吐故纳新糖尿病治疗的新靶点.ppt

吐故纳新糖尿病治疗的新靶点Michigan医学院内分泌代谢室 70thADAoutstanding 奖解析瘦素：从信号到通路两种突变小鼠ob/ob小鼠ob基因突变，造成其编码的蛋白leptin缺乏db/db小鼠瘦素受体突变所致u均表现为肥胖，糖尿病，u神经内分泌失调，饥饿反应leptin和其受体lepRb:影响进食，葡萄糖稳定和内分泌功能leptin基因突变+-leptin受体基因突变+-Leptin是怎样发挥作用的？u Leptin受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？uLeptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？Leptin的信号通路Leptin的信号通路能量平衡葡萄糖稳定内分泌功能leptin受体后通路位点突变影响下游功能肥胖？糖尿病？利用基因突变研究小鼠lepRb信号通路多种leptin受体后突变模型/小鼠与db/db小鼠的体重和进食相似体重进食*与WT组比较/小鼠血糖中度升高血糖lepRb-jak2通路不影响能量平衡，影响葡萄糖稳定葡萄糖进食脂肪lepRb多个磷酸化位点调节葡萄糖稳定和体重葡萄糖进食脂肪lepRb变异模型-SHP2/SOCS3突变SHP2/SOCS3突变小鼠体重下降，进食减少体重进食HFSHP2/SOCS3突变小鼠的leptin敏感性增加，血糖恢复正常体重同时血糖恢复正常lepRb位点磷酸化调节葡萄糖稳定和体重葡萄糖进食脂肪lepRb变异模型-STAT5突变STAT5突变对体重仅有轻微影响,基本不影响进食体重 进食 STAT5突变可轻微增加脂肪含量STAT5突变不影响葡萄糖稳定血糖胰岛素STAT3是重要调节位点吗？葡萄糖进食脂肪lepRb变异模型-STAT3突变STAT3突变引起小鼠肥胖体重体脂*与WT组比较,#与db/db比较STAT3突变引起进食增加，而血糖受进食量影响进食血糖STAT3信号通路直接影响进食和能量平衡，间接影响葡萄糖稳定Leptin是怎样发挥作用的？u Leptin受体的细胞内信号机制及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？uLeptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？大脑存在多种表达leptin受体的神经元表达lepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用PMV敲除LepRb的雌鼠体重增加较雄鼠少雌性雄性PMV敲除LepRb的雌鼠血糖明显低于雄鼠雌性雄性表达lepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用表达LepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用进入繁殖期这些神经元控制了大脑的那些区域？这些神经元控制了大脑的那些区域？涉及了哪些神经递质？涉及了哪些神经递质？怎样影响了能量平衡和葡萄糖稳定？怎样影响了能量平衡和葡萄糖稳定？怎样作为临床治疗的靶点？怎样作为临床治疗的靶点？未来研究方向多种表达多种表达LepRbLepRbLepRbLepRb神经元神经元目录132Outstanding奖-解析瘦素:从信号到通路利拉鲁肽(GLP-1类似物)相关进展2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物代谢参数时间糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要药物治疗糖尿病并发症体重心血管风险低血糖细胞功能理想的干预措施时间正常范围需要药物治疗体重糖尿病并发症葡萄糖心血管风险细胞功能低血糖理想的干预措施需要解决上述问题2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物代谢参数利拉鲁肽每日注射一次的GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:16649;Degnetal.Diabetes2004;53:118794利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用肝糖输出运动减少*动物试验认知与记忆功能*保护与改善功能脑胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)细胞敏感性胰高糖素分泌(细胞，葡萄糖依赖性)胰岛素合成细胞量*胰腺肝能量摄入*胃肠道心脏试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉)检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽可使细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平Changet al.Diabetes 2003;52:178691单次剂量的利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性Insulinsecretionrate(pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖安慰剂利拉鲁肽7.5g/kg健康对照(n=10)80100140180220120200160DataaremeanSEM;type2diabetespatients(n=10).利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌安慰剂对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)胰岛素分泌率(pmol/kg/min)时间(分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉鲁肽Naucket al.Diabetes 2003;52(Suppl.1):A128数据为平均SEM;2型糖尿病患者(n=11)利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.DataaremeanSEM对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)利拉鲁肽(体重7.5g/kg)(n=11)安慰剂(n=11)利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素(pq/ml)分钟06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉鲁肽增加糖尿病动物模型中细胞量Adaptedfrom:1.Sturiset al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.2.Rolinet al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552.DataaremeanSEM细胞量(mg/胰腺)ZDF大鼠1试验6周05101520对照(n=7)利拉鲁肽p0.05p=0.0019150g/kgbid(n=8)02468对照(n=10)200g/kgbid(n=10)10db/db小鼠2试验2周利拉鲁肽利拉鲁肽促进人胰岛细胞增殖，并减少IL-1IL-1引起的凋亡Diabetes2009;58(Suppl.1):A410(P-1592)*对照Lira300nM凋亡检测增殖检测利拉鲁肽可用于2 2型糖尿病治疗的不同阶段饮食/锻炼开始口服药加用另一种口服药加用第三种口服药或开始使用胰岛素利拉鲁肽单用vs.SULEAD3利拉鲁肽+METvs.SU+METLEAD2利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉鲁肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉鲁肽+Met+SUvs.甘精胰岛素+Met+SULEAD5利拉鲁肽+MET和/或SUvs.Exenatide+MET和/或SULEAD6 LEAD:Liraglutide Effect and Action in Diabetes.All studies 26 weeks duration(LEAD 3=52 weeks);all RCT;all with double dummy except LEAD 5 vs.glargine.Marre et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A4(LEAD 1);Nauck et al,Diabetes Care,published online 10.23 37/dc08-1355(LEAD 2);Garber et al,The Lancet,early online publication,25 Sept 2008(LEAD 3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster 898(LEAD 4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A159(LEAD 5);Blonde et al.Can J Diabetes 2008;32(Suppl):A107(LEAD 6).LEAD3单药治疗LEAD2联合二甲双胍LEAD1联合磺脲类LEAD4二甲双胍+噻唑烷二酮LEAD5二甲双胍+磺脲类随机患者74610911041533581研究时间(周)5226262626年龄(岁)53.056.856.155.157.5入组前治疗情况36%Diet64%1OAD35%1OAD65%2OAD30%1OAD70%2OAD17%1OAD83%2OAD6%1OAD94%2OAD糖尿病时间(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5体重(kg)98.888.681.696.385.4LEAD研究:基线资料Marreet al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,Diabetes Care,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,The Lancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanet al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Joneset al.Diabetes 2008;57Suppl.1):A159(LEAD5).利拉鲁肽显著降低HbA1cGarber et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)*P0.05vs.对照组LEAD3利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标(2(2年)Garber et al.Diabetes 2009*Liraglutide 1.2 mg vs glimepiride,p=*Liraglutide 1.8 mg vs glimepiride,p7.5%7.1%6.9%*利拉鲁肽利拉鲁肽格列美脲8mg周血糖控制较差的患者HbA1c可降低达2.5%Baseline category of HbA1C Change in HbA1C (%)*p5%327n=2104701922246531852p0.0001p0.0001p0.0001p35kg/m2BMI30kg/m2to35kg/m2BMI25kg/m2to30kg/m2BMI25kg/m2*p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001Liraglutide 1.8 mgPlacebo327n=210375123417187357137*p0.05,*p0.001,*p0.0001 vs baselineHbA1c 的改善也不依赖于基线BMISchmidt et al.Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S289（Poster 737）LEAD 5FPG(mmol/L)Week180 28122610987Liraglutide 1.8 mg+met+SUInsulin glargine+met+SULiraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg0123PPG reduction(mmol/L)SUcombiLEAD 1 MetcombiLEAD 2 Met+TZDcombiLEAD 4 Met+SUcombiLEAD 5 Mono LEAD 3Liraglutide reduces FPG(before 2 weeks)Mean PPG reduction over 3 mealsMarre et al.Diabetic Med 2009;10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber A,et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):S359(Abstract 898)(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A159(LEAD 5)利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉鲁肽可以降低体重Garber et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)利拉鲁肽减少内脏脂肪体内脂肪变化DEXA（双能X-线吸收仪）扫描-4-3-2-10123体内脂肪变化,kg(%)利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍格列美脲+二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍内脏脂肪 vs.皮下脂肪CT扫描-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4DataaremeanSEM;*p0.05vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.LEAD2substudy,originallypresentedasJendleet al.Diabetes 2008;57(Suppl.1):A32.利拉鲁肽能够有效降低收缩压Garber et al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32:8490(LEAD-2);Marre et al.Diabet Med 2009;26:26878(LEAD-1);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)利拉鲁肽治疗的低血糖风险低Naucket al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garberet al.Lancet 2009;373(9662):47381(LEAD-3);Zinmanet al.Diabetologia 2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD-4)LEAD2+Met0.6mg利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽安慰剂格列美脲0.01.02.03.0事件/患者年1.2mg利拉鲁肽LEAD3MonoLEAD4+Met+Ros0.01.02.03.00.6mg利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽格列美脲1.2mg利拉鲁肽事件/患者年0.01.02.03.01.8mg利拉鲁肽安慰剂1.2mg利拉鲁肽事件/患者年利拉鲁肽治疗的低血糖风险低Diabetes2010;59(Suppl.1):A2089(764-P)LEAD1-6荟萃分析N=3967不同A1C水平时的低血糖发生率Proportion of subjects with nausea by week and treatment safety population利拉鲁肽引起的恶心多为一过性Garber et al.Lancet 2008;373:47381总结利拉鲁肽是第一个每日一次的人GLP-1类似物，可用于T2DM各个阶段的血糖控制利拉鲁肽具有以下作用:改善细胞功能迅速并持久控制血糖显著降低体重显著降低收缩压谢谢人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。医学资料仅供参考,用药方面谨遵医嘱