心脑血管药理食管癌放疗增敏研究translationvgrtchchina.ppt

ESTRO2009心心脑脑血管血管药药理食管理食管癌放癌放疗疗增敏研究增敏研究translationvgrtchchinaESTRO2009高危宫颈癌患者盆腔放疗结合同期化疗高危宫颈癌患者盆腔放疗结合同期化疗与盆腔及腹主动脉旁淋巴引流区放疗的比较与盆腔及腹主动脉旁淋巴引流区放疗的比较M.Morrisetal,NEJM,340:1137-1143,1999.ESTRO2009 高危宫颈癌患者盆腔放疗结合同期化疗高危宫颈癌患者盆腔放疗结合同期化疗与盆腔及腹主动脉旁淋巴引流区放疗的比较与盆腔及腹主动脉旁淋巴引流区放疗的比较M.Morrisetal,NEJM,340:1137-1143,1999.放疗放疗+化疗(n=193)(n=195)5年总生存率58%73(p=0.004)局部复发率35%19%(p0.001)远处复发转移33%14%(p0.001)放疗放疗:45 Gy+腔内治疗腔内治疗(total dose 85 Gy)化疗化疗:cddp(75mg/m2,d1),5Fu(1g/m2/d,d1-4),x3ESTRO2009放化疗综合治疗放化疗综合治疗空间协同作用空间协同作用(e.g.乳腺癌乳腺癌)独立的细胞杀伤作用独立的细胞杀伤作用(e.g.霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤)相互作用相互作用(e.g.头颈头颈,宫颈宫颈,非小细胞肺癌非小细胞肺癌)“稀释稀释”毒性毒性(e.g.霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤)ESTRO2009绝经前高危乳腺癌患者术后放疗和辅助化疗绝经前高危乳腺癌患者术后放疗和辅助化疗 Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b TrialM.Overgaard et al.,N.Engl.J.Med.,337:949-955,1997ESTRO2009放化疗综合治疗放化疗综合治疗空间协同作用空间协同作用(e.g.乳腺癌乳腺癌)独立的细胞杀伤作用独立的细胞杀伤作用(e.g.霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤)相互作用相互作用(e.g.头颈头颈,宫颈宫颈,非小细胞肺癌非小细胞肺癌)“稀释稀释”毒性毒性(e.g.霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤)ESTRO2009放疗化疗化疗+放疗(EF,40Gy)(MOPP/ABVD)(IF,40Gy)10年总生存80-90%80-90%90%并发症(RR)-白血病11.070.0?-淋巴瘤21.022.0?-实体肿瘤2.81.1?-心脏2.2-3.11.0?I期和II期霍奇金淋巴瘤(病理类型好和较好)ESTRO2009放化疗综合治疗放化疗综合治疗空间协同作用空间协同作用(e.g.乳腺癌乳腺癌)独立的细胞杀伤作用独立的细胞杀伤作用(e.g.霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤)相互作用相互作用(e.g.头颈头颈,宫颈宫颈,非小细胞肺癌非小细胞肺癌)“稀稀释”毒性毒性(e.g.霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤)ESTRO2009头颈鳞癌：对照头颈鳞癌：对照-无化疗无化疗Pignonetal.,Lancet355:949-955,2000ESTRO2009头颈鳞癌：对照头颈鳞癌：对照-无化疗无化疗Pignonetal.,Lancet355:949-955,2000ESTRO2009放化疗综合治疗放化疗综合治疗DoseEffectRTRT+CHAdditivityDoseEffectRTDoseEffectRTRT+CHSupra-additivityESTRO2009在在SA-NH肿瘤中单次放疗合并氟脲嘧啶肿瘤中单次放疗合并氟脲嘧啶(800 mg/kg)的的剂量修饰因素剂量修饰因素RADIATION DOSE(Gy)GROWTH DELAY SE(days)6810121416182022241920212223242526272829Absolute Growth DelayDMF=1.57Normalized Growth DelayDMF=1.2RT aloneESTRO2009Dose(Gy)S.F.1.0E-031.0E-021.0E-011.0E+0005101520RTRT+CH放化疗综合治疗放化疗综合治疗ESTRO20091.0E-031.0E-021.0E-011.0E+0005101520Dose(Gy)S.F.RTRT+CH1.0E-031.0E-021.0E-011.0E+0005101520Dose(Gy)S.F.RTRT+CH1.0E-031.0E-021.0E-011.0E+0005101520Dose(Gy)S.F.RTRT+CHRedrawnfromSteel增强无相互作用抑制放化疗综合治疗放化疗综合治疗ESTRO2009在人类鳞癌细胞株在人类鳞癌细胞株(SQD9)中中dFdC对放射的增强作用对放射的增强作用10-410-310-210-110002468101214RxalonedFdC(5M)for3hpriortoRxSurvivingFractionAbsorbeddose(Gy)DMF=1.3DMF=1.3DMF=1.3(Gy-1)(Gy-2)Rx0.30 0.02Rx+dFdC0.38 0.04ESTRO2009放化疗合理的综合应用放化疗合理的综合应用n n调整调整DNA/染色体的修复染色体的修复n n调节肿瘤细胞增殖调节肿瘤细胞增殖n n增加肿瘤细胞丢失增加肿瘤细胞丢失n n加强放疗导致的核苷类似物诱导的凋亡加强放疗导致的核苷类似物诱导的凋亡作用作用n n增加肿瘤细胞再充氧增加肿瘤细胞再充氧ESTRO2009放化疗综合治疗：放化疗综合治疗：细胞水平细胞水平/分子水平相互作用分子水平相互作用DNA损伤染色体细胞凋亡诱导修复异常周期5-FuMTXHUdFdCF-ara-A-?-/+?-/+-?+?+?-?抗代谢药抗代谢药ESTRO2009DNAdamageChromosomeCellApoptosisinductionrepairaberrationCycleVinca-alcaloidesEtoposideCamptothecineTaxanes?-+?-?-+-/+?+-/+植物衍生药 放化疗综合治疗：放化疗综合治疗：细胞水平细胞水平/分子水平相互作用分子水平相互作用ESTRO2009DNAdamageChromosomeCellApoptosisinductionrepairaberrationCycleAdriamycinMitomycin-CBleomycinActinomycin-D-?-/+?-+?-/+-/+?+?+?-抗生素类药 放化疗综合治疗：放化疗综合治疗：细胞水平细胞水平/分子水平相互作用分子水平相互作用ESTRO2009DNAdamageChromosomeCellApoptosisinductionrepairaberrationCycleCis-platinumBCNUCyclophosphamide+?+?-?烷化剂 放化疗综合治疗：放化疗综合治疗：细胞水平细胞水平/分子水平相互作用分子水平相互作用ESTRO2009放化疗综合治疗放化疗综合治疗细胞水平细胞水平/分子水平相互作用分子水平相互作用或或组织水平相互作用组织水平相互作用?ESTRO2009在在SA-NH 肿瘤中通过分割放疗肿瘤中通过分割放疗和氟脲嘧啶注射对再增殖延缓进行调节和氟脲嘧啶注射对再增殖延缓进行调节5791113150510152025Timeafterfirstfraction(day)controlFludarabine(400mg/kg)q.d.x44.5Gyq.d.x4Fludarabine3hpriortoRTMeantumordiameterse(mm)ESTRO2009TumorradiosensitizationNormal tissueradio-toxicityEFFICACYDMF=2.0DMF=1.2Therapeutic Ratio=DMF TDMF NT治疗增益比的概念治疗增益比的概念ESTRO2009AcuteeffectLateeffectAntimetabolites5-Fu+(GI,skin)MTX+(GI)HU+(GI)dFdC+(GI)(lung)F-ara-A+(GI)(SNC)Alkylatingagentscis-platinum+(GI)+(kidney)BCNU+(GI)+(lung)cyclophosphamide+(GI,skin)+(lung,bladder,SNC)Antimetabolitesadriamycine+(GI,skin)+(heart,lung)mitomycin-C+(GI,BM)+(lung)bleomycin+(skin,GI)+(skin,lung)actinomycine-D+(GI,BM,skin)+(lung)PlantderivativesVinca-alcaloides-(GI,BM)?Etoposide?Taxanes+(GI)?放化疗综合治疗：正常组织毒副作用放化疗综合治疗：正常组织毒副作用ESTRO2009 高危宫颈癌患者盆腔放疗结合同期化疗高危宫颈癌患者盆腔放疗结合同期化疗与盆腔及腹主动脉旁淋巴引流区放疗的比较与盆腔及腹主动脉旁淋巴引流区放疗的比较M.Morrisetal,NEJM,340:1137-1143,1999.放疗放疗+化疗(n=193)(n=195)Earlytoxicity(G3-5)10(5%)88(45%)Earlytoxicity*(G3-5)4(2%)20(10%)Latetoxicity(G3-5)22(11%)24(12%)*nonhematologiconlyRT:45Gy+brachytherapy(totaldose85Gy)Chemo:cddp(75mg/m2,d1),5Fu(1g/m2/d,d1-4),x3ESTRO2009高危宫颈癌患者盆腔放疗结合同期化疗高危宫颈癌患者盆腔放疗结合同期化疗与盆腔及腹主动脉旁淋巴引流区放疗的比较与盆腔及腹主动脉旁淋巴引流区放疗的比较M.Morrisetal,NEJM,340:1137-1143,1999.EnhancementfactorEffectontumorcontrolEffectonnormaltissuetoxicity543212345EarlyLateLocalrelapseESTRO2009局部晚期头颈鳞癌采用放化疗交替治疗局部晚期头颈鳞癌采用放化疗交替治疗M.Merlanoetal,NEJM,327:1115-1121,1992.EnhancementfactorEffectontumorcontrolEffectonnormaltissuetoxicityEarlyLate212Localrelapse?RT:70Gy,7weeksRT+CH:3x20Gy,9weeks;cddp(20mg/m2/d,d1-5)-5Fu(200mg/m2/d,d1-5)x4ESTRO2009放化疗综合治疗放化疗综合治疗“客观客观-明确明确”地进行临床试验设计地进行临床试验设计放疗放疗+化疗的益处来自组织水平相互作用化疗的益处来自组织水平相互作用建立在抗增殖基础上的有效性与毒副作用建立在抗增殖基础上的有效性与毒副作用对基于细胞对基于细胞/分子水平的放化疗联合应用试验的分子水平的放化疗联合应用试验的设计仍需更多资料。设计仍需更多资料。相同剂量试验相同剂量试验 相同毒副作用试验相同毒副作用试验