，3(3):3028 瑞格列奈 那格列奈0瑞格列奈临床研究联合治疗2型糖尿病患者*（n=60）接受饮食控制与二甲双胍2000mg/d治疗三周以上,HbA1c7.5%n=30二甲双胍2000mg/d+瑞格列奈 2mg tid（三餐前）治疗12周n=30二甲双胍2000mg/d+格列美脲3mg qd（早餐前）评估疗效与安全性*排除标准：处于临床活跃期的心血管疾病（心功能分级NYHA III和IV），包括研究前6个月内发生过心肌梗死和卒中。肝功能（谷丙转氨酶大于2.5倍正常值上限），目前接受影响糖代谢调节的药物治疗（糖皮质激素）。Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009;110(6):335-339.联合二甲双胍，瑞格列奈与格列美脲的比较二甲双胍瑞格列奈二甲双胍格列美脲01.02.03.04.0空腹血糖餐后血糖HbA1c血糖降幅(mmol/l)HbA1c 降幅（%）基线8.6700.51.01.52.08.63-1.04p0.05基线9.038.9411.2111.16-1.71-1.84p0.05-1.54-1.71-3.5NSDimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009;110(6):335-339.瑞格列奈联合二甲双胍：餐后血糖控制和HbA1c降低幅度显著优于格列美脲低血糖发生次数低血糖发生次数(次次)0057Dimic D,et al.,Bratisl Lek Listy 2009;110(6):335-339.两组低血糖无统计学差异 -4 4 -2 2 0 0 2 2 16(16(周周)药物剂量维持期药物剂量维持期既往既往SUSU既往既往MetMet或或格列本脲格列本脲+双胍双胍 筛查筛查 随机随机那格列奈（那格列奈（n=9n=96 6）120mg 120mg 餐前餐前药物剂量调整期药物剂量调整期500 mg bid500 mg bid1000 mg bid1000 mg bid1000 mg bid1000 mg bid瑞格列奈瑞格列奈(n=96)(n=96)从从1.0mg1.0mg增至增至4.0mg/4.0mg/餐前餐前二甲双胍导入二甲双胍导入16周开放、对比、随机的多中心临床试验16周结束时，餐时促泌剂给药剂量的中位数为：瑞格列奈5.0 mg/d,那格列奈360 mg/d 治疗全程二甲双胍剂量为1000 mg bid病程病程3 3个月以上，个月以上，BMI 24-42 kg/mBMI 24-42 kg/m2 2，既往接受磺脲类药物、二甲双胍或低剂量格，既往接受磺脲类药物、二甲双胍或低剂量格列本脲列本脲+二甲双胍固定复方剂型二甲双胍固定复方剂型,7,7 HbA1c12HbA1c12联合二甲双胍的疗效：瑞格列奈与那格列奈的比较 Raskin P,et al.Diabetes Care 2003;26(7):20632068*两组之间比较两组之间比较p8%的患者达标率瑞格列奈 那格列奈HbA1c7%)后加用单个口服药治疗16周以上的共33个研究荟萃分析，共5000例患者Muthusamy K et al.,Diabetes 2010 Suppl.P711.瑞格列奈组与磺脲组相当,vs 其他组：p0.0001TZD vs DPP-4抑制剂：p=0.11那格列奈vs阿卡波糖：p=0.30双胍失效加用瑞格列奈进一步降低HbA1c1.2%*HbA1C下降值(%)0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4磺脲类 瑞格列奈 TZD 那格列奈 阿卡波糖DPP-4抑制剂 Raskin P.Diabetes Obes Metab.2008 Dec;10(12):1167-77.二甲双胍联合瑞格列奈是疗效互补的理想方案瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈联合地特胰岛素全面改善血糖控制Andreas Liebl,68th ADA posterl前瞻性、观察性研究；n=105例，糖尿病病程10.86.9 年l瑞格列奈+二甲双胍+地特胰岛素(QN)；平均随访12.7月血糖值(mmol/L)空腹血糖 餐后血糖p0.0019.926.1613.027.3212.011.010.09.06.07.08.014.013.0p0.001治疗后治疗前HbA1c 值(%)治疗前 治疗后p0.0019.08.58.07.56.06.57.08.716.89研究显示瑞格列奈具有理想的降糖效果及安全性 瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈调节范围广，推荐从小剂量0.5mg/餐前开始，最大到4mg/餐前可根据血糖情况调整剂量，三餐前剂量可不均一2型糖尿病患者，瑞格列奈应用剂量推荐 根据血糖调整剂量，最大到4mg/餐前 起始剂量起始剂量起始剂量起始剂量1.Schmitz O,et al.Diabetes car.2002:25(2):342-6.2.Van Gaal LF,et al.Diabet Res Clin Pract.2001:53(3):141-8.3.Rosenstock J,et al.Diabetes Care.2004:27(6):1265-70.4.Jovanovic L,et al.J Clin Pharm.2000;40(1):49-57.瑞格列奈重塑早相，全面降糖 最新荟萃研究：瑞格列奈降糖疗效优于磺脲类，安全性更佳单药或联合双胍，瑞格列奈控制下列指标优于那格列奈l空腹血糖lHbA1cl达标率联合双胍，瑞格列奈控制下列指标优于格列美脲l餐后血糖lHbA1c双胍失效加用瑞格列奈仍可进一步降低HbA1c 1.2%安全性：瑞格列奈低血糖发生率与那格列奈或格列美脲相当小结51早相缺失是2型糖尿病发生的决定因素早相缺失通过多个环节导致餐后血糖升高瑞格列奈重塑早相,具有理想的降糖疗效及安全性总总 结结