2010药物代谢20101123.ppt

药学系药剂学教研室 周四元DrugMetabolism第五章 药物代谢 DrugBiotransformation六、药物代谢酶的特点1.多态性(polymorphism)2.可诱导性(inducible)3.可抑制性(canbeinhibited)4.可饱和性(canbesaturated)第二节 药物代谢部位和代谢酶GCCCACCTCGCCCGCCTC1.药物代谢酶的多态性不同人群所含药物代谢酶的数量与活性不相同民 族弱代谢型所占百分数（%）汉族14.7壮族10.2侗族11.1苗族16.4白族13.4傣族9.3CYP2D6CYP2D6的多态性的多态性 基因 酶的表型CYP2D6*1 快代谢型CYP2D6*2 快代谢型CYP2D6*4 弱代谢型CYP2D6*5 弱代谢型CYP2D6*10 弱代谢型CYP2D6*17 弱代谢型 安定 快代谢型半衰期44小时 安定 弱代谢型半衰期88小时药物代谢酶的多态性药效及不良反应的个体差异2药物代谢酶的诱导药效降低或治疗失败 酶亚型 药物药物代谢酶诱导剂 CYP3A4 利福平 苯巴比妥 苯妥英 卡马西平 CYP1A2 利福平 苯巴比妥 灰黄霉素 CYP2C9 利福平 苯巴比妥 苯妥英 卡马西平 CYP2C19 利福平 苯巴比妥 苯妥英 卡马西平 CYP2D6 利福平 酶亚型 药物 CYP3A4 利福平 苯巴比妥 苯妥英 卡马西平 CYP1A2 利福平 苯巴比妥 灰黄霉素 CYP2C9 利福平 苯巴比妥 苯妥英 卡马西平 CYP2C19 利福平 苯巴比妥 苯妥英 卡马西平 CYP2D6 利福平药物代谢酶诱导剂李某采用口服避孕药避孕，3年来从未发生意外。半年前出现结核病症状，确诊为肺结核后采用利福平进行治疗。近来，她发现自己怀孕了。？病例利福平利福平药物代谢酶药物代谢酶避孕药代谢避孕药药效避孕失败诱导药物代谢酶的机制WilsonTM,KliewerSA.Nat Rev Drug Discov.2002,1(4):259-2663药物代谢酶的抑制药效增强或出现毒性反应 酶亚型 药物药物代谢酶抑制剂 CYP3A4 酮康唑 茚地那韦 利托那韦 沙奎那韦 CYP1A2 环丙沙星 西咪替丁 氟西汀 CYP2C9 保泰松 氟伐他汀 胺碘酮 利托那韦 CYP2C19 奥美拉唑 氟西汀 华法林 舍曲林 CYP2D6 氯丙嗪 氯米帕明 地尔硫卓 拉贝洛尔 西立伐他汀西立伐他汀M-23BackmanJT.Clin Pharmacol Ther.2002,72(6):685-91CYP2C8M-1CYP3A4横纹肌溶解西立伐他汀西立伐他汀BackmanJT.Clin Pharmacol Ther.2002,72(6):685-91CYP2C8M-1CYP3A4横纹肌溶解吉非贝齐吉非贝齐M-23M-131名患者死亡2001年撤出药品市场西沙比利西沙比利西沙比利西沙比利80名患者死亡，2000年撤出美国药品市场ZhouS,etal.Clin Pharmacokinet.2005,44(3):279-304引起心律失常MCYP3A4红霉素红霉素西沙比利西沙比利金丝桃葡萄柚 GrapefruitHypericumperforatum非洛地平与葡萄柚汁同时使用BaileyDG,etal.Br J Clin Pharmacol.1998,46:101-110非洛地平单独使用葡萄柚汁对非洛地平吸收的影响抑制药物代谢酶的机制药物或其代谢产物与药物代谢酶活性中心不可逆结合4.药物代谢酶的饱和性非线性药物代谢动力学 1 2.4 6.0 0.163 4 2.4 12.1 0.189 7 2.4 11.2 0.228 8 2.4 9 7.2 12 7.2 38.8 0.160 15 7.2 41.8 0.188口服阿司匹林后原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度服药天数平均血浆浓度（g/ml）水杨酰甘氨酸剂量(g/d)阿司匹林口服水杨酰胺剂量与代谢产物血药浓度(g/ml)的关系代谢产物血药浓度4.药物代谢酶的饱和性timeCpMTCMEC5mg10mg非线性动力学首过效应(firstpasseffect)首过代谢(firstpassmetabolism)七、首过效应与肝提取率药物口服后，在消化道和肝脏中部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象肝提取率(extractionratio，ER)ER=(CA-CV)/CACA和Cv分别代表进出肝脏的血中药物浓度肝提取率介于0-1之间低肝提取率的药物地西泮 洋地黄毒苷 保泰松 苯妥英钠等高肝提取率的药物硝酸甘油 普萘洛尔 吗啡 利多卡因 哌替啶等影响肝提取率的因素l药物结构l肝脏血流量l血浆蛋白结合一相代谢二相代谢氧化还原水解结合CYP450酶系酯酶醇/醛脱氢酶各种转移酶第三节 药物代谢反应的类型PhasereactionPhasereaction 药物一相代谢二相代谢酯溶性(Lipophilic)水溶性(Watersoluble)排泄药物二相代谢Zhous.etal.J Agric Food Chem.2008,56(18):8354-9.染料木黄酮排泄 药物一相代谢排泄药物排泄硬药一、氧化反应1.微粒体酶系的药物氧化 2.非微粒体酶系的药物氧化(1)侧链烷基的氧化 甲苯磺丁脲的代谢可将氧化为醇或酸1.微粒体酶系的药物氧化(2)连接在杂原子上烷基的氧化 l 药物结构中的杂原子主要是N、O、Sl 脱烷基l 母体药物则生成相应的胺、酚和巯基化合物 N-N-脱烷基脱烷基氨基比林的氧化受体阻滞剂普萘洛尔的代谢受体阻滞剂普萘洛尔的代谢 O-O-脱烷基脱烷基非那西丁的O-脱乙基化代谢S-S-脱烷基脱烷基6-甲巯嘌呤的氧化代谢(3)杂原子的氧化 N N氧化氧化 氯环嗪的氧化氯丙嗪的氧化代谢 S S氧氧化化(4)羟化反应 黄曲霉毒素B1(aflatoxinB1)是迄今发现的最强的化学致癌物质。氧化代谢Metabolismof aflatoxinB1黄曲霉毒素B1(aflatoxinB1)DNACYP1A1致癌苯并芘代谢(5)脱氨和脱硫作用苯丙胺的氧化 脱氨反应 脱硫反应 2.非微粒体酶系的药物氧化肌肉松弛药美芬新的代谢(1)醇和醛的氧化醇脱氢酶酒精代谢速率酒精代谢速率(g/h)与慑入量之间的关系Datafrom:RowlandM,TozerTN.Ibid,p.406.(2)胺的氧化5-羟色胺的代谢醛脱氢酶二、还原反应主要针对药物结构中的羰基、硝基和偶氮键等功能基团进行反应。微粒体和非微粒体药物代谢酶系均可催化还原反应偶氮键的还原 百浪多息还原生成磺胺 羰基的还原 醋磺已脲的还原代谢 硝基的还原 氯霉素的还原代谢三、水解反应水解反应主要将含有酯和酰胺的药物水解生成羧酸，或将杂环化合物水解开环。催化水解的酶l 酯酶l 酰胺酶 O H H S CH3 R1 C N C6 C5 C CH3 C N C C O-R O-内酰胺酶内酰胺酶四、结合反应结合反应是指原形药物或经过第一相代谢后产生的代谢物在酶的催化下，和体内一些内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物的过程。CYP1A1致癌苯并芘代谢CYP1A1葡萄糖醛酸结合谷胱甘肽结合排泄苯并芘代谢尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)磺基转移酶(STs)谷胱甘肽S转移酶(GSTs）N-乙酰转移酶(NATs）体内常见的结合剂主要有葡萄糖醛酸(GA)硫酸谷胱甘肽乙酰辅酶A甘氨酸多数结合剂本身有活性形式的供体存在尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸(简称UDPGA)3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯1.GA结合 GA结合是广泛存在于人和动物界的一种代谢反应。GA结合反应主要在肝、肠道中进行。与GA发生结合反应的基团有羟基、氨基、羧基和硫醇基等。结合反应的种类有醚型、酯型、N-型和S-型GA苷的结合反应。醚型结合：指药物结构中的羟基和GA结合。对乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸结合反应酯型结合：指药物结构中的羧基和GA结合。阿司匹林的葡萄糖醛酸结合反应 N-型结合：指药物结构中的氨基和GA结合。磺胺异恶唑的葡萄糖醛酸结合反应2.硫酸结合 硫酸结合反应的机制类似于GA与硫酸结合的部位有羟基和氨基。与羟基结合的物质称为硫酸酯，与氨基结合的物质称为氨基磺酸酯。对乙酰氨基酚的硫酸结合反应代谢物的百分比葡萄糖醛酸结合物硫酸酯结合物口服水杨酰胺后体内结合物生成量和剂量的关系水杨酰胺3.甘氨酸结合 与甘氨酸结合的基团主要是羧基，是羧基代谢中最常见的结合反应。水杨酸的甘氨酸结合反应4.乙酰化 药物中氨基的乙酰化反应最多，其中芳胺基更易发生乙酰化，脂肪族氨基、肼基、磺酰氨基也能被乙酰化。磺胺类药物N-乙酰化5.甲基结合 甲基主要来源于蛋氨酸，甲基化常发生在N、O、S等杂原子上。异丙肾上腺素的甲基化 儿茶酚氧位甲基转移酶第四节 影响药物代谢的因素4-羟基普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔口服给药静脉给药血药浓度血药浓度口服或静脉给予普萘洛尔，原形药物及代谢产物的血药浓度(g/ml)时间(h)时间(h)一、给药途径对药物代谢的影响二、给药剂量对药物代谢的影响当体内药物量不断增加到一定程度，达到药物代谢酶的最大代谢能力时，代谢反应会出现饱和现象。三、药物的光学异构特性对药物代谢的影响 不同的光学异构体具有明显的代谢差异 美芬妥因四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响 五、生理因素对药物代谢的影响 1.年龄2.种族3.性别4.饮食GuptaS.DrugsAging.1995,7:19-29年龄年龄药物代谢酶青青年年老老年年1.年龄胎儿和新生儿药物代谢酶活性低，药效强，易产生毒性2.种族 不同种族人群的代谢CYP2D6CYP2C9高加索人64非洲人 8-亚洲人0.720弱代谢人群百分比种族3.性别染料木黄酮在雌雄大鼠体内的代谢参数 单位 雌性 雄性Kah-162.93339.071t1/2h5.7674.486CmaxgmL-10.1670.106AUCghmL-11.1200.5924.饮食第五节 药物代谢和制剂设计 结肠靶向前体药物设计一、前体药(Prodrug)的设计ZhouS,etal.J.Pharm.Sci.2009,98(12):4756-68.二、软药(Softdrug)的设计软药是指在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径失活并迅速排出体外的一类药物。避免药物的蓄积毒性氯替泼诺碳酸乙酯的设计 氯替泼诺碳酸乙酯 左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数(n=6)剂 型 tmaxCmaxAUChg/mlghml-1 泡腾片 2.7土0.2 2.970.28 7.210.61普通胶囊 1.10.28 1.760.42 3.890.99三、药物代谢的饱和现象和制剂设计OH左旋多巴左旋多巴多巴脱羧酶多巴脱羧酶 多巴胺多巴胺 四、药酶抑制剂与制剂设计 左旋多巴多巴胺多巴胺30%Blood100%Gut1-3%中枢复方：左旋多巴250mg+卡比多巴25mg多巴脱羧酶抑制剂口服复方片和普通片后左旋多巴和多巴胺的血药浓度口服复方片和普通片后左旋多巴和多巴胺的血药浓度In vivo药物对肝药酶的诱导或抑制检测肝药酶活性参与药物代谢的肝药酶亚型检测代谢物In vitro人肝细胞悬液或微粒体第六节 药物代谢研究方法DrugMetabolism-WWWInformationResourceshttp:/www.icgeb.trieste.it/p450/DirectoryofP450ContainingSystems;comprehensivewebsiteregardingallaspectsofchemicalstructure(sequenceand3D)ofP450proteinsfromallspecies;steroidligands;linkstorelatedsitesincludingleadingresearchersonP450http:/www.fda.gov/cder/guidance/SitecontainsmanyusefuldocumentsregardingdrugmetabolismandFDArecommendationsincludingDrugMetabolism/DrugInteractionStudiesintheDrugDevelopmentProcess:StudiesinVitro,FDAGuidanceforIndustry小结药物代谢酶具有遗传多态性、可诱导性、可抑制性、可饱和性的特点。药物在体内被代谢的程度可用肝提取率定量表示。药物代谢一相反应使药物结构中引入极性基团，二相反应使上述的极性基团与体内的葡萄糖醛酸、硫酸等结合，使其容易从肾脏排泄。影响药物代谢的因素有给药途径、给药剂量、酶抑或酶促作用以及生理因素等。1.阐述影响药物代谢的因素。2.试从药物代谢的角度举例说明高效药物制剂设计的原理。复习思考题