《NK细胞的研究进展》PPT课件.ppt

NK细胞的研究进展组别：第三组组长：胡哲佳组员：范慧兵、尹聪翔、卢巧、张全列PPT制作：胡哲佳1精选课件pptNK细胞的定义一类无T和B细胞特征性标志的淋巴细胞，胞浆内有许多嗜天青颗粒，故称大颗粒淋巴细胞2精选课件pptNK细胞的一般特性属杀伤细胞属杀伤细胞n直接杀伤，也可通过直接杀伤，也可通过ADCC效应杀伤靶细胞效应杀伤靶细胞杀伤机制与杀伤机制与CTL相似相似杀伤特点：非特异性、无杀伤特点：非特异性、无MHC限制性限制性3精选课件pptNK细胞的来源及分化细胞的来源及分化由骨髓干细胞分化发育而来由骨髓干细胞分化发育而来外周血中，占淋巴细胞总数的外周血中，占淋巴细胞总数的5-7%无抗原识别受体无抗原识别受体4精选课件ppt光镜下NK细胞的形态5精选课件ppt 一、一、NK细胞的识别机制细胞的识别机制 （一）杀伤细胞活化受体（一）杀伤细胞活化受体（一）杀伤细胞活化受体（一）杀伤细胞活化受体（KARKARKARKAR）KAR KAR KAR KAR识别靶细胞糖类等配体（有人研究识别靶细胞糖类等配体（有人研究识别靶细胞糖类等配体（有人研究识别靶细胞糖类等配体（有人研究KARKARKARKAR的配体的配体的配体的配体多达多达多达多达260260260260余种）余种）余种）余种）启动启动启动启动活化活化活化活化信号信号信号信号。1.MHC 1.MHC 1.MHC 1.MHC型活化受体型活化受体型活化受体型活化受体 为为为为KIR2DSKIR2DS和和和和KIR3DSKIR3DS，胞，胞，胞，胞浆区短，缺乏浆区短，缺乏浆区短，缺乏浆区短，缺乏ITIMITIM基序，但其跨膜区所含的带正电基序，但其跨膜区所含的带正电基序，但其跨膜区所含的带正电基序，但其跨膜区所含的带正电的赖氨酸与另一个跨膜区含有带负电荷的天冬氨酸的的赖氨酸与另一个跨膜区含有带负电荷的天冬氨酸的的赖氨酸与另一个跨膜区含有带负电荷的天冬氨酸的的赖氨酸与另一个跨膜区含有带负电荷的天冬氨酸的膜受体膜受体膜受体膜受体DAP12DAP12（DNAX-associated protein of 12 kdDNAX-associated protein of 12 kd）结合。由于结合。由于结合。由于结合。由于DAP12DAP12含有一个含有一个含有一个含有一个ITAMITAM基序，因此可借助基序，因此可借助基序，因此可借助基序，因此可借助DAP12DAP12传递活化性信号，表现为杀伤活化效应。传递活化性信号，表现为杀伤活化效应。传递活化性信号，表现为杀伤活化效应。传递活化性信号，表现为杀伤活化效应。6精选课件ppt 2.2.2.2.非非非非MHCMHCMHCMHC型活化受体型活化受体型活化受体型活化受体 （1 1 1 1）NKG2DNKG2DNKG2DNKG2D：NKG2D NKG2D NKG2D NKG2D 为为为为NKG2 NKG2 NKG2 NKG2 家族成员，但与家族成员，但与家族成员，但与家族成员，但与该家族中其他成员（该家族中其他成员（该家族中其他成员（该家族中其他成员（NKG2ANKG2ANKG2ANKG2A、B B B B、C C C C、E E E E 和和和和F F F F）的同）的同）的同）的同源性较低，也不与源性较低，也不与源性较低，也不与源性较低，也不与CD94 CD94 CD94 CD94 结合。结合。结合。结合。配体是配体是配体是配体是MHC-MHC-MHC-MHC-类链相关的类链相关的类链相关的类链相关的A/B A/B A/B A/B 分子（分子（分子（分子（MHC MHC MHC MHC class chain-related molecules A/Bclass chain-related molecules A/Bclass chain-related molecules A/Bclass chain-related molecules A/B，MIC MIC MIC MIC A/BA/BA/BA/B）。）。）。）。MICA MICA MICA MICA 和和和和MICB MICB MICB MICB 主要表达肿瘤细胞表面，而主要表达肿瘤细胞表面，而主要表达肿瘤细胞表面，而主要表达肿瘤细胞表面，而在正常组织细胞表面缺失。在正常组织细胞表面缺失。在正常组织细胞表面缺失。在正常组织细胞表面缺失。7精选课件ppt （2 2 2 2）自然细胞毒性受体：配体为流感病毒）自然细胞毒性受体：配体为流感病毒）自然细胞毒性受体：配体为流感病毒）自然细胞毒性受体：配体为流感病毒血凝素。血凝素。血凝素。血凝素。1 1 1 1）NKp46 NKp46 NKp46 NKp46 和和和和NKp30NKp30NKp30NKp30：NKp46 NKp46 NKp46 NKp46 和和和和NKp30 NKp30 NKp30 NKp30 表达于表达于表达于表达于所有所有所有所有NK NK NK NK 细胞（包括成熟、未成熟、静止和活化细胞（包括成熟、未成熟、静止和活化细胞（包括成熟、未成熟、静止和活化细胞（包括成熟、未成熟、静止和活化NK NK NK NK 细胞）表面。细胞）表面。细胞）表面。细胞）表面。2 2 2 2）NKp44NKp44NKp44NKp44：NKp44 NKp44 NKp44 NKp44 表达于活化表达于活化表达于活化表达于活化NK NK NK NK 细胞表面，细胞表面，细胞表面，细胞表面，是活化是活化是活化是活化NK NK NK NK 细胞的特异性标志，其胞外区只有一个细胞的特异性标志，其胞外区只有一个细胞的特异性标志，其胞外区只有一个细胞的特异性标志，其胞外区只有一个V V V V 型结构域。型结构域。型结构域。型结构域。NKp44 NKp44 NKp44 NKp44 胞浆区不含胞浆区不含胞浆区不含胞浆区不含ITAM ITAM ITAM ITAM 基序，跨膜基序，跨膜基序，跨膜基序，跨膜区含有带正电荷的赖氨酸，借此能与跨膜区带负区含有带正电荷的赖氨酸，借此能与跨膜区带负区含有带正电荷的赖氨酸，借此能与跨膜区带负区含有带正电荷的赖氨酸，借此能与跨膜区带负电荷天冬氨酸、胞浆区含电荷天冬氨酸、胞浆区含电荷天冬氨酸、胞浆区含电荷天冬氨酸、胞浆区含ITAM ITAM ITAM ITAM 基序的基序的基序的基序的DAP12DAP12DAP12DAP12同源同源同源同源二聚体非共价结合，而获得转导活化信号的功能二聚体非共价结合，而获得转导活化信号的功能二聚体非共价结合，而获得转导活化信号的功能二聚体非共价结合，而获得转导活化信号的功能 。8精选课件ppt （二）杀伤细胞抑制受体（二）杀伤细胞抑制受体（二）杀伤细胞抑制受体（二）杀伤细胞抑制受体（KIRKIRKIRKIR）人类人类人类人类KIRKIRKIRKIR编码基因位于第编码基因位于第编码基因位于第编码基因位于第19191919号染色体发现号染色体发现号染色体发现号染色体发现9 9 9 9个个个个KIR KIR KIR KIR 功能基因，包括功能基因，包括功能基因，包括功能基因，包括KIR2DL1KIR2DL1KIR2DL1KIR2DL14 4 4 4，KIR2DL5AKIR2DL5AKIR2DL5AKIR2DL5A，KIR2DL5BKIR2DL5BKIR2DL5BKIR2DL5B，KIR3DL1KIR3DL1KIR3DL1KIR3DL13 3 3 3。KIR2DLKIR2DL和和和和KIR3DLKIR3DL胞浆胞浆胞浆胞浆区长，含有区长，含有区长，含有区长，含有ITIMITIM基序，传递抑制性信号，使基序，传递抑制性信号，使基序，传递抑制性信号，使基序，传递抑制性信号，使NKNK细胞处于不活化状态，无杀伤效应，其配体为细胞处于不活化状态，无杀伤效应，其配体为细胞处于不活化状态，无杀伤效应，其配体为细胞处于不活化状态，无杀伤效应，其配体为MHC IMHC I类分子。类分子。类分子。类分子。1.KIR2DL 1.KIR2DL 1.KIR2DL 1.KIR2DL（P58P58P58P58分子）分子）分子）分子）可分为可分为可分为可分为CD158aCD158aCD158aCD158a和和和和CD158bCD158bCD158bCD158b，胞膜外区含有胞膜外区含有胞膜外区含有胞膜外区含有2 2个免疫球蛋白样结构域，个免疫球蛋白样结构域，个免疫球蛋白样结构域，个免疫球蛋白样结构域，配体为（识别）配体为（识别）配体为（识别）配体为（识别）HLA-CHLA-CHLA-CHLA-C基因位点编码产物。基因位点编码产物。基因位点编码产物。基因位点编码产物。2.KIR3DL 2.KIR3DL 2.KIR3DL 2.KIR3DL（P70P70P70P70分子）分子）分子）分子）胞膜外区含有胞膜外区含有胞膜外区含有胞膜外区含有2 2个免疫个免疫个免疫个免疫球蛋白样结构域，球蛋白样结构域，球蛋白样结构域，球蛋白样结构域，识别（配体）识别（配体）识别（配体）识别（配体）HLAIHLAIHLAIHLAI类分子（类分子（类分子（类分子（B B B B）。）。）。）。9精选课件ppt （三）杀伤细胞凝集素样受体（三）杀伤细胞凝集素样受体（三）杀伤细胞凝集素样受体（三）杀伤细胞凝集素样受体 杀伤细胞凝集素样受体（杀伤细胞凝集素样受体（杀伤细胞凝集素样受体（杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin-killer lectin-killer lectin-killer lectin-like receptorslike receptorslike receptorslike receptors，KLRKLRKLRKLR）编码）编码）编码）编码CD94CD94CD94CD94分子的基因位于分子的基因位于分子的基因位于分子的基因位于人第人第人第人第12121212号染色体，据有双重作用。号染色体，据有双重作用。号染色体，据有双重作用。号染色体，据有双重作用。1.CD94-NKG2A1.CD94-NKG2A1.CD94-NKG2A1.CD94-NKG2A（或（或（或（或B B B B）：是一种异二聚体分）：是一种异二聚体分）：是一种异二聚体分）：是一种异二聚体分子子子子 ，配体是配体是配体是配体是HLA-EHLA-EHLA-EHLA-E分子，产生抑制性信号。分子，产生抑制性信号。分子，产生抑制性信号。分子，产生抑制性信号。2.2.2.2.CD94-NKG2CCD94-NKG2CCD94-NKG2CCD94-NKG2C（或（或（或（或E E E E或或或或F F F F），），），），配体也是配体也是配体也是配体也是HLA-EHLA-EHLA-EHLA-E分子，则产生活化性信号。分子，则产生活化性信号。分子，则产生活化性信号。分子，则产生活化性信号。10精选课件ppt （四）通过（四）通过（四）通过（四）通过 Fc Fc 受体识别抗体结合的靶细胞受体识别抗体结合的靶细胞受体识别抗体结合的靶细胞受体识别抗体结合的靶细胞 NKNK细胞表面表达细胞表面表达细胞表面表达细胞表面表达IgG1IgG1和和和和IgG3IgG3的低亲和力受的低亲和力受的低亲和力受的低亲和力受体体体体FcRIIIFcRIII（CD16CD16），可与抗体），可与抗体），可与抗体），可与抗体FcFc段结合，介导段结合，介导段结合，介导段结合，介导NKNK细胞识别被抗体包被的靶细胞。此种以细胞识别被抗体包被的靶细胞。此种以细胞识别被抗体包被的靶细胞。此种以细胞识别被抗体包被的靶细胞。此种以IgGIgG抗抗抗抗体作为中间桥梁，定向介导体作为中间桥梁，定向介导体作为中间桥梁，定向介导体作为中间桥梁，定向介导NKNK细胞对靶细胞的杀细胞对靶细胞的杀细胞对靶细胞的杀细胞对靶细胞的杀伤作用，称为伤作用，称为伤作用，称为伤作用，称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity,antibody dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCCADCC），），），），从而杀伤与从而杀伤与从而杀伤与从而杀伤与IgGIgG抗体特异性结合的肿瘤抗体特异性结合的肿瘤抗体特异性结合的肿瘤抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。或病毒感染细胞。或病毒感染细胞。或病毒感染细胞。11精选课件ppt12精选课件pptNK细胞的临床应用细胞的临床应用NK NK 细胞与异基因造血干细胞移植细胞与异基因造血干细胞移植 杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)识别并与靶细胞表面人识别并与靶细胞表面人类白细胞抗原类白细胞抗原(HLA)类分子结合后转导活化性或抑制性类分子结合后转导活化性或抑制性信号，从而调节自然杀伤细胞活性信号，从而调节自然杀伤细胞活性 在异基因造血干细胞移在异基因造血干细胞移植中，当植中，当 KIR 识别的识别的 HLA 配体缺失时配体缺失时 NK 细胞的同种异细胞的同种异体反应性被激活，并特异性杀伤靶细胞体反应性被激活，并特异性杀伤靶细胞 NK 细胞细胞 KIR 分子分子与靶细胞与靶细胞 HLA 分子特异性识别机制参与移植物抗白血病分子特异性识别机制参与移植物抗白血病效应和移植物抗宿主病。效应和移植物抗宿主病。13精选课件pptNKNK细胞的抗肿瘤作用细胞的抗肿瘤作用NKNK细胞是先天性免疫系统的重要组成分，是机体抗御感染和细胞是先天性免疫系统的重要组成分，是机体抗御感染和防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。与防止细胞恶性转化的重要免疫调节细胞。与T T淋巴细胞不淋巴细胞不同，同，NK NK 细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿细胞无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞，是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞。一般认为瘤细胞，是肿瘤免疫治疗的重要效应细胞。一般认为NKNK细细胞只在肿瘤早期或肿瘤细胞数量少时发挥作用，肿瘤晚期胞只在肿瘤早期或肿瘤细胞数量少时发挥作用，肿瘤晚期或有大量瘤细胞时难以奏效。或有大量瘤细胞时难以奏效。14精选课件ppt小结目前有关目前有关 NK NK 细胞的受体及信号传导等生物学特细胞的受体及信号传导等生物学特性的研究已获得重大突破性的研究已获得重大突破,通过活化通过活化 KAR KAR 或抑制或抑制 KIR KIR 在理论上均可增强在理论上均可增强 NK NK细胞的杀伤活性。临床细胞的杀伤活性。临床移植前选择移植前选择 KIR KIR 独特性不相容供者独特性不相容供者,利用异源反应利用异源反应性性 NK NK细胞预处理细胞预处理,研发用于临床治疗的研发用于临床治疗的 NK NK 细胞细胞抑制性受体阻滞剂抑制性受体阻滞剂,针对针对KAR KAR 增强增强 NK NK细胞的杀伤细胞的杀伤活性活性,将会在将会在 NK NK细胞的生物治疗方面提供新的思细胞的生物治疗方面提供新的思路。路。15精选课件ppt