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灯盏花素分散片制备工艺研究
宋 崎1，樊敏伟1*，王 冰1，王建新2
(1. 上海市中药研究所，上海 03；2．复旦大学，上海 32)
摘要：目标：制备灯盏花素分散片，确定工艺步骤。方法：以崩解时限和片剂硬度为指标，采取单原因考察和正交设计安排试验，经过综合加权评分对灯盏花素分散片处方进行筛选、优化。结果：按优选处方制备灯盏花素分散片可在3 min内完全崩解而且全部经过2号筛,符合《中国药典》对分散片要求，其体外溶出度显著优于一般片。结论：经过验证，该工艺可操作性强、重现性好，能适应工业大生产要求。
关键词：灯盏花素分散片；分散均匀性；片剂硬度；崩解时限
[所属专业] 中药和天然药品（中药新剂型及关键技术研究）
Preparation Technique of Breviscapinum Dispersible Tablets
SONG Qi1, FAN Min-wei1*, WANG Bing1，WANG Jian-xin2
(1.Shanghai Institute of Chinese Meteria Medica Shanghai 03;
2. FuDan University Shanghai 32)
ABSTRACT：AIM： To establish the preparation technique of Breviscapinum dispersible tablets. METHODS：The preparative process was scanned out by single factor test and orthogonal design．A comprehensive scoring analysis was performed with disintegrating time and rigidity as the indexes. RESULTS：The optimized formulation of Breviscapinum dispersible tablets could be totally disintegrated within three minutes and crossed No.2 sieve, which subjected to the Chinese pharmacopoeia. Its in-vitro dissolubility is better than that of common tablets. CONCLUSION：The process is operative, repeatable and suitable to the batch manufactory.
KEY-WORDS：breviscapinum dispersible tablets; dispersible uniformity; rigidity; disintegration time
灯盏细辛俗称灯盏花，为菊科飞蓬属植物Erigeron breviscapus（Vant.）Hard-Mazz.干燥全草，关键分布于中国西南地域，其性寒，味微苦、甘温辛，含有驱风散寒、活血通络止痛等功效，关键用于诊疗风寒湿痹痛、中风瘫痪、胸痹心痛、牙痛和感冒等[1]。灯盏细辛中所含有效成份关键是灯盏花素。自20世纪70年代末首次被分离得到以来，灯盏花素已被制成多种剂型应用于临床，对中风后遗症、胸痹等疗效确切，副作用少，是一个应用前景宽广药品。然而现有灯盏花素一般片崩解溶出差，不利于其药效发挥。
　　分散片(dispersible tablets)是指在水中能快速崩解均匀分散片剂，有时又称水分散片(water dispersible tablets)。中药分散片是以中药提取物、中药原粉或精制中间体为原料，加上适宜辅料制成分散片。本文以崩解时限和片剂硬度为指标，采取单原因考察和正交设计优选出灯盏花素分散片处方，相比一般片而言，含有崩解、溶出速度快，生物利用度高等优点。
1　材料和设备
试剂和试药：野黄芩甙对照品（中国药品生物制品检定所）；乙腈（色谱纯），其它试剂为分析纯。灯盏花素（购于上海中药二厂）；淀粉，可压淀粉，糊精，微晶纤维素（MCC），交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na），羧甲基淀粉钠（CMS-Na），交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP），聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，微粉硅胶，低替换羟丙基纤维素（L-HPC）均为国产药用级辅料。
仪器和设备：岛津－10A；SPD－10A紫外检测器；ZRS-8C智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；PYC-A型片剂硬度仪（上海黄海药检仪器厂）；压片机（上海天和制药机械）。
2　方法和结果
2.1 质量控制
2.1.1分散均匀度检验：　取灯盏花素分散片2片，置水温(20±1)℃ 100 ml水中，振摇3 min，应全部崩解并经过2号筛。
2.1.2崩解时限：　照中国药典崩解时限检验法(附录XII B)。
2.1.3溶出度检验：　依据本品中野黄芩苷含量计算，选择小杯法( 药典二部附录　X C溶出度测定法第三法)测定灯盏花素分散片溶出度。量取经脱气处理磷酸盐缓冲液（pH 7.4）250ml，注入每个操作容器内，加温使溶媒温度保持在37±0.5℃。取样品6片，分别投入6个操作容器内，立即开启旋转并开始计时，在要求时间内取样点吸收溶液2ml，同时补充等量等温溶液。立即经0.45μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过在30秒钟内完成。取滤液10μl进样。
2.1.4色谱条件：　色谱柱Shim-pack CLC-ODS C18柱 ；检测器为SPD-A紫外检测器；柱温为室温；检测波长为333nm ；流动相为0.05mol/L磷酸二氢钠（含0.01%三乙胺，用磷酸调pH为4.3）-乙腈（80:20）；流速为1.0ml/min。
2.2处方和工艺
2.2.1制剂工艺路线设计
依据灯盏花素性质，同时考虑到生产工艺简单、操作易行，适合现有设备，故采取湿法制粒、干燥、整粒、压片常规工艺制备灯盏花素分散片。
2.2.2处方初步筛选
选择适宜辅料种类和百分比是制备理想片剂关键步骤，依据湿法制粒压片特点和灯盏花素性质，和分散片部分特殊要求，对辅料进行考察筛选。因为分散片对片剂分散均匀度有特殊要求，必需在3分钟内完全崩解并经过2号筛，而且对溶出速度也有要求，所以必需选择部分崩解作用好、有利于药品溶出辅料。
依据上述要求前后选定了淀粉、可压淀粉、糊精、微晶纤维素（MCC）、交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、微粉硅胶、低替换羟丙基纤维素（L-HPC）等多个药用辅料不一样配比进行制粒和压片，以颗粒流动性和可压性、片剂崩解时间和硬度，片重差异等为指标，对结果进行比较和分析。
辅料筛选试验中，片重均控制在0.15g左右。其中灯盏花素量为30%左右，即每片约为0.045g。
2.2.2.1填充剂和粘合剂筛选：
取灯盏花素15g，羧甲基纤维素钠（CMS-Na）25g，被考察辅料10g，以水为润湿剂制粒，干燥，压制成片。以所制备颗粒情况、片剂硬度和崩解时限等为考察指标。结果见表1
被考察辅料：淀粉、微晶纤维素（MCC）、糊精、可压淀粉、麦芽糊精
表1 填充剂和粘合剂筛选
填充剂
颗粒情况
片剂硬度
（N）
崩解时限
(min)
淀粉
颗粒易成型，圆整度好,细粉少。
87
>30
MCC
颗粒易成型，圆整度好,细粉较少。
89
9
糊精
颗粒易成型，圆整度通常,细粉少。
75
5
可压淀粉
制粒困难，圆整度差,细粉少。
78
12
麦芽糊精
颗粒不易成型，圆整度通常,细粉较多。
75
24
经过试验结果分析，可压淀粉不宜本品制粒；淀粉即使制成颗粒比很好，但崩解时限超出三十分钟，显著不适适用于分散片制备；麦芽糊精粘协力不强细粉较多，且崩解时间较长；MCC制成颗粒外观圆整度好，片剂硬度好外观光洁，且崩解时间较短，但有一部分细粉，可能会影响片剂充填量并产生重量差异；糊精粘协力强，颗粒圆整度好，细粉少，崩解时间短，硬度稍低；所以经过以上结果分析，并综合本品特点选择MCC为干燥粘合剂，糊精为填充剂。
2.2.2.2崩解剂筛选：
取灯盏花素15g，微晶纤维素（MCC）5g，糊精10g，被考察辅料20g，以水为润湿剂制粒，干燥，压制成片。以所制备颗粒情况、片剂硬度和崩解时限时间等为考察指标。结果见表2
被考察辅料：交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、低替换羟丙基纤维素（L-HPC）
表2崩解剂筛选
崩解剂
颗粒情况
片剂硬度
（N）
崩解时限
(S)
CMS-Na
颗粒易成型，圆整度好，细粉少
79
240
PPVP
颗粒不易成型，圆整度差，细粉较多
82
94
L-HPC
颗粒易成型，圆整度好，细粉少
54
37
CMC-Na
颗粒不易成型，圆整度差，细粉较多
65
280
经过试验结果分析：L-HPC可压性比较差，在相同条件下只能达成54N硬度，即使崩解时限较短，不过其硬度不能达成脆碎度测试要求；CMC-Na制成颗粒细粉较多，崩解时限较长；CMS-Na制成颗粒质量好，有一定粘协力、硬度很好，且崩解时限较短；PPVP崩解时限短，硬度大，但考虑到实际生产成本太高，所以本品采取以PPVP和CMS-Na联合使用。
2.2.2.3润湿剂筛选：
为制备成型性、流动性、可压性好颗粒，同时提升颗粒得率，对制颗粒所用不一样润湿剂进行了比较筛选。结果见表3
表3润湿剂筛选
润湿剂
试验结果
50%乙醇
粘协力差，细粉多
30%乙醇
粘协力差，细粉多
10%乙醇
粘协力很好，颗粒易成型，细粉较少
水
粘协力好，颗粒易成型，细粉少
依据以上试验结果，选择水为润湿剂制粒效果最好，为深入提升颗粒圆整度、片剂硬度，又对在水中加入不一样浓度PVP配制成溶液作为润湿剂进行了考察，结果见表4
表4不一样浓度PVP筛选
PVP溶液浓度
试验结果
1%
颗粒易成型，圆整度好，细粉少，能提升片剂硬度，但崩解时限大于3min。
2%
颗粒易成型，圆整度好，细粉少，能提升片剂硬度，但崩解时限大于3min。
5%
颗粒易成型，圆整度好，细粉少，能提升片剂硬度，但崩解时限大于3min。
经过试验发觉即使PVP能够提升片剂硬度，不过对片剂崩解时限影响很大，所以依据以上两组试验选择水为本品润湿剂。
2.2.3处方优化
2.2.3.1试验安排
依据上面试验结果，处方中MCC、CMS-Na和PPVP百分比为影响片剂质量关键原因，所以，对这三种辅料进行正交试验优化，剩下部分以糊精填充。。采取L9(34)表安排试验，见表5。
表5原因水平表
水平
原因
CMS-Na（A）
PPVP（B）
MCC（C）
1
10
10
8
2
18
15
12
3
26
20
16
2.2.3.2正交试验结果及直观分析
本试验中考察两个指标，为客观反应各个原因之间关系及原因水平对灯盏花素分散片质量影响，拟采取综合加权评分法。即以一个综合指标(overall desirability，OD)，将各个考察指标统一综合考察，以综合指标进行直观分析。我们期望优化得四处方崩解时限较小，片剂硬度较大。所以我们以崩解时限和片剂硬度为评定指标，据此分别付以X,Y系数，即OD=Yi/YMAX×30＋(1-Xi/XMAX)×70，以OD值进行直观分析，综合加权评分法结果见表6。
表6正交试验设计及结果表
试验
原因
崩解时限(S)
片剂硬度(N)
综合评分
号
A
B
C
D
X
Y
OD
1
1
1
1
1
2
3
3
1
2
2
3
1
62
72
28
2
1
2
2
51
69
40
3
1
3
3
43
75
51
4
2
1
2
55
67
35
5
2
2
3
40
64
50
6
2
3
1
38
35
41
7
3
1
3
34
68
59
8
3
2
1
55
58
31
9
3
3
2
38
25
37

119
122
100

126
121
112

127
129
160

39.7
40.7
33.3

42.0
40.3
37.3

42.3
43.0
53.3

R
2.6
2.7
20

对正交试验结果进行直观分析，能够得出最好组合为A3B3C3。以上9个处方均能达成药典对分散片分散均匀性要求，其中CMS-Na26%时，能够提升片剂硬度、缩短片剂崩解时间；PPVP20%时，能够使片剂快速崩解，但其价格相对另两种辅料而言较昂贵。而当MCC百分比为16％时，处方硬度和分散均匀度均很好，且从R 值看其对处方影响相对CMS-Na和PPVP来说较大。本文深入以A、B、D列为误差列，采取正交设计助手II V3.1软件进行方差分析，结果见表7。
表7　方差分析表
原因
偏差平方和
自由度
F比
F临界值（α=0.05）
显著性
A
12.7
2
0.247

5.140

B
12.7
2
0.247

C
672.0
2
13.091
﹡
D
128.7
2
2.506

误差
154.0
6

方差分析表明，C列有显著性差异。综合考虑片剂硬度、崩解时间、外观、辅料价格、实际生产中可行性，选择MCC百分比为16%，CMS-Na百分比为26%，PPVP百分比为15%。
2.2.4验证试验：
依据试验具体操作情况，在制粒后需加入0.5%硬脂酸镁作为润滑剂，以确保压片时颗粒流动性，结合正交试验结果，确定MCC百分比为16%，CMS-Na百分比为26%，PPVP百分比为15%，硬脂酸镁百分比为0.5%，剩下部分以糊精填充。制备过程为：称取处方量灯盏花素、MCC、CMS-Na、PPVP、糊精，等量倍增法混合均匀，以水为润湿剂，制备软材，过筛，制粒，于60℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。测定三批样品片剂硬度，崩解时限、分散均匀性和片剂外观，结果见表8。本文进而取三批样品和市售国产一般片比较溶出度，结果见图1、图2。
表8验证试验结果
试验号
片剂硬度（N）
崩解时限(S)
片剂外观
分散均匀性
1
61
40
好
符合
2
58
45
好
符合
3
65
48
好
符合
试验结果表明，所制备片剂质量符合要求，片剂处方合理，制备工艺可靠、稳定。

从图1、图2溶出度试验能够看出，采取本文优选处方所制备三批灯盏花素分散片3 min溶出度均大于75%。而三批市售灯盏花素片45min溶出度才大于75% 。
3　讨论
3.1　灯盏花素是从灯盏细辛中提取出来黄酮类成份，关键由灯盏乙素和灯盏甲素组成，其中灯盏乙素含量达90%以上，又名野黄芩苷(Scutellarin)，结构式为5，6，4′-三羟基黄酮-7-葡萄糖醛酸苷。现在，对灯盏花素药理学活性研究关键是围绕其有效成份野黄芩苷进行。研究结果表明，野黄芩苷含有扩张血管、降低血小板计数和抑制血小板凝集等作用。临床关键用于脑梗死、中风后偏瘫、冠心病心绞痛及防治急性心肌梗死再灌注损伤等[2] 。所以本文在溶出度测定中以野黄芩甙作为含量测定指标。
3.2　考虑到分散片特殊要求，崩解剂方面本文选择交联羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、低替换羟丙基纤维素（L-HPC）等进行筛选。其中羧甲基淀粉钠（CMS-Na）是一个药用崩解剂，其结构和羧甲基纤维素类似，是葡萄糖分子经过1，4-α-糖苷键相互连接，大约每100个葡萄糖单元引入25个羧甲基。因为分子结构上羧甲基强亲水性使淀粉分子内和分子间氢键减弱，结晶性减小，轻微交联结构阻止其水溶性，从而在水中轻易分散并溶胀，不形成高黏凝胶屏障．吸水后体积增加近300倍，是一个优良崩解剂[3]。交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)是一个优质崩解剂，因为毛细管活性高、水合能力强及相对较大比表面积,可快速将水吸收入片中,使药片瞬间崩解。综合考虑到实际生产成本和产品质量，本文采取PPVP和CMS-Na联合使用作为处方崩解剂。
在填充剂和粘合剂方面本文选择了微晶纤维素。它是一个晶形粉末产品，不溶于水，性质稳定，和主药不发生化学反应，适量用于处方中。它能够使制得颗粒较松散，均匀细小，结合性能好；同时，因为微晶纤维素吸水后能使片子快速膨胀而崩解，所以它又有利于本处方崩解。
3.3　在正交试验中本文采取了综合加权评分法，综合考虑处方崩解时限和片剂硬度对产品质量影响。因为药典对分散片崩解时限要求较高，所以本文付以较高系数；而片剂硬度直接影响产品在储存、运输等步骤质量稳定性，所以本文也将其作为考虑原因之一。
3.4　本文所制备灯盏花素分散片崩解时限均在1min内，3 分钟内溶出度也均大于75%。而市售灯盏花素片45min溶出度才大于75% 。相对一般片而言，本文所制灯盏花素分散片崩解溶出得到了较大提升，从而也提升了产品质量。

参考文件
[1] 国家药典委员会．中国药典(一部)[M]．北京：化学工业出版社，：100．
[2] 崔建梅，吴淞．野黄芩苷研究进展[J]．天然产物研究和开发，，15(3)：255．
[3] 王玉玲. 分散片中崩解剂 [J]．食品和药品，，7(3)：51—52．