脐带血造血干细胞专题讲座.pdf
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1、脐带造血干细胞造血干细胞(Stem cell,SC)是指骨髓中的干细胞,具有自我 更新能力并能分化为各种血细胞前体细胞,最终生成各种血细胞 成分,包括红细胞、白细胞和血小板,它们也可以分化成各种其 他细胞。它们具有良好的分化增殖能力,干细胞可以救助很多患 有血液病的人们,最常见的就是白血病。但其配型成功率相对较 低,且费用高昂。捐献造血干细胞对捐献者的身体并无很大伤害。造血干细胞(Hemopoietic Stem cel 1,HSC)的干,译自 英文“stem”,意为“树”、“干”和“起源”。类似于一棵 树干可以长出树杈、树叶,并开花和结果等。通俗地讲,造血干 细胞是指尚未发育成熟的细胞,是所
2、有造血细胞和免疫细胞的起 源。因此是多功能干细胞,医学上称其为“万用细胞”,也是人 体的始祖细胞。干细胞是具有自我复制和多向分化潜能的原始细 胞,是机体的起源细胞,是形成人体各种组织器官的祖宗细胞。造血干细胞有两个重要特征:其一,高度的自我更新或自我 复制能力;其二,可分化成所有类型的血细胞。造血干细胞采用 不对称的分裂方式:由一个细胞分裂为两个细胞。其中一个细胞 仍然保持干细胞的一切生物特性,从而保持身体内干细胞数量相 对稳定,这就是干细胞自我更新。而另一个则进一步增殖分化为 各类血细胞、前体细胞和成熟血细胞,释放到外周血中,执行各 自任务,直至衰老死亡,这一过程是不停地进行着的。造血干细胞
3、(hemopoiet ic stem cel 1)又称多能干细胞。是存在 于造血组织中的一群原始造血细胞。也可以说它是一切血细胞(其 中大多数是免疫细胞)的原始细胞。由造血干细胞定向分化、增 殖为不同的血细胞系,并进一步生成血细胞。人类造血干细胞首 先出现于胚龄第2 3周的卵黄囊,在胚胎早期(第2 3月)迁 至肝、脾,第5个月又从肝、脾迁至骨髓。在胚胎末期一直到出 生后,骨髓成为造血干细胞的主要来源。具有多潜能性,即具有 自身复制和分化两种功能。在胚胎和迅速再生的骨髓中,造血干 细胞多处于增殖周期之中;而在正常骨髓中,则多数处于静止期(GO期),当机体需要时,其中一部分分化成熟,另一部分进行
4、分化增殖,以维持造血干细胞的数量相对稳定。造血干细胞进一 步分化发育成不同血细胞系的定向干细胞。定向干细胞多数处于 增殖周期之中,并进一步分化为各系统的血细胞系,如红细胞系、粒细胞系、单核-吞噬细胞系、巨核细胞系以及淋巴细胞系。由造 血干细胞分化出来的淋巴细胞有两个发育途径,一个受胸腺的作 用,在胸腺素的催化下分化成熟为胸腺依赖性淋巴细胞,即T细 胞;另一个不受胸腺,而受腔上囊(鸟类)或类囊器官(哺乳动 物)的影响,分化成熟为囊依赖性淋巴细胞或骨髓依赖性淋巴细 胞,即B细胞。并分别由T、B细胞引起细胞免疫及体液免疫。如 机体内造血干细胞缺陷,则可引起严重的免疫缺陷病。造血干细胞是血细胞(红细胞
5、、白细胞、血小板等)的鼻祖,是 高度未分化细胞,具有良好的分化增殖能力,干细胞可以救助很 多患有血液病的人们(如白血病)。因为造血系统原始细胞恶性 增生、不会凋亡,从而导致了白血病发病,而救助他们的方法就 是将这些恶性细胞全部杀灭,但是化疗是敌我不分得,在杀灭癌 细胞的同时也杀死了正常的造血干细胞,导致人体血细胞缺乏,危及病人生命。当病人需要根除白血病时,就要一次性杀灭癌细 胞,但是这样超大剂量的化疗往往也将正常干细胞杀灭的寥寥无 几。为了让病人尽快恢复造血功能,挽救病人的生命就需要输注 造血干细胞,这就是我们所知道的骨髓移植。但是自体的骨髓移 植虽然成功率大,排异反应小,但是在采集的时候难免
6、会混杂有 白血病细胞,造成以后复发的来源,所以有时需要进行异基因骨 髓移植。但是不是任何人的骨髓拿来都可以移植的,如果两个人 免疫标记相差太大就会造成过强的排异反应,使得移植失败,病 人死亡。您在血液中心采集的干细胞样本,将会送到骨髓库进行 基因存档,当有病人需要异基因骨髓移植,而他和您的骨髓配型 相近的话,血液中心会通知你捐献干细胞,也就是献骨髓。它不 是想象中的那么可怕,对身体也无害,就是将您的血液循环到一 个采集机器中,机器自动采集,就像献血一样.骨髓移植技术的发现生命科学是二十世纪发展最为迅猛的学科之一,已经成为自 然科学中最引人注目的领域。1957年,美国华盛顿大学多纳 尔托玛斯发现
7、正常人的骨髓移植到病人体内,可以治疗造血功 能障碍。这一技术的发现,使多纳尔托玛斯本人荣获了诺贝尔 奖。这一技术很快得到全世界的认可,并已成为根治白血病等病 的主要手段。造血干细胞移植技术的发现和应用为人类战胜疾病 带来新的希望。骨髓移植可治疾病造血干细胞移植是现代生命科学的重大突破。造血干细胞移 植可治疗恶性血液病,部分恶性肿瘤,部分遗传性疾病等75种 致死性疾病。包括急性白血病、慢性白血病、骨髓增生异常综合 征、造血干细胞疾病、骨髓增殖性疾病、淋巴增殖性疾病、巨噬 细胞疾病、遗传性代谢性疾病、组织细胞疾病、遗传性红细胞疾 病、遗传性免疫系统疾病、遗传性血小板疾病、浆细胞疾病、地 中海贫血、
8、非血液系统恶性肿瘤、急性放射病等。因为有了造血干细胞移植技术,世界各地成千上万患有以上 疾病的患者,重新燃起了生命的希望。生理上无损健康人体血液中有多种血细胞,红细胞、白细胞、血小板等,它 们都是有寿命的,多则120天,少则36小时,不断新陈代谢。它们均来自于一种始祖细胞,我们称它为造血干细胞。造血干细 胞具有高度的自我更新、自我复制的能力,可分化生成各种血细 胞。造血干细胞有很强的再生能力,失血或捐献造血干细胞后,可刺激骨髓加速造血,1-2周内,血液中各种成分可恢复到原来 水平。适龄、健康的志愿者捐献造血干细胞后,由于血细胞数量减 少,会促使骨髓把储备的白细胞释放,并刺激骨髓造血功能,促 使
9、血细胞的生成,不会影响身体健康。人体的造血干细胞主要存留在长骨的骨髓腔和扁平骨的稀松 骨质间的网眼内,这是一种红色的海绵状组织,被称为红骨髓。人出生时,红骨髓充满全身骨髓腔,随着年龄长大,脂肪细 胞增多,相当部分红骨髓变成黄骨髓。此种变化是由于成人不需 要全部骨髓参加造血,部分骨髓造血已经足够补充所需血液。当 身体严重缺血时,部分黄骨髓又可以变成红骨髓而继续进行造血。造血干细胞是血液成分之一,是生成各种血细胞的最起始细 胞,又称造血多能干细胞,存在于骨髓、胚胎肝、外周血及脐带 血中。它既具有高度自我更新能力,又具有进一步分化各系统祖 细胞的能力。近代输血就利用这两种能力,对受血者用放射或大 剂
10、量化学药物使其免疫系统受抑再输入献血者的造血干细胞,让 它在受血者骨髓内定居下来,分化增殖,这即是造血干细胞移 植。造血干细胞移植包括骨髓移植(BMT),胎肝造血细胞移植,外周血干细胞(PBSC)移植及脐带血造血细胞移植。BMT是临床最常用的造血干细胞移植。临床分为同基因BMT(SBMT)、异基因BMT(ALLO-BMT)及自身BMT(ABMT)三种类型 前两种主要用于肿瘤性血液病,遗传性血液病及某些代谢性疾病,而自身BMT多用于白血病和实体瘤患者。脐血可用于同基因或异 基因移植,也可用于自身造血重建,凡符合BMT适应症的病均可 用脐带血移植代替。人胎肝造血细胞临床应用方式有两种,一种 为胎肝
11、细胞输注(FLCI),另一种是胎肝移植(FLT)。综合文献 报道,用胎肝细胞输注的疾病有再障,白血病、阵发性睡眠性血 红蛋白尿症、范可尼贫血、急性粒细胞缺乏症、重症肝炎或失代 偿期的肝硬化、化疗中的实体瘤,肾性贫血等。胎肝移植治疗的 疾病有重症联合免疫缺陷病、白血病、再障、地中海贫血、晚期 淋巴瘤、急性放射病等。胎肝细胞用于临床由于取材方便,输注 安全,不发生严重的移植物抗宿主病,故显示一定的前景。外周 血肝细胞移植的临床应用报道有治疗急性白血病、慢性粒细胞性 白血病及恶性肿瘤。与骨髓、胚胎肝的造血干细胞移植相比,外 周血肝细胞移植的优点是造血及免疫功能重建早;放射线的敏感 性低,受体内植入率
12、高;自身外周血残存肿瘤细胞比骨髓少;采 集方便、不需骨髓穿刺,易被接受。由于移植免疫学的进展,人类造血干细胞移植已进入一个新 的发展阶段,它已成为细胞工程学中的一个重要组成部分。这份由研究人员发表在最近一期血液治疗和干细胞研究(Journal of Hematotherapy&Stem Cel 1 Research)期刊的报告 指出,脐带血干细胞确实延迟了肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)疾病小鼠的发病过程,而且这种干细胞也可 以有效地重建,脊髓受到伤害的大鼠运动功能。肌萎缩侧索硬化症,又称为路-盖里格式症(Lou Gehrig,s Disease)
13、,主要是负责自主运动的运动神经元细胞受到伤害,进 而逐步麻痹,患病的晚期甚至会影响呼吸,目前并无有效的脐带血造血干细胞移植进展异基因骨髓移植(Allo-BMT)在治疗血液系统恶性肿瘤、再生障碍性贫血、部分遗传性疾病方面取得了满意的效果。近年 的异基因外周血造血干细胞移植(PBSCT)又为这些疾病的治疗 提供了又一造血干细胞来源。由于allo-BMT和PBSCT需要组 织相容性抗原(HLA)配型相合的供者。根据我国国情,同胞供者来源越来越少,国外许多国家已建 立了非血缘关系的骨髓资料库,以弥补同胞之间供髓的不足。我 国也已建立无血缘关系骨髓资料库。而脐血作为继骨髓、外周血 后的第三种造血干细胞的
14、来源,正日益受到人们的重视,已成为 异基因造血干细胞移植的一种有效替代方法,显示出了巨大的潜力,成为近十余年来造血干细胞移植领域中最重大的进展之一。脐血(cord blood)又称胎盘/脐带血(placenta 1/umbi 1 ical cord blood),是胎儿脐带及胎盘 近胎儿一侧血管内的血液。脐血长期以来都被认为是废物而被丢 弃。1974年Knudtzon等发现脐血中富含造血细胞以来,有 关学者对其进行了广泛而深入的研究。自1988年Gluckman首 例同胞之间脐血治疗Fanconi贫血获得成功以来,脐血移植 日益受到人们的重视。目前脐血移植主要是以非血缘脐血移植为 主,因此,开
15、展脐血移植需要建立脐血库。自90年代起,世界 上各国纷纷着手建立脐带血造血干细胞库。目前主要的脐血库有 美国纽约、法国巴黎、意大利米兰、德国Dusseldorf、西班牙 巴塞罗那、日本东京、中国北京等。在此基础上成立了国际脐带 血造血干细胞库协作组织Netcord。目前世界最大最权威的脐血造库协作组织是Eurocord。亚 洲地区也在2000年成立了 AsiaCORD,仅欧洲和美国目前保存 的脐血已超过100,000份,我国脐血库保存的脐血数量达 20,000份以上。据不完全计,迄今为止全世界已开展脐带 血造血干细胞移植近3000例,其中绝大多数为非血缘造血干细 胞移植。治疗的疾病包括血液系统
16、疾病与非血液系统疾病。脐血 移植的适应症主要有血液系统恶性肿瘤,骨髓造血功能衰竭综合 征和遗传性血液系统疾病等。与非血缘骨髓移植相比,脐血移植具有以下优点:脐血来 源丰富;采集方便,对产妇和胎儿无任何损害;与非血缘骨 髓库不同,脐血是以实物的形式保存,不会被供者拒绝;寻找 HLA相合脐血所需时间短,可根据患者需要及时进行移植;脐 血中免疫细胞不成熟,移植后急、慢性GVHD的发生率低且严重程 度较轻,可耐受较大的HLA差异,故脐血库较骨髓库需要较少的 供者;脐血中各种病毒感染的机会较小,移植后病毒性疾病发 生率低。脐血移植的不足之处有:脐血量有限,细胞数量少,在成人脐血移植有一定的限制;具有潜在
17、过继遗传性疾病的可 能;如移植失败,无备用骨髓或外周血干细胞进行再次移植;对恶性血液病患者,亦不能进行淋巴细胞输注。造血重建的时 间较长,感染、出血的发生机率较大。90年代对脐血移植的研究主要是发现脐血造血移植具有移 植后GVHD发生率和严重程度均低,HLA配型1-2点甚至3个 点也可进行移植的特点。进入21世纪,脐带血移植的研究主要 是回顾性比较非血缘骨髓移植与脐血移植的疗效,特别是对成人 移植的疗效进行评估并提出了脐血供者选择的标准:一.儿重脐血移植随着脐血库在全世界范围内的建立和脐血库存量的增加,近 年非血缘脐血移植得到了较快的发展,目前脐血移植的病例以非 血缘移植为主。1996年Kur
18、tzberg和Wagner分别报告了 25和18例 非血缘脐血移植的初步临床结果,均证明了非血缘脐血也是一 种重要的造血干/祖细胞来源,至少能重建儿童和年轻或成人的 造血系统,且GVHD发生率低。1998年Rubinstein等总结了纽约血液中心脐血库提供的 562份脐血移植的临床结果。其中恶性血液病378例(67%),遗传性疾病137例(24%)获得性骨髓造血功能衰竭综合征 47例(8%)o移植后中性粒细胞大于0.5X10 9/L的中位 时间为28天(10-120天),移植后42天和60天髓系 造血功能恢复的患者分别为81%和91%。移植后100天和 180天血小板植活率分别为58%和85%
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