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病毒致癌的机制

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病毒致癌的机制

　　【摘 要】本文介绍了癌症的严重性，分别从抑制抑癌基因的表达、病毒基因产物可抑制炎症反应、病毒感染提高细胞摄取葡萄糖的能力、病毒基因序列与细胞生长调节因子结合和促进端粒酶活性五个方面阐述了病毒致癌的机制。

　　【关键词】病毒；基因；肿瘤
　　【中图分类号】R737 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）03-01132-02
　　《2014年世界癌症报告》显示，2012年全球有820万人死于癌症，全世界超过60%的癌症病例发生在非洲、亚洲和中美洲及南美洲。科学家几十年的研究结论得出，癌症相关风险因素很多，例如烟草、饮酒、缺乏身体活动、超重和肥胖、不健康的饮食、空气污染及病毒感染等。随着上个世纪微生物学的发展，越来越多的证据提示，病毒的感染可引起癌症。
　　人巨细胞病毒（HCMV）属于疱疹病毒科，也称人类疱疹病毒5型（HHV-5），其与结肠癌、皮肤癌、前列腺癌、乳腺癌和人脑胶质瘤的发生有一定的关系；人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌的主要危险因素，宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤；猴多瘤病毒（SV40）能诱导动物组织产生多种肿瘤，与人脑肿瘤的发生发展密切相关；EB病毒是Epstein和Barr于1964从非洲儿童淋巴瘤（伯基特淋巴瘤）细胞分离出的一种病毒，属于疱疹病毒科，也称人类疱疹病毒4型（HHV-4），研究证明，EB病毒的感染与伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌、霍奇金病、淋巴组织增生性疾病等密切相关；乙肝病毒（HBV）属于嗜肝DNA病毒科，1965年Blumberg首次从肝炎病人血清中分离，并于1975年证实慢性HBV感染和肝癌（HCC）之间密切相关，目前全世界每年20亿性HBV感染者，其中3.5亿HBV携带者约32万死于HCC。
　　1 抑制抑癌基因的表达
　　抑癌基因也称为抗癌基因。正常细胞中存在基因，在被激活情况下它们具有抑制细胞增殖作用，但在一定情况下被抑制或丢失后可减弱甚至消除抑癌作用的基因。正常情况下它们对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用。抑癌基因的产物主要包括：转录调节因子，负调控转录因子，周期蛋白依赖性激酶抑制因子，信号通路的抑制因子，DNA修复因子等。例如，EB病毒（EBV）感染与胃癌发生有关，EBV相关胃癌（EBVaGC）和EBV阴性胃癌（EBVnGC）与癌基因和抑癌基因的相互作用成为致癌机制研究的热点。王云，Leung[1]研究表明，EBVaGC和EBVnGC之间P53蛋白阳性率差异无显著性，但EBVaGC组P53蛋白过表达率明显高于EBVnGC组，即EBVaGC组织中EBV感染与P53蛋白的异常表达有关。HPV DNA 可能整合在基因不稳定区和转录活跃区，如FRA3B 3p14.2和13q14t，而13q14t恰好是pRB 抑癌基因所在位点，整合可使pRB 抑癌基因失活而致癌[2]。
　　2 病毒基因产物可抑制炎症反应，形成免疫逃避
　　人类的免疫系统有着免疫防御、免疫稳定和免疫监视三大基本功能。其中免疫监视主要防范人体内的肿瘤细胞，癌症的发生与病人的免疫功能低下密不可分。HCMV感染细胞后能编码UL111A的基因产物-cmvIL-10，其结构与IL-10相似。cmvIL-10能结合IL-10受体进而抑制炎症反应，可以抑制T细胞合成IL-2、TNF、IFN等炎症因子。此外cmvIL-10能转变细胞表面的受体构型，抑制树突状细胞的成熟、增殖和迁移，降低MHC形成，最终抑制体液免疫和细胞免疫，逃避免疫监视。
　　3 病毒感染提高细胞摄取葡萄糖的能力
　　HCMV感染的纤维母细胞比未感染的纤维母细胞消耗的葡萄糖明显增多，为肿瘤细胞的增殖、分化提供能量基础。HCMV感染的纤维母细胞细胞膜上GLUT4表达量增多，GLUT是转运葡萄糖的主要载体，此外GLUT4不受胰岛素的调节，不会随着血糖的降低而下降，结果大量的葡萄糖输进细胞，为肿瘤细胞的增殖、分化和迁移提供能量基础。
　　4 病毒基因序列与细胞生长调节因子结合，促进细胞增殖
　　Rb蛋白为一类重要的细胞生长调节因子，抑制细胞转化为癌细胞，其成员主要由PRb，P107和P130。Rb蛋白可以结合转录激活因子E2F并抑制其活性。SV40 LT 通过位于J区域和NLS间的LXCXE模序与Rb/E2F复合物结合。SV40 J区域可以结合Dnak 分子伴侣HSP70，而HSP70可以激活ATP酶，在ATP酶的作用下，ATP水解供能使LT与Rb复合物中E2F释放，从而导致细胞增殖[3]。
　　5 病毒基因与宿主染色体整合，促进端粒酶活性
　　端粒酶（Telomerase），在细胞中负责端粒的延长的一种酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒在不同物种细胞中对于保持染色体稳定性和细胞活性有重要作用，端粒酶能延长缩短的端粒从而增强体外细胞的增殖能力。例如HPV DNA 可以整合在女性宫颈细胞内，可以导致E2基因中断，即E2基因不能正常表达，从而促使E6，E7基因的表达。 HPV E6，E7蛋白分别抑制P53，pRB基因活性，可调节hTERT的转录，激活端粒酶。HPV整合到宿主染色体是宫颈癌发生的标志之一。
　　2014年2月3日，国际癌症研究机构的250多位权威科学家统计显示，目前30%的癌症可以得到预防，仅靠治疗全球无法赢取与癌症的抗争。
　　参考文献：
　　[1] Leung, S.Y., et al., p53 overexpression is different in Epstein-Barr virus-associated and Epstein-Barr virus-negative carcinoma. Histopathology, 1998. 33(4): p. 311-7.
　　[2] Butler, D., et al., Deletion of the FHIT gene in neoplastic and invasive cervical lesions is related to high-risk HPV infection but is independent of histopathological features. J Pathol, 2000. 192(4): p. 502-10.
　　[3] Harris, K.F., et al., BK virus as a potential co-factor in human cancer. Dev Biol Stand, 1998. 94: p. 81-91.

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