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青蒿素的化学全合成.总结

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青蒿素的合成与研究进展
摘要：青蒿素是目前世界上最有效的治疗疟疾的药物之一，存在活性好、毒副作用小、市场需求大、来源窄等特点。目前，青蒿素的获取途径主要有直接从青蒿中提取、化学合成和生物合成。本综述将针对近年来青蒿素的发展特点及合成方法进行论述。
关键词：青蒿素；合成方法；研究进展
青蒿素是中国学者在 20世纪 70年代初从中药黄花蒿
( Artem isia annua L1 )中分离得到的抗疟有效单体化合物,是
目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药
物, 对恶性疟、间日疟都有效, 可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。青蒿素还具有抑制淋巴细胞的增殖和细胞毒性的用1；具有影响人体白血病U937细胞的凋亡及分化的作用2；还具有部分逆转MCF-7/ARD细胞耐药性作用3；还具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长的作用4；还具有一定的抗肿瘤作用5等。除此之外，青蒿素及其衍生物还具有生物抗炎免疫作用、生物抗肿瘤作用、抑制神经母细胞瘤细胞增殖的作用等。世界卫生组织确定为治疗疟疾的首选药物, 具有快速、高效、和低毒副作用的特征。6。因在发现青蒿素过程中的杰出贡献，屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床医学研究奖和2015年诺贝尔医学奖。
1 青蒿素的理化性质及来源
青蒿素的分子式为 C15H22O5, 相对分子质量为282. 33。是一种含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯，有一个包括过氧化物在内的 1，2，4-三烷结构单元，它的分子中还包括 7个手性中心， 合成难度很大。中国科学院有机所经过研究， 解决了架设过氧桥难题，在 1983年完成了青蒿素的全合成。青蒿素也有一些缺点, 如在水和油中的溶解度比较小, 不能制成针剂使用等。
2 青蒿中提取青蒿素
青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取出来的含有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，在治疗疟疾方面具有起效快、疗效好、使用安全等特点。目前主要的提取方法有溶剂提取法、超临界提取法、超声波萃取法、微波萃取法、其他萃取法等。
2.1有机溶剂萃取青蒿素
水蒸气蒸馏 (steam distillation，SD)法由于其具有设备简单，操作安全，不污染环境，成本低，避免了提取过程中有机溶剂残留对油质造成影响等特点，是有效提取中药挥发油的重要方法。有机溶剂提取法是目前青蒿中许多有效成分的提取目前仍然常用的方法，常用的溶剂有醇类(甲醇、乙醇等) 、醚类(乙醚、石油醚等) 、烷类(环己烷、氯仿等) 。Filip等7人选用6 mL 的氯仿对 1 g 新鲜黄花蒿提取 1 min，通过 HPLC－Q－TOF－MS 测定，青蒿素回收率大于 97% 。Yang等8首先用甲醇提取青蒿叶与茎杆，然后用一系列有机溶剂提取，其中乙酸乙酯部分含有 11 个类黄酮，4 个黄酮苷。但溶剂提取存在提取率不高的问题，而且所用溶剂大多有毒有害，易对人和环境造成危害。
2.2 超临界CO2萃取青蒿素
超临界流体萃取(su-percritical fluid extraction，SFE)技术是 20 世纪 60 年代兴起的一种新型分离技术，其具有选择分离效果好，提取率高，产物没有有机溶剂残留，有利于热敏性物质和易氧化物质的萃取等特点。青蒿中挥发油、青蒿素及其他活性成分的 CO2－SFE 提取，国内外已进行了大量的研究，但还没有进入产业化阶段。Kohler9等采用 CO2－SFE 技术从黄花蒿中提取青蒿素和青蒿酸，压力 15 MPa，温度50 ℃，并用3%甲醇做夹带剂，在20 min 内完成了提取过程，而且效果优于传统的溶剂提取法。何春茂等10对黄花蒿中萃取青蒿素的SFE工艺进行了优化研究，得到纯度超过95%的青蒿素。
2.3 分子蒸馏技术提取青蒿素
目前分子蒸馏(molecular distillation，MD)已在化学工业和许多天然植物的挥发油的精制方面获得良好应用。国内已经有人将MD技术应用于青蒿挥发油的精制中，李银塔11等用CO2－SFE 技术制得青蒿油浸膏，然后用 MD 技术进行精制，所得青蒿油呈淡黄色，得率为 0. 47% ，高于传统的SD 法; 所得精油经气质联用(GC－MS) 分析，检测出 60 个成分，主体成分为萜类化合物。
2.4 HFC 134a溶剂萃取技术提取青蒿素
HFC 134a化学名为1，1，1，2－四氟乙烷( 1，1，1，2－tetrafluoroethane)具有无毒、无色、不燃、热稳定性好等特点，化学性质稳定。HFC 134a 对青蒿素有比较好的选择性，提取物中蜡质和分子量高的挥发油含量很少12。HFC 134a溶剂萃取技术效率适中(62%) ，但设备投资与运行费用最低。因此，HFC 134a 溶剂萃取技术是一种极具潜力的可规模化的青蒿素的分离和提取技术。
综上所述，青蒿有效成分提取分离技术中，溶剂提取法主要存在提取纯化效率不高，再应用和综合利用困难等问题; 基于此，许多现代分离方法受到越来越多的重视，CO2－SFE 技术在青蒿素及其挥发油的分离提取中显示出较强的优势，但是由于其设备投资大，维护费用高，工业化受到一定限制，HFC134a 溶剂提取技术也有很好的前景，可应用于青蒿中如挥发油、黄酮类化合物等其他成分提取。总之，对青蒿中活性成分进行连续提取，有效提高青蒿利用率，减低成本，仍是值得研究和开发的领域。

3 生物合成青蒿素
青蒿素是应用广泛的一线抗疟药。青蒿分布地域狭窄, 青蒿素含量低 (0.01%~0.5%).现在市售的青蒿素主要是从植物中提取出来的, 含量稀少和需求广泛导致青蒿素供应不稳定。建立一种环境友好、廉价的生产青蒿素的方法将是未来解决青蒿素来源问题的有效方法。近10年来, 为了从根本上解决青蒿素的供需矛盾, 国内外争相开展了青蒿素合成生物学及代谢工程研究, 一方面尝试在微生物体内重建青蒿素生物合成途径, 另一方面对青蒿中原有的青蒿素生物合成途径进行遗传改良。
3.1 从乙酰辅酶A到法呢基焦磷酸（FDP）生物合成青蒿素
青蒿素的生物合成途径属于植物类异戊二烯代谢途径。
近年来的研究表明，植物类异戊二烯的生物合成至少存在两条途径，即甲羟戊酸途径和丙酮酸磷酸甘油醛途径。青蒿素等倍半萜类的生物合成途径属于甲羟戊酸途径，该途径在细胞质中进行。首先,由3个乙酰辅A 缩合生成3羟基3甲基戊二单酰辅酶A(HMGCoA) ，随后，在HMGCoA还原酶(HMGR) 的作用下，产生甲羟戊酸(MVA) 。以后MVA经焦磷酸化及脱羧脱水作用，形成 C5的异戊烯基焦磷酸(IPP) 。在这个过程中，由于甲羟戊酸的形成是一个不可逆的过程，因此， HMGR 被认为是该途径中的第一个限速酶13。然IPP与其异构体二甲基烯丙基焦磷酸 (DAMPP) 在法呢基焦磷酸合酶(FDPS) 的催化下，通过亲电反应机制形成牛儿基焦磷酸(GPP)，进而形成法呢基焦磷酸(FDP)，如图（1） 。
Akhila 等14通过放射性同位素示踪法研究了青蒿素的生物合成途径,提出青蒿素生物合成的框架为: 法呢基焦磷酸(FDP)青蒿酸二氢青蒿酸青蒿素。在此过程中,首先由 FDP 经过酶促反应形成一种未知的倍半萜类中间产物,该步反应被认为是青蒿素形成过程的重要限速步骤。1999 年, Bouwmeester等15从青蒿叶片中分离到青蒿素生物合成途径的重要倍半萜类中间产物amorpha4, 11diene, 并进一步分离了催化morpha4, 11diene形成的酶, 该酶是催化青蒿素生物合成的关键酶。

. 图1
3.2 通过调节植物激素及发育基因表达促进青蒿素的合成
细胞分裂素可刺激叶片生长, 而青蒿素主要由青蒿叶片合成. 因此, 提高青蒿中的细胞分裂素水平有可能促进青蒿素的合成. 叶和春小组曾将异戊烯基转移酶基因(ipt)导入青蒿, 结果使细胞分裂素水平提高2~3倍, 青蒿素含量增加30%~70%16.有关植物激素与青蒿素合成的相关性及其作用机理详见后述.
为了阐明青蒿生长发育(尤其是生殖发育)与青蒿素高产的关系, 叶和春小组曾用拟南芥开花促进因子1基因(fpf1)及成花基因(CO)分别转化青蒿, 结果发现, 虽然青蒿开花时间大大提前(分别提前20和14d), 但青蒿素含量并无明显提高, 表明开花并非青蒿素高产的先决条件17。
4 化学合成青蒿素
青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从药用植物黄花蒿中分离得到的抗疟疾的有效成分是含内过氧基团的半萜内酯化合物。由于具有速效和低毒性的特点，已成为世界卫生组织推荐的治疗疟疾的首选药物18。今年来发现青蒿素除了具有抗疟疾作用外，还有多种其他的药理作用，包括抗细菌脓毒症、放疗增敏、抗菌曾敏、抗肿瘤19等作用。虽然青蒿素主要来自于天然采集的野生植株和人工栽培青蒿，但是天然野生青蒿受地理环境和季节的限制以及资源的日益匮乏，难以获得持续的发展。人工栽培占地大，耗时耗力，且植株易变异，也使得产量难以保证，因而开发新的青蒿素来源途径具有重要的实际意义。所以，非常有必要研究青蒿素化学合成方法，实现工业化生产。目前现有的青蒿素化学合成法有化学全合成和化学半合成法。
4.1 青蒿素的化学全合成
4.1.1 香茅醛为原料
1986年，周维善20等以香茅醛为原料经13步合成了青蒿素，实现了青蒿素的立体选择性的全合成如图（2） 。该方法首次采用在氧气和四碘四氯荧光素存在下对中间体 12a 采用光氧化的方法引入过氧桥，随后通过高氯酸酸化以总收率不到 1% 制得青蒿素。该路线首次实现了青蒿素的立体选择性全合成，虽然该路线步骤长，总收率低，但这也为青蒿素的全合成研究奠定了坚实基础。

图2
2010年，Yadav21也报道了以香茅醛为起始原料的全合成路线(图3)，该路线通过脯氨酸衍生物和3，4-二羟基苯甲酸乙酯共催化的香茅醛和甲基乙烯基甲酮(MVK)的1，4 不对称加成合成中间体2b，随后经分子内羟醛缩合可得到不饱和醛酮中间体3b。3b与甲基格氏试剂加成，得到非对映异构体4b和4b'的混合物，该混合物在SnCl4存在下环烯化得到关键中间体5b。化合物5b和9-BBN经立体选择性不对称硼氢化、氧化可以85%收率和90%制得伯醇6b。6b经两步氧化成相应酸8b后再与碘甲烷甲酯化制得关键前体9b，9b最后经过光氧化反应等一共12步反应合成了青蒿素。该路线关键前体9b的总收率可达13%，但由于最后一步光氧化的收率较低只有25%，总收率为5% 。

图 3
4.1.2 环己烯酮为原料合成青蒿素
2012年，Cook课题组22报道了一条非常简洁的青蒿素全合成路线(图4) ，他们以廉价易得的环己烯酮为起始原料，通过使用串联反应等策略，避免使用保护基，通过5步合成得到青蒿素，总收率可达10% 以上。此路线合成主要步骤包括5步:首先，通过联苯亚膦酰胺为配体，三氟甲磺酸铜为催化剂催化二甲基锌对环己烯酮进行共轭加成，再一锅进行对巴豆基溴的烷基化，以 61%的收率得到酮2j(trans-cis = 7∶1，91%ee) 。随后2j和对甲苯磺酰肼反应生成相应的腙，再由正丁基锂低温锂化得到烯丙基负离子，该负离子用DMF淬灭可得到α，β-不饱和醛3j，总收率为72%。然后3j和硅基缩酮6j在Et2AlCl或Me2AlCl作用下，发生［4+2］环化反应得到原酸酯4j的4种不可分离的非对映异构体的混合物(10∶4∶1∶ 1) ，总收率大于95%，而且最大制备量可达50g。这4个异构体无需分离，可直接用于下步反应，因为该化合物的 3个手性中心的2个的构型不影响最后青蒿素的合成。原酸酯4j以PdCl2作为催化剂，直接用 H2O2水溶液氧化，能以 90% 的收率得到烯烃氧化产物，其中甲基酮 5j的收率为 61% 。该步直接在 H2O2水溶液中氧化，操作简单而且催化剂回收方便。最后，利用钼酸铵催化 H2O2现场分解得到的单线态的氧先对5j进行氧化，然后在酸存在下将氧化物中间体最终转化为青蒿素，总收率在29%～42%之间。该合成路线比较简洁，成本较以往合成路线有大幅降低，总收率高达14%，并且最终可以放大到几十克规模，有望实现规模化生产。

图4
4.1.3 薄荷酮为原料合成青蒿素
1992年，Avery等23以薄荷酮为原料，经 10 步反应，实现了蒿素立体选择性全合成(5) 。薄荷酮经碱性的 H2O2环氧化反应得到环氧化物 2h再经苯硫酚钠反 Aldol 反应，消除丙酮得到苯硫醚酮 3h。3h 在 CH2Cl2中，－ 78 ℃ 条件下经 m-CPBA 氧化得到亚砜 4h。参考 Ｒoush［11］等的方法，他们先将亚砜 4h 在 LDA 和 HMPA 的作用下与 2-( 2-溴乙基) -2，5，5-三甲基-1，3-二氧六环烷基化，得到混合物直接用铝汞齐脱硫，能以 70的收率得到 C-2 不同构型的非对映体混合物(β/α = 9∶ 1) 6h。在通过生成烯丙基负离子与DMF 反应，制备不饱和醛 8h 时，为了提高立体选择性，他们将酮 6h 与甲苯磺酰肼反应，转化为相应的腙 7h。腙7h 无需分离纯化，直接抽干用于下步反应，不但可避免水解和异构化，而且能够定量转化。腙 7h 在四甲基乙二胺和4当量的正丁基锂作用下，得到红色的烯丙基负离子溶液直接与 DMF反应，能立体选择性的以 70% 收率，得到不饱和醛 8h，生成的很少量 2α 异构体也很容易在柱色谱时除去。为提高反应异柠檬烯为起始原料的青蒿素化学全合成路线 1·的立体选择性，他们采用大位阻的三( 三甲基硅烷基) 乙醚络合物(TTAE)作为亲核试剂，对不饱和醛8h直接进行 1，2加成，生成的醇直接用醋酐/DMPA现场酰化，能以 88%的收率得到单一的异构体 9h。通过尝试不同锂试剂摸索 Claisen重排条件，最终采用 9h在3当量二乙胺锂(LDEA) 作用下进行重排制备 10h。10h 不经分离直接一锅法，在 2 当量的 LDA作用下与碘甲烷在羧基 α 位烷基化得到重要中间体 11h，2步总收率为 63% 。11h 的二氯甲烷溶液中加入硫酸水溶液脱去保护，再直接用 O3一锅法氧化，能以 33% ～ 39% 的收率得到青蒿素。此路线的关键步骤包括不饱和醛 8h 的和 11h 的合成，前者通过三甲基硅烷负离子对 α，β-不饱和醛的立体选择性加成得到，后者通过串联 Claisen 酯-烯醇重排和烷基化得到。最后 11h 采用一锅法经酸性硅胶脱保护和 O3氧化，多步环化等复杂的过程，最终得到青蒿素，总收率为5% 。

图5
后期又陆续出现了以柠檬烯24、β-蒎烯22、异胡薄荷醇25等为原料的全合成路线。但是青蒿素的全合成的路线总收率都不是很高。
4.2 青蒿素的化学半合成
通过前面总结可知，通过全合成方法来合成青蒿素，通常路线较长，因此总收率较低，成本也居高不下。因此利用具有适宜青蒿素骨架的青蒿素前体，如青蒿酸( arte-annuic acid) 、青蒿素 B( arteannuin B) 、青蒿烯 ( artemisitene)等，采用半合成方法，可以有效减少合成步骤。目前半合成方法研究大都集中在生物合成方面，采用的中间体也多达十几种。笔者将总结青蒿素的化学半合成方法，由于青蒿酸在黄花蒿中含量高，具有适宜的化学构象，因此目前化学半合成方法大都以青蒿酸为原料。此外，青蒿素 B 是黄花蒿中最丰富的杜松交酯，上海有机化学研究所和美国纽约州立大学也以青蒿素 B 为前体进行了不少研究。
1986，Jung等26就尝试以青蒿酸为原料合成青蒿素(5 )。他们将青蒿酸用LiBH4和NiC12·6H2O还原双键得到2k，再经臭氧氧化得到酮醛化合物3k，收率为 75% 。3k 在 HClO4作用下发生环合反应，以52% 的收率得到烯醇内酯4k。遗憾的是，作者尝试了很多氧化方法，最终没有成功得到蒿素。但是他们得到了青蒿素重要的代谢产物脱氧青蒿素 5k，并通过单晶确定了其结构，同时这也为以后研究青蒿素半合成奠定了一定的基础。

图5
1989年，吴毓林等27也以青蒿酸为原料合成了青蒿素( 图6 ) ，他们先用重氮甲烷甲酯化，再经NaBH4/ NiCl2还原可得到双氢青蒿素甲酯 2L，最后经LiAlH4还原可得到青蒿醇3L。青蒿醇经臭氧环化反应，得到环状烯醇醚 4L。4L在低温下以亚甲基蓝为光敏剂光照氧化后用三甲基硅氟甲磺酸酯处理以 62% 的收率得到了脱氧青蒿素5L。5L最后经 ＲuCl3和高碘酸钠氧化得到最终产物青蒿素，该路线的总产率在 35% ～ 53% 之间。该合成路线较简便，条件易于控制，总收率可达 37% ，是一条具有工业化价值的合成路线。

图6
此外，1992年，Peter等28报道了另外一条用青蒿酸或者青蒿素B经关键中间体3n合成青蒿素的半合成路线，并在1998年29，他们重新对该路线进行优化。2011年上海有机所伍贻康等30，首先参考Perter等的方法制备了关键醛原料1m，青蒿素的收率接近70%。2012年，根据新华社报道上海交通大学的张万斌等31研发出一种常规的化学半合成法高效合成青蒿素，最后青蒿素的收率接近60%，改方法合成路线段收率高，有望实现大规模工业化生产。
5 展望
青蒿素作为世界卫生组织推荐的抗疟疾特效药，世界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究。但是，长期稳定和大量地供应青蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。虽然青蒿素的化学全合成还没实现商业应用，但是经过科学家几十年的努力，全合成研究已取得一些突破性的进展。同时，在化学半合成方面，利用常规化学合成方法实现了青蒿素的高效人工半合成，使青蒿素有望可以实现大规模工业化生产。如果顺利实现工业化生产，有望解决困扰世界医药产业界三十多年的青蒿素高效人工合成重大难题，使青蒿素类药物更加便宜、易得，造福数亿患者

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