抗缪勒氏管激素苗勒管抑制物作用机制.ppt

抗缪勒氏管激素苗勒管抑制物作用机制Adapted from Massague,1998.TGF家族成员之一家族成员之一抑制素(Inhibins)活化素(Activins)骨形态形成蛋白(BMPs)生长分化因子(GDFS)AMH/MIS 在性分化过程中的重要作用Sex determination:developmental processesTestis determining factorFrom Y chromosomeAMH在女性性腺中的表达特点妊娠36周的女性胎儿至绝经期妇女的血清中均可检测到AMH始基卵泡中无表达窦前卵泡和小窦卵泡（直径4mm）的颗粒细胞中高表达4-8mm卵泡中表达量逐渐下降8mm以上的窦卵泡中表达消失闭锁卵泡中无表达AMH Secretion in the ovary:granulosa cells for the ovarian follicleDurlinger,ALL et.Al.,Reproduction(2002)124,601609AMH主要有I型和型两种类型的受体。它们都是穿膜丝氨酸-苏氨酸激酶受体，在缪勒氏管周围间质细胞和两性性腺中均有表达 型受体已经被克隆出来，在卵巢主要表达于颗粒细胞，并且表达量的变化及AMH相同 AMH调节卵泡发育的作用抑制始基卵泡发育的起始抑制卵泡对FSH的敏感性即AMH参及了卵泡的募集和选择过程，是卵泡发育的调节因子AMH抑制始基卵泡发育的起始抑制始基卵泡发育的起始 AMH的合成和分泌不受严格的反馈调控，而是由其本身的基因表达所决定的4月龄的AMH基因敲除小鼠相对于野生型，小生长卵泡的数量多3倍，而始基卵泡的数量却明显下降。缺乏AMH，有更多的始基卵泡的被募集了 AMH可能抑制了始基卵泡发育的起始，即抑制了生长卵泡募集的起始。AMH抑制卵泡对卵泡刺激素的敏感性抑制卵泡对卵泡刺激素的敏感性 由于卵泡颗粒细胞卵泡刺激素（FSH）受体量的不同，每个卵泡都需要一个特定的FSH浓度来刺激它生长，这就是FSH阈值而AMH可能是影响卵泡对FSH反应性的一个因素窦前卵泡和小窦卵泡虽然在形态上无法区分，但一些卵泡高表达AMH而另一些明显表达低，低表达AMH的卵泡将被选择继续发育并排卵，这就是因为低表达AMH的卵泡对FSH敏感性高FSH激活颗粒细胞增生和激素的合成，诱导颗粒细胞中的芳香化酶活性，促进E2的合成及分泌，并诱导和维持颗粒细胞的LH受体的表达。而外源性AMH可抑制颗粒细胞的芳香化酶mRNA的表达，降低LH受体的数目AMH似乎是FSH的拮抗物，其作用刚好及FSH相反 抗缪勒管激素及卵巢储备抗缪勒管激素及卵巢储备 卵巢储备及妇女的年龄呈线性负相关年龄=卵巢储备？卵巢功能的储备有赖于始基卵泡的数量NO目前没有测量始基卵泡数量的直接方法，但是生长卵泡的数量可间接的反应始基卵泡的数量窦卵泡的数量（antralfolliclescount，AFC）在一项关于化疗和放疗后年轻女性肿瘤患者的卵巢功能的研究中，一些患者FSH水平升高，卵巢体积也已经缩小，但AFC无明显改变出现这样的结果可能是由于观察者造成的偏倚，事实上这种偏倚在临床工作中是难以避免的，另外由于一部分患者因为盆腔慢性炎症或其它原因致使卵巢显示不清，观察到的卵泡数量也不能反映其真实状态预测卵巢储备的指标卵泡刺激素（FSH）抑制素B（INH-B）雌二醇（E2）AFC AMHINH-B和E2是在FSH的刺激下由窦卵泡分泌的，同时通过性腺轴的反馈抑制FSH分泌。卵泡池的耗竭致血清INH-B和E2的下降和FSH的升高。这三个指标的变化是相互依赖而非独立的，它们的变化发生的较晚。血清AMH在化疗放疗后卵巢功能受损的患者中显著下降对年轻的排卵正常的女性的研究表明，血清AMH水平随时间的推移、年龄的增长而降低，并且在其它一些及年龄相关的因素，如血清FSH和INH-B水平、窦卵泡数目发生变化之前变化，直至绝经后达到测不出的水平在卵巢储备下降的一系列事件中，AMH的改变是相对最早的在某些月经紊乱的绝经期妇女中，仍不能发现FSH的升高，然而AMH在月经正常的妇女中也能很好地估计卵巢储备血清AMH水平及基础卵泡数强相关，而月经第3天的卵泡数及AMH的相关性明显强于其及血清FSH、INH-B以及E2的相关性抗缪勒管激素及卵巢反应性预测抗缪勒管激素及卵巢反应性预测 logistic回归分析AMH、AFC、INH-B、FSH及E2等指标对卵巢低反应的预测价值：相对于INH-B、FSH及E2，AFC和AMH具有更好的预测性 月经第2天血清AMH水平在发生OHSS组中显著升高，而基础FSH及E2组间无差异在整个自然月经周期中血清AMH水平几乎是恒定的，及周期中几乎不变的小卵泡数相一致。R.Fanchin et al.Human Reproduction 18:328332,2003在IVF控制性超排卵周期中，使用促性腺激素释放激素类似物达到垂体脱敏状态后，血清AMH水平并没有下降。而使用促性腺激素促排卵后，AMH水平随着卵泡平均直径的逐渐增大而逐渐下降，而其他激素如雌二醇、孕酮、INH-A、INH-B均呈上升趋势。这种趋势说明超排卵过程中小窦卵泡数目的减少和大卵泡数目的增加抗缪勒管激素及抗缪勒管激素及IVF结局结局 141名行ICSI术的患者基础AMH水平以25%和75%为分割点分为3组，评估各组的卵子形态、受精率和胚胎质量，发现组1（4.52 ng/ml）相对于组2（1.66-4.52 ng/ml）卵子质量较低，而受精率及胚胎质量3组间无差异尚不确定 AMH及PCOSPCOS患者血清AMH水平较正常高出2-3倍，这及PCOS患者卵泡数量增多2-3倍密切相关。AMH只是卵泡数增多导致的后果还是参及了PCOS发生的病理变化呢？取多囊卵巢及正常对照的卵巢组织，检测始基卵泡和始基卵泡向初级卵泡转变期的卵泡中AMH的表达，发现闭经患者多囊卵巢组织转变期卵泡中AMH的表达显著低于正常卵巢组织及月经正常的多囊卵巢组织说明PCOS患者在最早期的卵泡发展过程中存在AMH表达缺陷PCOS患者分娩的女婴（2-3月）及女童（4-7岁）血清AMH水平显著高于正常对照（P=0.024及0.007），她们的早期卵泡发育已经发生了变化并及AMH有关 似乎在始基卵泡早期发育时AMH表达缺陷导致了卵泡过多的被募集，但窦卵泡数量的增多使AMH分泌过量又阻碍了卵泡的进一步发育 Pigny的研究发现AMH及FSH呈负相关，FSH可能下调AMH及AMH型受体的表达另一方面，AMH可降低卵泡对FSH的敏感性，而卵泡的选择过程有赖于卵泡对FSH敏感性的增加有一种假说：AMH及FSH之间可能存在一种平衡，作用于芳香化酶，调节卵泡的选择过程。PCOS患者AMH合成及分泌过量，抑制了FSH诱导的芳香化酶的活化，于是导致卵泡发育受阻 Eldar-Geva等的研究显示PCO组较对照组AMH显著升高，而高雄的PCO较正常雄激素的PCO血清AMH更高（两组间卵泡数相似）Fallat发现在PCOS的单个卵泡液中的AMH水平也是显著升高的，证明PCOS患者血清AMH的升高除了及小窦卵泡数目相关外，也及每个卵泡的卵泡液中AMH水平的升高有关，但具体机制还不明确 血清AMH水平及BMI、LH和胰岛素水平并无相关性Piltonen等的研究第一次发现了二甲双胍还可降低PCOS患者血清中AMH的水平，而基础卵泡数并没有改变。AMH水平的下降及雄激素水平的下降相关AMH及PCOS关系的发现将有助于对PCOS发病机理的理解并可能成为PCOS诊断及治疗效果评价的有用指标抗抗缪缪勒勒管管激激素素及及继继发发闭闭经经的的鉴鉴别别诊诊断断 AMH在PCOS组显著升高在POF组几乎测不出功能性下丘脑性闭经(FHA)组及对照组无差异 总结AMH及卵巢卵泡数密切相关，血清AMH水平可反应卵巢始基卵泡池的大小，提示卵巢储备，并较FSH、LH、E2、INH-B等更敏感早卵泡期AMH水平以及促排卵过程中的AMH水平可不同程度地预测卵巢反应性，可成为超排卵用药及方案选择的参考标准之一AMH及女性生殖内分泌疾病尤其是PCOS密切相关，并有助于继发闭经的鉴别诊断检测血清AMH水平对于生殖医学临床工作中的诊疗过程有一定的帮助，但其应用潜能究竟有多大还有待于进一步的研究论证 医学资料仅供参考,用药方面谨遵医嘱