高速旋转压片机清洗再验证专项方案.doc

GZPL-28C高速旋转压片机
清洗再验证方案

验证编号：

验证类型：

生效日期：

验证方案审批表
验证方案名称
GZPL-28C高速旋转压片机清洗再验证方案
文 件 编 号

内容
程序
部 门
签 名
日 期
备 注
起 草

审 核
部 门
负责人签名
日 期
备 注
生产部

质量部

设备部

批 准
验证领导小组
组长

备 注：

验证方案会签单

关于部门人员已批准本验证方案
组织类别
签 名
所在部门
职务/职称
日 期
验证领导小组

年 月 日

年 月 日

年 月 日

年 月 日
验证小组

年 月 日

年 月 日

年 月 日

年 月 日

年 月 日

年 月 日

年 月 日

年 月 日

年 月 日

年 月 日

年 月 日

年 月 日

年 月 日

目 录
1．验证机构成员及工作职责
1．1验证领导小组
1．2验证小组
2．引言
2．1概述
2．2验证目
2．3验证范畴
2．4验证前确认
3. 验证内容
3．1有关条件确认
3. 2验证环节
3．3验证合格原则
4．验证过程异常状况及偏差解决
5. SOP修订
6．验证总结
7．拟定再验证周期
8．评价与建议
9．验证领导小组审核批准

1．验证机构成员及工作职责
1.1验证领导小构成员及职责
验证领导小构成员
职务
职责
组长

副组长

成员

1.2验证小构成员及职责
验证小构成员
职务
职责
组长

成员

2．引言
2．1概述
压片机上残留药粉、清洁剂等在药物生产中会导致污染及交叉污染,其清洁度即清洗效果直接影响产品质量，设备与药物直接接触部位依次用饮用水、纯化水清洁后用75℅乙醇溶液进行消毒。当前使用本设备品种为盐酸吡格列酮片。
2．2验证目
验证GZPL-28C型高速旋转压片机清洁程序可行性，评价水溶性成分在整个设备内表面（或与物料所接触部位）潜在残留量和微生物污染状况，以保证药物生产是在符合GMP规定状况下生产。使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染风险，从而给患者提供安全、纯净、有效药物。
2．3验证范畴：GZPL-28C型高速旋转压片机清洁程序再验证。
2.4验证前确认
2．4．1人员资格审查与方案培训确认
固体制剂车间、设备部、QA、QC有关人员职工健康档案、职工培训确认，并对本验证方案进行培训。
2. 4．1. 1 审查项目、审查办法、存储地点
审查项目
审查办法
存储地点
人员培训档案
检查职工培训记录

验证方案培训记录
检查培训记录

2．4．1. 2 将审核成果记录下表：
人员资格审查与方案培训审核表（检查成果用“√”表达）
部门
人员培训档案
验证方案培训记录
检查人
检查日期
固体制剂车间
[是] [否]
[是] [否]

年 月 日
设备部
[是] [否]
[是] [否]

年 月 日
中心化验室
[是] [否]
[是] [否]

年 月 日
质量保证室
[是] [否]
[是] [否]

年 月 日
审核人：

审核日期：
年 月 日

2．4．2验证所需文献确认
2．4．2.1 审查项目、审查办法、接受原则
审查项目
审查办法
接受原则
文献审批
检查文献
文献经由有资格人起草、审核和批准
文献执行
检查文献
文献与否是现行文献

2．4．2．2将审核成果记录下表：
有关文献确认表
文献名称
文献编号
审批确认
执行确认
检查人
检查日期
高速旋转压片机原则操作及清洁、消毒规程

[是][否]
[是][否]

年 月 日
药物生产验证指南-

[是][否]
[是][否]

年 月 日
审核人

审核日期
年 月 日

3．验证内容
3．1有关条件确认
固体制剂车间进行生产后，实行本次验证。
验证明行前对有关条件进行检查、确认，并依照检查状况填写下表。
类别
项 目
生产确认
验证时间
年 月 日
年 月 日
年 月 日
清洁验证前
生产品种

清洁验证前
生产批号

清洁与否符合
操作规程

设备完好性
确认
压片机运转状况

结论

检查人/日期

复核人/日期

3．2 验证环节
3．2．1 标志药物选取

压片机重要品种生产状况
产品
重要成分
（1000片计）
活性成分
清洗剂

当前，该设备只生产盐酸吡格列酮片，因而选取盐酸吡格列酮作为本次清洁验证标志药物。
3．2．2 残留量最大限度原则计算
根据：按照前一品种最小日剂量1/1000（也是下一品种最大日剂量中容许上一品种残存量）对人体不产生药理反映为原则，以盐酸吡格列酮片换产盐酸吡格列酮片进行残留量限度计算。因接触药物部位表面积是定值，下一品种批量值应取最小批量，以获得最差状况下表面残留物限度。
3. 2. 3 产品与设备接触内表面积
SA( cm2 )＝加料桶内表面积 + 料斗内表面积 + 冲盘内表面积 + 逼迫加料器内表面积 +整套冲模内表面积 + 出片挡板及出片机构内表面积
3. 2. 4限度计算
（1）擦拭样残留物限度R
最大浓度Ld=
MTDD
×
1
×
1
×
1
1000
Uw
Dd
10×10-6
=

=

比较Ld﹥10×10-6此时以10×10-6计算。
R=Ld×B/ SA
=10mg/Kg×107.7Kg/17052 cm2
=0.063mg/cm2
MTDD—盐酸吡格列酮片最小日剂量（0.015g/日（以盐酸吡格列酮计））
B— 盐酸吡格列酮片最小批量（107.7Kg）
Uw—盐酸吡格列酮片单位制剂质量（0.107g/片）
Dd—盐酸吡格列酮片最大日剂量（3片）
SA—产品与设备接触内表面积（）
（2）棉签残留量最大限度M：
棉签残留量最大限度M=
R×D×F
=

=

D—棉签取样面积（）；
F—棉签擦拭回收率（%）
备注：QC进行了棉签擦拭回收率（F）实验，拟定棉签擦拭回收率F=63.0%，因设备均为316L不锈钢材质、擦拭办法均未发生变化，本次验证不再进行棉签擦拭回收率测试。
3. 2. 5验证项目
3．2．5．1高速旋转压片机清洁、消毒效果验证；
3．2．5．2高速旋转压片机清洁后最长保存时限验证。
3．2. 6验证地点
固体制剂车间压片室（三十万级干净区）。
3. 2. 7清洁办法 按操作规程进行
3. 2. 8清洁记录
产品批号
压片机运
转与否正常
清洁日期
清洁与否符 合操作规程
清洁操作人
QA检查员

是□ 否□
年 月 日
是□ 否□

是□ 否□
年 月 日
是□ 否□

是□ 否□
年 月 日
是□ 否□

3. 2. 9压片机从生产结束至清洁前最长时限及清洁、消毒效果验证
生产结束后，拆下下料斗、逼迫加料器、上下冲头及中模等，至2小时时候，根据清洁消毒规程依次用饮用水、纯化水清洁后用75%乙醇溶液进行消毒，然后进行下述各项检查。
3. 2. 9. 1清洗后设备表面干净度检查
QA检查员一方面检查清洗后逼迫加料器、上下冲及中模等不易清洁部位，规定干净光亮，无可见析出物等脏污，然后用纯化水浸润灭菌棉签4个，分别对料斗内壁、逼迫加料器、整套冲模、冲盘进行擦拭，每个棉签擦拭面积为100cm2。QA检查员检查棉球擦拭后表面，规定棉签表面干净，无可见污迹。如果达不到以上规定，操作人员必要继续进行清洗，直到符合规定。
棉签擦拭取样示意图：

样品编号
设备表面干净度检查成果汇总：
产品批号
目测法检查到状况
QA检查员
检查日期

年 月 日

年 月 日

年 月 日
附表1设备表面干净度检查记录

小结：

评价人/日期：
3.2. 9. 2清洗后设备表面微生物限度检查
QA检查员用灭菌棉签分别擦拭料斗内壁、逼迫加料器、整套冲模、冲盘（编号：A、B、C、D）擦拭面积各为100cm2，然后将棉签头用灭菌后剪刀剪下放入盛有10ml0.9%无菌氯化钠溶液具塞试管中，擦拭办法同 “清洗后设备表面干净度检查”，将取样后样品按《微生物限度检查原则操作规程》中薄膜过滤法过滤，分别将过滤膜贴于营养琼脂平板和玫瑰红钠琼脂平板上，分别置30—35℃和23-28℃恒温培养箱中，细菌培养48h，霉菌（酵母菌）培养72h，观测样品长菌状况。
同步取2个营养琼脂平皿，1个平板贴有过滤10—100cfu/ml金黄色葡萄球菌1ml薄膜做为该批实验用培养基阳性对照，1个平板贴有过滤0.9%无菌氯化钠溶液薄膜做为空白对照。
注意：阳性未长菌和阴性长菌整个实验无效。
原则：空白对照未长菌，阳性对照所有长菌。
设备表面微生物检查成果汇总：
产品批号
取样日期
微生物限度检查成果
检查员

年 月 日

年 月 日

年 月 日

附表2设备表面微生物限度检查记录

小结：

评价人/日期：
3. 2. 9. 3清洗后设备表面残留量检测
3. 2. 9. 3. 1 取样原则：取样部位均选取在设备不易清洁部位，如逼迫加料器、上下冲及冲模等。
3. 2. 9. 3. 2取样办法：
（1）QA检查员戴上乳胶手套，用棉签对每个取样点进行擦拭取样，每个棉签擦拭面积为100cm2，详细取样位置见下表。

样品
编号
棉签擦拭部位
使用棉
签数量
取样面积
残留物限度原则
1

2

注意：将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前蹭动同步将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让药签另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直，如下图。
棉签擦拭取样示意图：

QA检查员用棉签擦拭过程中，仔细检查棉签表面，不得有肉眼可见脏物等现象，否则认定清洗不合格，应重新清洗后再进行取样。
（2）样品溶液制备:化验室接到样品后，每个样品准备10ml甲醇备用，将每组样品擦拭后棉签分别放入盛有10ml甲醇溶液试管中浸泡10分钟，将棉签充分振摇，将棉签上残留物尽量溶解在甲醇溶液中,过滤，将液体转移至事先已准备好10ml溶量瓶中。用甲醇稀释至刻度，做为样品溶液;
（3）对照溶液制备：精密称取棉签残留最大限度7.938 g盐酸吡格列酮对照品，置10ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，做为对照溶液。
3. 2. 9. 3. 3 残留量限度检查：
3.2.9.3.3.1仪器与试药：
仪器：SPD-10Avp高效液相色谱仪（采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂色谱柱）、
BP211D型十万分之一天平。
试药：
3.2.9.3.3.2将样品与对照品用高效液相色谱法归一化法进行测试，同步做甲醇空白溶液。
3.2.9.3.3.3成果鉴定:样品峰面积不大于对照峰面积则所测残留物不大于残留限，鉴定为合格。
样品峰面积不不大于对照峰面积则所测残留物不不大于残留限，鉴定为不合格。
残留量限度检查成果汇总：
产品批号
取样日期
QA检查员
化学残留限度检查成果

年 月 日

年 月 日

年 月 日

附表3 残留量限度检测记录（后附图谱）

小结：

评价人/日期：
3. 2. 10已清洁压片机最长保存时限验证
在压片机清洁、消毒结束之后48小时、72小时、84小时时侯，QA检查员分别进行如下取样:用灭菌棉签分别平稳而缓慢地擦拭料斗内壁、逼迫加料器、整套冲模、冲盘，擦拭面积各为100cm2，擦拭完毕后将棉签放入盛有10ml无菌生理盐水已灭菌具塞玻璃瓶，用于微生物限度检查。
设备表面微生物限度检查成果汇总：
产品批号
微生物限度检查成果
48小时
72小时
84小时

附表4 清洗后设备表面微生物限度检查记录

小结：

评价人/日期：
3. 3验证合格原则
3. 3. 1 设备清洗后表面光洁，无可见残留物。
3. 3. 2 微生物应≤ 1CFU/25cm2。
3. 3. 3 残留物限度检查不得超过 。
4．验证过程异常状况解决及偏差调查
在清洁验证过程中，严格按照批准验证方案中SOP、检查办法、可接受原则进行操作和鉴定。

验证名称

偏差编号

偏差描述：

偏差分类：　严重　　 ； 微小

验证组长/日期：　　　　　　　　　部门主管/日期：
因素调查及解决办法：

验证组长/日期：　　　　　　　　　　 部门主管/日期：
QA经理/日期：　　　　　　　　　 批准人/日期：
备注：

5.SOP修订
依照本方案实行过程中所发现问题，对相应SOP进行补充和完善，需补充及完善内容列入下表中。
文献编号
文献名称
修订内容

检查人： 日期：
审核人： 日期：

6．验证总结
依照每一阶段验证项目及其验证成果，总结本次验证，结论。

评价人/日期：

7．拟定再验证周期
7．1在发生下列状况之一时，须进行再验证
7．1．1清洁办法发生了重大变化（如变化消毒剂、清洁办法等）；
7．1．2 生产工艺发生了重大变化，会导致引入新杂质；
7．1．3设备发生了变化。
7．2正常状况下，再验证周期为三年。
8．评价与建议

评价人/日期：

9．验证领导小组审核批准

质量受权人： 日期

附表1
设备表面干净度检查记录

批号
编号
检查成果

设备表面与否有可见污迹 是 □ 否 □
擦拭后棉签上与否有课可见污迹 是 □ 否 □

设备表面与否有可见污迹 是 □ 否 □
擦拭后棉签上与否有课可见污迹 是 □ 否 □

设备表面与否有可见污迹 是 □ 否 □
擦拭后棉签上与否有课可见污迹 是 □ 否 □

设备表面与否有可见污迹 是 □ 否 □
擦拭后棉签上与否有课可见污迹 是 □ 否 □

设备表面与否有可见污迹 是 □ 否 □
擦拭后棉签上与否有课可见污迹 是 □ 否 □

设备表面与否有可见污迹 是 □ 否 □
擦拭后棉签上与否有课可见污迹 是 □ 否 □

设备表面与否有可见污迹 是 □ 否 □
擦拭后棉签上与否有课可见污迹 是 □ 否 □

设备表面与否有可见污迹 是 □ 否 □
擦拭后棉签上与否有课可见污迹 是 □ 否 □

设备表面与否有可见污迹 是 □ 否 □
擦拭后棉签上与否有课可见污迹 是 □ 否 □

设备表面与否有可见污迹 是 □ 否 □
擦拭后棉签上与否有课可见污迹 是 □ 否 □

设备表面与否有可见污迹 是 □ 否 □
擦拭后棉签上与否有课可见污迹 是 □ 否 □

设备表面与否有可见污迹 是 □ 否 □
擦拭后棉签上与否有课可见污迹 是 □ 否 □

附表2
设备表面微生物限度检查记录
产品批号：
样品编号

检查根据
《微生物限度检查原则操作规程》QO-C4-002
室 温

相对湿度

仪器型号
/编号
手提式压力蒸汽消毒器_________________________；
天平______________________ ___
超净工作台______________________ ___
电热恒温鼓风干燥箱________________ _________
生化培养箱____________________ __
霉菌培养箱_________________ ____
传递窗__________________ __
试药与培养基批号
磷酸二氢钾____________ __ 磷酸氢二钠____________ __
氯化钠_______________ __ 营养琼脂培养基______________
玫瑰红钠培琼脂养基____________ __ 蛋白胨_____ ______ __
办法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ ml（2ml），细菌于30～35℃培养______ h（48h），霉菌（酵母菌）于23～28℃培养______ h（72h），计数。
样品编号
细菌数

霉菌、酵母菌总数

细菌、霉菌、酵母菌总数（cfu/25cm2）
原则
规定
结 论

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。

检查人/检查日期： 复核人/复核日期：
结论：
审核人/审核日期：

设备表面微生物限度检查记录
产品批号：
样品编号

检查根据
《微生物限度检查原则操作规程》QO-C4-002
室 温

相对湿度

仪器型号
/编号
手提式压力蒸汽消毒器_________________________；
天平______________________ ___
超净工作台______________________ ___
电热恒温鼓风干燥箱________________ _________
生化培养箱____________________ __
霉菌培养箱_________________ ____
传递窗__________________ __
试药与培养基批号
磷酸二氢钾____________ __ 磷酸氢二钠____________ __
氯化钠_______________ __ 营养琼脂培养基______________
玫瑰红钠培琼脂养基____________ __ 蛋白胨_____ ______ __
办法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ ml（2ml），细菌于30～35℃培养______ h（48h），霉菌（酵母菌）于23～28℃培养______ h（72h），计数。
样品编号
细菌数

霉菌、酵母菌总数

细菌、霉菌、酵母菌总数（cfu/25cm2）
原则
规定
结 论

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。

检查人/检查日期： 复核人/复核日期：
结论：
审核人/审核日期：

设备表面微生物限度检查记录
产品批号：
样品编号

检查根据
《微生物限度检查原则操作规程》QO-C4-002
室 温

相对湿度

仪器型号
/编号
手提式压力蒸汽消毒器_________________________；
天平______________________ ___
超净工作台______________________ ___
电热恒温鼓风干燥箱________________ _________
生化培养箱____________________ __
霉菌培养箱_________________ ____
传递窗__________________ __
试药与培养基批号
磷酸二氢钾____________ __ 磷酸氢二钠____________ __
氯化钠_______________ __ 营养琼脂培养基______________
玫瑰红钠培琼脂养基____________ __ 蛋白胨_____ ______ __
办法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ ml（2ml），细菌于30～35℃培养______ h（48h），霉菌（酵母菌）于23～28℃培养______ h（72h），计数。
样品编号
细菌数

霉菌、酵母菌总数

细菌、霉菌、酵母菌总数（cfu/25cm2）
原则
规定
结 论

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。

检查人/检查日期： 复核人/复核日期：
结论：
审核人/审核日期：

附表3
残留量限度检测记录（后附图谱）
产品批号：
样品编号
样品
主峰面积
成果（与对照峰相比）

对照品（盐酸吡格列酮）

空白对照（甲醇）

测试人/测试日期： 复核人/复核日期：

残留量限度检测记录（后附图谱）
产品批号：
样品编号
样品
主峰面积
成果（与对照峰相比）

对照品（盐酸吡格列酮）

空白对照（甲醇）

测试人/测试日期： 复核人/复核日期：

残留量限度检测记录（后附图谱）
产品批号：
样品编号
样品
主峰面积
成果（与对照峰相比）

对照品（盐酸吡格列酮）

空白对照（甲醇）

测试人/测试日期： 复核人/复核日期：

附表4
设备表面微生物限度检查记录
产品批号： 存储时间：
检查根据
《微生物限度检查原则操作规程》QO-C4-002
室 温

相对湿度

仪器型号
/编号
手提式压力蒸汽消毒器____________________ _____
天平_______________________ __
超净工作台_______________ ___ _______
电热恒温鼓风干燥箱___________________ ______
生化培养箱_______________ ________
霉菌培养箱________________ _______
传递窗__________________ __
试药与培养基批号
磷酸二氢钾_____________ _ 磷酸氢二钠___________ ___
氯化钠________________ _ 营养琼脂培养基______________
玫瑰红钠培琼脂养基______________ 蛋白胨
办法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ ml（2ml），细菌于30～35℃培养______ h（48h），霉菌（酵母菌）于23～28℃培养______ h（72h），计数。
样品编号
细菌数

霉菌、酵母菌总数

细菌、霉菌、酵母菌总数（cfu/25cm2）
原则
规定
结 论

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。

检查人/检查日期： 复核人/复核日期：
结论：
审核人/审核日期：

设备表面微生物限度检查记录
产品批号： 存储时间：
检查根据
《微生物限度检查原则操作规程》QO-C4-002
室 温

相对湿度

仪器型号
/编号
手提式压力蒸汽消毒器____________________ _____
天平_______________________ __
超净工作台_______________ ___ _______
电热恒温鼓风干燥箱___________________ ______
生化培养箱_______________ ________
霉菌培养箱________________ _______
传递窗__________________ __
试药与培养基批号
磷酸二氢钾_____________ _ 磷酸氢二钠___________ ___
氯化钠________________ _ 营养琼脂培养基______________
玫瑰红钠培琼脂养基______________ 蛋白胨
办法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ ml（2ml），细菌于30～35℃培养______ h（48h），霉菌（酵母菌）于23～28℃培养______ h（72h），计数。
样品编号
细菌数

霉菌、酵母菌总数

细菌、霉菌、酵母菌总数（cfu/25cm2）
原则
规定
结 论

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。

检查人/检查日期： 复核人/复核日期：
结论：
审核人/审核日期：

设备表面微生物限度检查记录
产品批号： 存储时间：
检查根据
《微生物限度检查原则操作规程》QO-C4-002
室 温

相对湿度

仪器型号
/编号
手提式压力蒸汽消毒器____________________ _____
天平_______________________ __
超净工作台_______________ ___ _______
电热恒温鼓风干燥箱___________________ ______
生化培养箱_______________ ________
霉菌培养箱________________ _______
传递窗__________________ __
试药与培养基批号
磷酸二氢钾_____________ _ 磷酸氢二钠___________ ___
氯化钠________________ _ 营养琼脂培养基______________
玫瑰红钠培琼脂养基______________ 蛋白胨
办法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ ml（2ml），细菌于30～35℃培养______ h（48h），霉菌（酵母菌）于23～28℃培养______ h（72h），计数。
样品编号
细菌数

霉菌、酵母菌总数

细菌、霉菌、酵母菌总数（cfu/25cm2）
原则
规定
结 论

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。