2013执业兽医资格考试药理学-第三章镇痛药.ppt

第三章第三章 镇痛药镇痛药 Analgesics 定义：镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂（opioid agents)，包括阿片生物碱中的主要成分吗啡；对吗啡进行结构修或结构简化发展的合成镇痛药；及体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质，例如脑啡肽、内啡肽、强啡肽及其合成类似物。本类药物又称麻醉性（或成瘾性）镇痛药。第一节第一节 生物碱类镇痛药生物碱类镇痛药阿片（阿片（opium）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的）是罂粟科植物，罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种色膏状物，内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。复杂成分。1805年从阿片中分离出吗啡，年从阿片中分离出吗啡，1923年确定了吗年确定了吗啡的化学结构，啡的化学结构，1952年完成了化学全合成工作。年完成了化学全合成工作。阿片（阿片（Opium）中有效的镇痛成分：）中有效的镇痛成分：吗啡（吗啡（Morphine）10%可待因可待因(Codeine)0.5%蒂巴因蒂巴因(Thebaine)0.1%一、吗啡的化学结构：一、吗啡的化学结构：立体结构立体结构二、吗啡的化学性质：二、吗啡的化学性质：酸碱性：两性物质，酚羟基和叔胺基酸碱性：两性物质，酚羟基和叔胺基 pKb=6.13，弱碱性，常用其盐酸盐。，弱碱性，常用其盐酸盐。稳定性：盐酸吗啡水溶液在稳定性：盐酸吗啡水溶液在pH=4-6时比较稳时比较稳定。定。易被氧化变质。易被氧化变质。3、鉴别反应：、鉴别反应：与生物碱显色剂反应与生物碱显色剂反应与中性三氯化铁试液反应呈蓝色与中性三氯化铁试液反应呈蓝色与铁氰化钾和三氯化铁反应呈蓝色与铁氰化钾和三氯化铁反应呈蓝色与盐酸或磷酸加热反应后，再与稀硝酸反与盐酸或磷酸加热反应后，再与稀硝酸反应呈棕红色应呈棕红色与亚硝酸反应再加氨水显黄棕色与亚硝酸反应再加氨水显黄棕色三、磷酸可待因（甲基吗啡）三、磷酸可待因（甲基吗啡）第二节第二节 吗啡的结构修饰吗啡的结构修饰第二节第二节 吗啡的结构修饰吗啡的结构修饰左旋吗啡：含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），BC环呈顺式，CD环呈反式，CE环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的“T”形。修饰部位活性名称应用情况3-OHOCH3 OC2H510-1510-15CodeineDionin是是6-OHOCH3 CH3COO500400Hetrocodeine6-cetylmorphine否否3-OHCH3COO6-OHCH3COO180Heroin否3-OH=O7=8氢化600Dihydromorphone是3-OH=O7=8氢化14-HOH 1000Oxymorphone是N-CH3-CH2 CH=CH21000Nalorphine拮抗剂呋喃环开环Morphinans吗啡烃类埃托啡 Etorphine 第三节 合成镇痛药一、吗啡烃类 R=H R1=H 吗啡喃R=H R1=CH3 N-甲基吗啡烃R=OH R1=CH3 左吗喃二、苯吗喃类二、苯吗喃类R=OH R1=CH2CH=C(CH3)2 R2=R3=CH3镇痛新（镇痛新（pentazocine）三、苯基哌啶类三、苯基哌啶类pethidine哌替啶（哌替啶（Dolantin）反式反式-Anadol(Prodine)顺式顺式-Anadol芬太尼芬太尼Fentanyl四、氨基酮类四、氨基酮类 美沙酮美沙酮Methadone五、拮抗剂R=丙烯吗啡（Nalorphine）R=环丙烷甲基 环丁烷甲基 Naloxone纳洛酮 六、拮抗性镇痛药六、拮抗性镇痛药丁啡喃丁啡喃Butorphanol Nalbuphine纳丁啡纳丁啡第三节第三节 构效关系构效关系一、结构特征一、结构特征分子中有一个平坦的芳环结构。分子中有一个平坦的芳环结构。一个碱性中心，并能在生理一个碱性中心，并能在生理pH条件下条件下大部分电离为阳离子。碱性中心和平大部分电离为阳离子。碱性中心和平坦结构在同一平面上。坦结构在同一平面上。含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，突出于平而烃基部分在立体构型中，突出于平面的前方。面的前方。二、受体学说二、受体学说三点结合：三点结合：五点结合：五点结合：一个平坦的结构，可以和药物的苯环通一个平坦的结构，可以和药物的苯环通过范德华力连结。过范德华力连结。一个阴离子部位能和药物的正电中心结一个阴离子部位能和药物的正电中心结合。合。一个方向合适的空穴与哌啶环相适应。一个方向合适的空穴与哌啶环相适应。二个辅助的疏水连结区域：激动剂结合二个辅助的疏水连结区域：激动剂结合位置和拮抗剂连结位置。位置和拮抗剂连结位置。三、内源性镇痛物质三、内源性镇痛物质脑啡肽脑啡肽(Enkephalins)：亮氨酸脑啡肽和：亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽。甲硫氨酸脑啡肽。H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH内啡肽内啡肽(Endorphins)：从人和动物脑垂体、：从人和动物脑垂体、脑及血液中分别得到多种内源性多肽类镇脑及血液中分别得到多种内源性多肽类镇痛物质的统称。痛物质的统称。