大环内酯类抗生素研究进展.doc

大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 酮内酯的研究进展酮内酯的研究进展 姓名：黄晓俊学号：S1211W213 摘要：摘要：综述了近年来对酮内酯类抗生素 C-6 位、C-9 位、6,11-O-桥酮内酯、C-11,12位等处结构修饰方面的新进展，重点介绍了化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等细菌的体外抗菌活性。关键词关键词：酮内酯类抗生素；结构改造；1 发展史发展史 第一代大环内酯类抗生素于 20 世纪 50-70 年代相继问世，涉及红霉素（1952 年）、竹桃霉素（oleandomycin,1960 年）、泰乐霉素（tylosin,1961 年）、马立霉素（maridomycin,1971 年）和罗沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin,1972 年）等。红霉素是第一个 14 元环大环内酯类抗生素，1952 年由礼莱公司开发上市。红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。但红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反映较明显1。2023 后，16 元环大环内酯类抗生素罗沙米星和马立霉素相继上市，它们对革兰阳性菌的抗菌活性与 14 元环大环内酯类抗生素相似，但抗流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰阴性菌的活性更强，还可用于治疗由奈瑟菌、衣原体或溶脲脲原体引起的性传播疾病。国内在同期引进或仿制了麦地霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等大环内酯类抗生素。这些抗生素的抗菌活性虽均不如红霉素，但肝毒性和消化道不良反映较轻微，临床上重要用于口服治疗敏感菌所致呼吸道、五官和口腔等轻症感染。第二代大环内酯类抗生素重要于 20 世纪 80 年代上市，重要有克拉霉素（1986年）、阿奇霉素（1986 年）、罗红霉素（1986 年）、罗他霉素（1988 年）和地红霉素（1988 年）。与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素不仅对酸稳定，并且抗菌谱扩大、抗菌活性增强，对支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体作用强，同时口服吸取好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反映少，临床应用十分广泛2。但第二代大环内酯类抗生素重要是药动学性质得到改善，对耐药菌的抗菌活性仍较弱，不能完全满足临床的新规定。随着对第一和第二代大环内酯类-林可霉素类-链阳性霉素 B 类抗生素（macrolidelincosamidestreptograminB,MLSB）以及-内酰胺类抗生素耐药的肺炎链球菌、酿脓链球菌、黏膜炎莫拉菌和流感嗜血杆菌等耐药菌的增多，治疗这些耐药菌所致呼吸道感染变得越来越困难。因此，医药研究人员通过对红霉素及其衍生物进行结构改造，又研发出了第三代大环内酯类抗生素酮内酯类抗生素（ketolides），并正在研发桥酮类抗生素（bicyclolides）和酰内酯类抗生素（acylides）等。这些抗生素因与细菌核蛋白体亚基的结合位点有所改变，故能部分克服细菌的耐药性，不仅对原大环内酯类抗生素敏感菌有效，且还对部分多重耐药菌有活性，目前已成为研究热点。2C-6 位的结构改造与修饰位的结构改造与修饰 赛红霉素是继泰利霉素后又一倍受关注的酮内酯类抗生素，重要用于治疗社区获得性肺炎和其它呼吸道感染。本品对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌有更长的抗生素后效应，对具有积极外排耐药机制的肺炎链球菌比泰利霉素更有效，MIC 为0.0020.0015g/ml。Luna 等3进行的体外活性研究显示赛红霉素对社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)的 MIC 为 0.0020.125g/ml，MIC50和MIC90均小于 0.002g/ml。赛红霉素的成功促进了 C-6 位的结构改造。化合物 1（图 1）的活性与赛红霉素相比4，对化脓性链球菌(Streptococcuspyogenes)的 MIC 较高(分别 12.5 和0.39g/ml)，但对肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的 MIC 显著改善(分别为0.25 和 4g/ml)。2（图 1）的胃肠道耐受性较好，在口服剂量的研究中(雪貂，30mg/kg),与泰利霉素相比，2 的呕吐(分别为 0 和 50)及恶心(分别为 0.17和1.8)现象显著减少5。3（图 1）对具有 erm(B)基因的肺炎链球菌 1017 菌株的MIC 为 0.12g/ml6。4（图 1）对肺炎链球菌 5979 菌株的 MIC 为 0.03g/ml，明显优于泰利霉素的 8g/ml7。5（图 1）对具有 erm(B)基因的肺炎链球菌 5979 菌株的 MIC 为 0.008g/ml；对具有 erm(A)基因的金黄色葡萄球菌 A5177 菌株的MIC 为 0.008g/ml8(泰利霉素为 0.1g/ml)。Henninger 等9报道 6（图 1）对具有 erm(B)基因的肺炎链球菌分离株 MIC 显著优于红霉素(分别为 0.06 和16g/ml)，对具有红霉素耐药 mef(A)基因的亦优于红霉素(分别为 0.06 和4g/ml)。7（图 1）和 8（图 1）对具有 erm(B)基因、mef(A)基因的肺炎链球菌分离株 MIC 与 6 相称。并且这 3 个化合物的体内外活性与泰利霉素相称。Yong 等10设计合成了系列6-位芳炔丙基取代的三环酮内酯类衍生物(如化合物911（图1）)，对红霉素耐药的革兰阳性菌、流感嗜血杆菌均有很强的抗菌活性，且药物动力学性质优良，其中 11 的半衰期长达 13.9h，口服生物运用度为 57.4。OOH3CHNH3CCH3CH3H3COCH3OOSNH3COOOOOHCH3NCH3CH3OOH3CHNH3CCH3CH3H3COCH3OONONH3COOOOOHCH3NCH3CH3F 12 OOH3CHNH3CCH3CH3H3COOONONNH3COOOOOHCH3NCH3CH3H3CFOOH3CHNH3CCH3CH3H3COCH3OOH3COOOOOHCH3NCH3CH3NN 34 ONH3CHNH3CCH3CH3H3COCH3OOH3COOOOOHCH3NCH3CH3OH3CSN 5 OOH3CHNH3CCH3CH3H3COCH3OOHNH3COOOOOHCH3NCH3CH3ORNN6:R-NN7:R-NN8:R-OOOHCH3NCH3CH3CH3OCH3CH3OH3CNONH3COCH3CH3OORNF9:R-NOCH310:R-SNNNCH3N11:R-OOOHCH3NCH3CH3CH3H3CHNOH3CFH3COOOH3COOCH3ONNHNO12OOOHCH3NCH3CH3CH3H3CHNOH3CFH3COOOH3COOCH3ONHNO13 OOOHCH3NCH3CH3CH3H3CHNOH3CFH3CONOH3COOCH3ONHNO14OHOOOHCH3NCH3CH3H3CHNOH3CH3COOOH3COOCH3ONNHNO15CH3NH OOOHCH3NCH3CH3H3CHNOH3CH3COOOH3COOCH3ONNHNO16CH3NSCH3OOOHCH3NCH3CH3H3CHNOH3CH3COOOH3COOCH3ONNOO17CH3 图 1C-6 位酮内酯类抗生素 Xu 等11合成了 C-2 位氟代的一类新奇的 C-6 位氨甲酰氧基取代的酮内酯，体外活性优于红霉素，与泰利霉素相称。其中 1214（图 1）对具有 erm 和 mef 基因的链球菌 MIC 为 0.030.12g/ml，对流感嗜血杆菌的 MIC 为 24g/ml。C-2位的氟代对体外活性有以下影响：(1)对具有 erm(B)基因的肠球菌 MIC 减少；(2)对鼠血清中金黄色葡萄球菌的 MIC 增长。C-9 位肟化的 14 体外活性与 12 和 13相近。Tennakoon 等12合成了一系列 C-6 位-氮取代的肼基甲酰氧基衍生物，研究发现连接杂双芳环与肼基甲酰氧基官能团之间的最佳碳链长度为乙基，体外抗菌活性研究表白 15（图 1）和 16 图 1）对金黄色葡萄球菌、含 erm(B)基因的肺炎链球菌及具有 mef(A)基因的肺炎链球菌等菌株的 MIC 与泰利霉素相称。Henninge 等13合成了一系列 C-6 位取代氧甲酰氧基的酮内酯化合物，其中 17（图1）的体外抗 erm(B)介导耐药链球菌活性优于泰利霉素，目前处在临床前研究阶段。3C-11，12 位结构修饰的酮内酯类抗生素位结构修饰的酮内酯类抗生素 泰利霉素（telithromycin，HMR3647，图 2）是第一个上市的 C-11，12 位修饰的酮内酯，具有广谱抗菌活性和较低的选择耐药性。但是泰利霉素会对肝脏导致损伤，而通过减少红霉素环的疏水性或者增长质子化基团可改善这种损伤。Xu 等14合成咪唑4，5-b并吡啶硫并含烷基侧链的酮内酯化合物（图 3），咪唑4，5-b并吡啶硫基团增长了质子化基团，与泰利霉素相比，其肝损伤性减少；同时对红霉素耐药菌株肺炎链球菌 07Z001、肺炎链球菌 05Z001 抑菌活性与泰利霉素相称（MIC 值为 0.016g/mL）；对红霉素耐药的化脓链球菌 07Z011 抑菌活性与泰利霉素相称（MIC 值为 0.062g/mL），对红霉素易感菌株化脓链球菌 07U0084（MIC值为 0.016g/mL）抑菌活性优于泰利霉素（MIC 值为 0.031g/mL）。而化合物CE-101（图 4）15除了末端连接的芳杂环不同外，2 位还连接氟原子，增长了其抗菌活性，研究表白，CE-101 是截止 2023 年具有最广泛抗菌谱的酮内酯类化合物。OOH3COOOCH3OMeCH3NH3CCH3ONHOOONNNHONOCH3OOOONHOOOSNNNHO 图 2 泰利霉素结构式图 3 含咪唑并吡啶硫酮内酯类抗生素结构式 ONOCH3OOOOONHOOOFH2NNNN 图 4CE-101 结构式 Magee 等16合成了氮杂环丁烷取代的酮内酯化合物（图 5），氮杂环丁烷的氮原子增长了该化合物的极性，更容易与靶位点绑定，具有更好的理化性质。通过肺炎链球菌1095型感染鼠产生的呼吸道感染模型和流感嗜血杆菌1325感染产生的沙鼠中耳炎模型，证明小鼠口服该化合物有效，与泰利霉素相比，肝清除率提高，肝毒性减少，可以用来治疗易感染和多药耐药性获得性呼吸道感染疾病。Baker等17通过肼基与芳杂环相连得到酮内酯化合物（图 6），这种与泰利霉素的结构差异，使得其抗菌活性更高，特别是针对 MLSB 耐药黄色葡萄球菌的活性提高。NNNNR=图 5 含氮杂环丁烷酮内酯化合物结构式 OOOOONOHOMeONOOHN 图 6 含肼基与芳杂环酮内酯化合物结构式 综上所述，此类化合物都具有 C-11，12 位氨基甲酸酯环，环上的 N 原子与带有芳杂环的侧链相连，侧链一般为 2-4 个碳原子，根据电子等排体原理对该侧链进行改造，侧链长短、极性都影响抗菌活性。母环 2-位上连接杂原子特别是 F 原子，使得抗菌谱更加广泛。氨基甲酸酯类可以克制致病菌 mef 基因编码的积极外排蛋白，有助于克服红霉素的诱导耐药性，因此此类化合物对耐药菌有很高抗菌活性18-20。4C-9 肟基结构修饰酮内酯类抗生素肟基结构修饰酮内酯类抗生素 泰利霉素为 C-9 肟基修饰酮内酯，关于该类酮内酯报道较少。Nomura 等21对 C-9位酮基的酮内酯 C-11，12 连接不同基团，对其构效关系进行研究。研究发现，在化合物的 X、Y 位点连接不同基团（图 7），图 11-1、11-4、11-5、11-6 对红霉素耐药金黄色葡萄球菌 SR17367 的抑菌活性均强于 11-3，而 11-2 基本无抑菌活性，表白 X、Y 的空间效应可影响其与细菌核糖体的靶点结合；图 11-6 对红霉素耐药金葡萄球菌 SR1736（MIC 值为 0.36g/mL）和对于易感肺炎 1 型菌（MIC值为 0.025g/mL）活性优于 11-5（MIC 值为 0.78g/mL、0.05g/mL），氟原子增长了其与细菌核糖体的结合能力，表白电子效应对于活性也有一定影响。综合电子效应和空间位阻，发现化合物 12（图 8）对红霉素耐药金黄色葡萄球菌SR17367 有较好的活性（MIC 值为 0.2g/mL），但其对耐药性肺炎球菌无活性。OOOOONOHOMeNXYOHOOOOOSOOHOHOOOOOOOFF123456 图 7C-9 位酮基修饰酮内酯结构式 OOOOONOHOMeNOHOOO 图 8C-11，12 位修饰酮内酯结构式 Nomura 等22对 9-位肟基连接的侧链空间构型及其电子效应进行研究，发现化合物的酰胺基和 NH 基团是 C-9 亚胺醚抗菌活性的必须基团（图 9），且体外抑菌活性较强。该化合物对红霉素耐药的肺炎链球菌 SR16651 的抑菌活性（MIC值为 0.78g/mL）与泰利霉素（MIC 值为 0.78g/mL）相称，对红霉素耐药的金黄色葡萄球菌 SR17347 的抑菌活性（MIC 值为 0.39g/mL）稍弱于泰利霉素（MIC 值为 0.2g/mL），小鼠体内感染实验表白，肺部组织分布优于泰利霉素，可用来治疗肺部感染。OOOOONOHOMeNOOOONHCH3NNO 图 9C-9 亚胺醚类酮内酯结构式 Liang 等23对 C-9 肟基连接不同基团进行筛选，发现 6-O-甲基红霉素 A9-O-（3-芳基-2-烯丙基）肟酮内酯，2，3-烯醇醚烷基类似物（图 10），当 Ar 为 3-喹啉基、6-喹啉基、4-（1-咪唑）苯基，特别是当 Ar 为 4-（1-咪唑）苯基时，其对红霉素耐药的金黄色葡萄菌 PU-32 的抑菌活性（MIC 值为0.016g/mL）优于克拉霉素（MIC 值为 64g/mL）4000 倍，对 erm 和 mef 基因介导的耐药肺炎链球菌PU-27 的抑菌活性（MIC 值为 1g/mL）优于克拉霉素（MIC 值为 16g/mL）16 倍；而当 Ar 为 3-吡啶环和 5-嘧啶环时，其对 erm 和 mef 基因介导的耐药肺炎链球菌和由 mef 基因介导的金黄色葡萄球菌的 MIC 值均大于取代基为联苯类，由于联苯环增长疏水作用，同时氢键使芳杂环 N 原子与核糖体键合更加牢固。一类新的衍生物（图 11），发现一对异构体 17-1（R 型）、17-2（S 型），其活性差异较大，10 位 S 型异构体 MIC 值高于 10 位 R 型异构体 2-32倍，R 型异构体对红霉素易感金黄色葡萄球菌 OC4172 的抑菌活性（MIC 值 0.12g/mL）和泰利霉素（MIC 值为 0.12g/mL）相称，对由 erm 基因编码由核糖体甲基转移酶引起的红霉素耐药的肺炎链球菌 OC4051 的抑菌活性（MIC 值为0.06g/mL）与泰利霉素（MIC 值为 0.06g/mL）相称，对于由 mef 基因编码的细菌外排导致红霉素耐药的肺炎链球菌 OC4421 的抑菌活性（MIC 值为 0.25g/mL）稍弱于泰利霉素（MIC 值为 0.12g/mL）。OOOOONOHOMeNOOOOAr 图 10C-9 肟基修饰酮内酯类抗生素结构式 OOOOONOHOOOOOHNONN 图 11-16-O-芳杂环取代修饰衍生物 R 型异构体 OOOOONOHOOOOOHNONN 图 11-26-O-芳杂环取代修饰衍生物 S 型异构体 综上所述，C-9 位修饰的构效关系表白，9 肟基侧链以 3 个碳原子活性最佳，末端的芳香基团以联苯类活性最佳。56,11-O-桥酮内酯桥酮内酯 新型 6,11-O-桥酮内酯是 6 位 11 位羟基通过 34 个碳链连接而成的桥酮结构。Enanta 制药公司合成了系列 6,11-O-桥酮内酯化合物24，其中 EP-13159 的体外抗菌活性研究显示对 MRSA 的 MIC 为 4g/ml，对万古霉素耐药的粪肠球菌、蜜蜂屎肠球菌的 MIC 为 1g/ml，对肺炎链球菌与化脓性链球菌的 MIC 均低于0.06g/ml。此外，动物实验显示本品药物动力学特性优良，口服生物运用度达84，体内半衰期为 12.4h。EP-13159 对革兰阳性呼吸道致病菌的体内外抗菌活性优于克拉霉素、阿奇霉素和泰利霉素25。EDP-420 于 2023 年在北美进行期临床研究以评估其在治疗社区获得性肺炎中的安全性、耐受性及有效性。在兔脑膜炎模型中，EDP-420 对喹诺酮和青霉素耐药的肺炎双球菌表现出非常好的杀菌活性,可与万古霉素/头孢曲松的标准治疗方案相媲美26。6 其它类其它类结构修饰的酮内酯类抗生素结构修饰的酮内酯类抗生素 6.1 环状酮内酯 环状酮内酯分为三环酮内酯和四环酮内酯，前者又可分为三环14，5，7酮内酯化合物（图 12）、三环14，5，5酮内酯化合物（图 13）及三环14，5，6酮内酯化合物（图 14）。其中最有代表性的是 TE-80227，如图 19，R1、R2 均为 H时，其结构新奇，虽不具有泰利霉素和喹红霉素结构中芳杂环侧链，但对红霉素诱导耐药的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等也有较高活性，目前处在临床前研究阶段。根据 Ma 等28报道，四环酮内酯类则基本没有活性。OOOOONOHOMeNOOOR1R2 图 12 三环14,5,7酮内酯化合物结构式 OOOOONOAcOMeNNOO 图 13 三环14,5,5酮内酯化合物结构式 OOOOONOHONOHOONONNHN 图 14 三环14,5,6酮内酯化合物结构式 6.2 桥环酮内酯 桥联双环酮内酯类抗生素分为 6，9-桥环酮内酯化合物和 6，11-桥环酮内酯化合物(图 15），后者中的 EDP-42029已于 2023 年进入期临床实验阶段，重要用于治疗社区获得性肺炎。通过对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、化脓链球菌的 MIC 值比较，EDP-420 和泰利霉素具有相称的活性、甚至优于泰利霉素，具有良好的药物代谢动力学性质，消除半衰期是克拉霉素和泰利霉素2-3 倍，作用时间长30。OOOOONOHONOHOONONNHN 图 156,1-桥环酮内酯化合物结构式 展望展望 抗生素耐药性问题越来越引起人们的重视，特别是泰利霉素、喹红霉素的研究成功，给该类化合物带来了巨大推动力，使得国内外学者的研究不断进一步。通过对酮内酯类抗生素的化学结构修饰、母环的修饰、环上侧链的改善，一些新化合物可以克服部分耐耐药性问题，特别是针对耐药的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌都有良好效果。C-11，12 位的氨基甲酸酯、肼基甲酸酯类酮内酯对 MLSB 的耐药菌也较好的抗菌效果，是该类耐药性问题的一个有前景的研究方向。随着国内外对酮内酯类抗生素作用机制的研究不断进一步及新的先导化合物的不断研发，相信会有更好的抗耐药的酮内酯类先导化合物出现，也必将有更多酮内酯类抗生素应用于临床。参考文献：参考文献：1董毅.大环内酯类抗生素的研究进展J 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