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胆汁淤积治疗的优化选择黄疸和胆淤的关系并非所有胆汁淤积都出现黄疸胆汁淤积的分类胆汁淤积有黄疸症状无黄疸症状(TBIL升高)(AKP 和GGT1ULN)肝内胆汁淤积的分类：关于无黄疸症状的患者：AKP 和 GGT1ULN对于有黄疸症状的患者：TB水平升高 目前国内外胆汁淤积的生化诊断标准国内胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015年)生化指标方面，建议AKP水平高于1、5倍ULN,且Y-GT水平高于3倍U LN可诊断胆汁淤积性肝病肝内胆汁淤积症诊治专家共识(2015):0“IHC尚无明确的诊断标准，通常ALP和GGT水 平1倍ULN即可初步判断存在IHC;但需要结合 患者症状或者体征判断是否需要治疗EASL胆汁淤积性肝病临床管理指南在无症状胆汁淤积患者中，早期的生化异常往往表现为血清碱性磷酸 酶(AKP)和丫-谷氨酰转氨酶(Y-GT)水平升高，随着病情进展可出现 高胆红素血症1、中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会感染病学分会.胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识(2015).2.梵 誓誓/01 5 1 0 月昼 8 鸳 其&Ch”J Clin 工 gf t o be.肝内胆汁淤积和高胆红素血症的恶性循环尽早、尽快降低AKP、yGT和胆红素指标，修复肝细胞损伤是临床治疗的重要环节膜流动性胆红素仁-ATP酶活性肝内胆汁淤微管破坏微丝破坏连接系统受损.二三二二二 一-、一祥五二N胆汁淤积对慢性肝病预后的影响胆汁淤积假如不治疗，最终会发展为肝硬化胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫、肝胆胰手术）肝细胞损伤细胞因子 炎症介质炎症反应、肝纤维化肝细胞坏死和凋亡肝硬化.陆修根、胆汁淤积性肝病.2007年7月第1 庭.、:二1aL肝内胆汁淤积的推荐治疗原则最全面修复肝细胞，促进肝细胞再生，肝病转归良性化胞进一步损伤简化用药，尽量选择作用机制全面、疗效确切的药物SAMe（喜美欣）满足肝内胆汁淤积治疗三大原则是口肝内胆汁淤积治疗最理想的药物 1SAMe（喜美欣）多重机制,全面修复肝细胞，促进肝细胞再生，使肝病转归良性化SAMe多重作用机制,全面保护肝细胞硫普罗宁茵桅黄、苦黄磷脂酰胆碱甘草甜素制剂腺昔蛋氨酸还原型谷胱甘肽机制不详?增加膜的流动性保护细胞骨架抗炎症介质、细胞因子提高Na+-K+ATP酶活性解毒、抗氧自由基jSAMe多重作用机制，全面修复肝功能转甲基促进膜磷脂合成、恢复肝细胞膜流1动性增力口 Na+-K+-ATP酶活性修复肝细胞SAMe转丙氨基r转硫基I半胱 氨酸改善细胞膜流 动性,增加胆 汁的流动和排促进肝细胞复制、组织再生牛磺酸谷胱甘肽硫酸盐AKPIL 10小胆汁摄取1L胆汁分泌炎症小 纤维花胆汁酸AJSAMe能逆转药物引起的Na+/K+ATP将大鼠分为三组,酶活性降低对比组:正常饮食；雌激素组：雌激素5mg/kg,口服3天；雌激素+SAMe组：雌激素5mg/kg,同时SAMe25mg/kg,肌注，t、id(U I U J S I O U I U)-d l v+x z+P N50403020100PvO、01对照组 雌激素组雌激素+SAMe组Stramentinoli et al、Gastroenterology 1981SAMe生成内源性GSH促进肝细胞再生SAMe在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性,而外源性GSH反而抑制肝细胞再生有丝分裂指数（每1000个肝细胞发生 有丝分裂的细胞数）PH,:部分肝切;B,缓冲液；SAM,腺甘蛋氨酸；GSH,谷胱甘肽；B8O：丁胱亚磺酰亚胺*P0、05:vs.剖腹;（）P0.05:vs.PH+B;#P0.05:PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMe vs.PH+BSO；HrsHolecek M et al:Buthionine sulfoximine,S-Adenosylmethionine and glutathione,Arzneim、-Forsch./Drug Res.50(11),Nr.12(2000)SAMe可抑制肝脏星状细胞的活化 防治肝纤维化未力口 SAMe肝星状细胞活化增殖活跃加 SAMe肝星状细胞趋于静止:SAMe对初期培养的肝星状细胞形态学的影响R 该研究从完整鼠肝中分离的新鲜肝星状细胞用加入10%牛胎血清DMED（二甲基|甲酰胺）培养24小时。后再用加入SAMe的无血清DMEM培养。培养4天，肝星状 s,细胞形态用相位对比显微镜法观察并进行拍照。1Refenrece:Effect of S-adenosyl-l-methionine on the activation,proliferation and contraction of hepatic身te 济浦1r an 犍号。f Pharmacology 5坐2啰嘘燧1HH1H1HHi111allSAMe（喜美欣）SAMe治疗肝内胆汁淤积,改善肝功能220例肝内胆汁淤积患者，分别给予SAMe1600mg/天或安慰剂，为期2周。9080706050403020100基线血清总胆红素组间比较,3 5 2 5 1 5 O z L 8 G/p&n)*P0.05,*P0,01血清总ALTf-SAMe治疗组 安慰剂组第1周 第2周_A第1周第2周BE 数SAMe在治疗第1周即显著改善患者肝功能Frezza M、Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.二4SAMe降低胆红素2周即显著优于 传统药物门冬氨酸钾镁20ml/d*VS同期门冬氨酸钾镁P波，等、腺昔蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积性病毒性肝炎疗效察.中华肝脏病杂志 _ _工2。0。至0fLjHHHHHHimaaaauMFfySAMe有效治疗酒精性肝病，显著降低TB、y-GT水平SAMe显著降低酒精性肝病的淤胆指标1，2o o o o O 8 7 6 5 4(WOE 令治疗前68.82010028.6治疗后67.3*SAMe18.8各组治疗前后比较*Pv0.05,治疗组与对比组治疗后比较 P0.05基础护肝研究纳入90例酒精性肝病患者,观察组42例患者基础护肝治疗加腺甘蛋氨酸（1-1、5g静脉滴注），对比组48例患者仅采取基础护肝治疗，疗程21天，观察血清肝酶、GGT、总胆红素等水平育作肝病疗效观修杂志.201T;34:66-B8.SAMe有效治疗药物性肝损，降低AKP,r-GT水平药物性肝病病人53例，其中治疗组32例，给予腺甘蛋氨酸lOOOmg加入5%葡萄糖250ml中 静脉滴入,1次/d,对比组21例,给予苦黄注射液30m加入250ml液体静脉滴注1次/d,疗程均为3-6周，所有病例在治疗前及用药后进行血、尿常规、肝功能和肾功能检查，并 记录临床症状的变化50005000SO02 2 1 1(wn)B黔程会售各组治疗前后比较*Pv0.05,SAMe组与对比组治疗后比较 Poc Inwdsease;Diagnoas;Tnannstt;ConsensusComsponding author Lu Lungtn,Email:iungfniul965(.Department of Gastrotnttrology.Shanghai Gtntral Hospital.Shanghai Jiaotong University School of Mtdictnt.Shanghai 2000S0,Chma一、胆汁棠枳(chotaiasis)是指肝内外各种原因适或胆汁 形成.分忿和辖泄修得，招计就不18正常施入十二抬窗而进 人血獗的病理状击，由床可表现为癌痹.乏力、尿色想餐和 黄狗等，早期常无症状仅表现为血清碱性磷酸嶙(曲皿 而og山屁，ALP)和Y谷氨腋转肽!I(gamma-gbWi tran如GGT)水平升高,病情进展后可出现高招红家 血症.严重者可导致肝衰*第至死亡吗各律原因使开触病 变等效胆汁淤枳为主要表现的肝胆疾病统称包计射机性肝 同胆汁激机本身也会进一步加重肝脏的损害.胆汁武租性 肝病按发生部位可分为肝内胆汁暴帙和肝外胞汁崇枳,如胆 汁淤根将罐超过6月,则韩为慢性用汁射根*本共狎主要 介绍肝内招升*税性钎痫.为帮助我国场床医生规范涉没胆汁爱积性肝病和开展相 关科研工作，中华医学会肝病学分会、中华医学会梢化病学 分会和中华IK学会第M学分会SI织国内有关寿家对当前所 认识的胆汁淤枳性肝痢定义、发生机理.幅床表现.修修标 准和治疗军则及相关疾病进行了较全面描述，并根据循证网2)进行评值吗在形成推布*见时,不仅考虚到证据的质量,还要权看干颈的利弊与负担.患者好和价值观的可变性,以及费的合理利用、推荐捐酬公平性与可实修性等.表1 GRADE系统证据庚及其定义田 定义育H(A)会枷倍估计的效应值舞近真实的效应值，进f 研 究也不可修改交阕古计效应值的可信度中等质量(B)对估计的效应值*度中等,估计值有可望援近JR 宴值,但的唯二看柳博的可能性，选一步研丽 可能改堂倭估计我应值的可如T.低质(C)对估计的效应(MWS程度有U：估计值与真宴值可 fcfcTfflR.选一步研究极有可能改变陕估计效应值 的可向T.(D)对估计的效应值几乎我有信心估计值与*实值很可 不-寸值沔任弓估计工极不S定表2 GRADE系统推荐断等级 速#硬度 具体械整推善(1段)物I*东千8WMI利大于舜女者薛大千利 班律(2锻)利簿不喻定点无论而.高抵的证屿显不利忤相当二.流行病学胆汁禁根性肝病的&生率目前尚无切的数据，主要是 其修断标准未能统一，以数朝I不*一致.1992年Bortollnl 等或对初次涉新慢性肝病患者招汁聚酬施行情及进行了多 中心调查，胆汁淤积的涉新标鹿为在推除机我性1ft道便阻及 胆道手术史的情友下，血清总胆红素18 midoIA.直接 胆红素4 umol/L及ALP2 pkaVL(Kat是酋的国际 活性单位).结果显示，在2 520例初次惨断慢性肝病总者中 随例(35%)出现国汁般加胆汁激根更容易出现在原发 性胆汁性肝夏化(primary blllaiy drags.PBC)/机发 性硬化性粗管炎(primary blllaiy diolangms,PBC),原 发性强化性IB管炎(primary sckfoslng dJolangttls,PSC)中,并发现黄f比瘙停在伟有胆汁波积患者中更常见.我国首先强调病因治疗，在此基础上进行保肝、改善胆汁淤积治疗。胆汁淤积明显者可选用UDCA和/或 SAMe。指南推荐SAMe治疗酒精性肝病酒精性肝病诊疗指南1指出 SAMe治疗可以改善酒精性肝病患者的临床症状和生物化学指标胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识20132指出 SAMe可以改善酒精性淤胆性肝病的的临床症状和生化指标，长期治疗 可延长生存期或延迟肝移植1.中华医学会肝病学会分会脂肪肝和酒精性肝病学组、中华内科杂志.2010;49(4):357-360.2.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家委员会.中国肝脏病杂志2013;5(1):53-64.众多权威共识一致推荐SAMe治疗药物性肝损伤血液病患者药物性肝损伤的预防和规 范化治疗专家共识血液病患者化疗后发生药物性肝损伤，应用 SAMe显著降彳氐ALT、AST、丫-GT、TBiL（证据 等级I类）药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，其中胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共1R20%-25%为胆汁淤积型肝损伤,治疗用药应 尽量简化，SAMe治疗药物性肝损伤疗效确切急性药物性肝损伤诊治建议（草案）应用特殊解毒剂和（或）防治肝损伤药物（如SAMe）等1、血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识.中华血液学杂志2012;33（3）:252-256.2.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家委员会.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.20093（4）:474-487.3.陆伦根，主编.胆汁淤积性肝4.中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议（草案）.中华消化杂志.200727（11）:765-767.SA M e退黄效果优于甘草酸二钱木%i 1大 术h 13/*与对比组比较,P0、05003o o o o O 5 0 5 0 5 2 2 11 moEn)-II81术后7天f打前 术Ni 1大术1口 2人术h3尺0+治疗组:肝移植术后常规治疗+腺昔蛋氨酸1g 对比组：肝移植术后常规治疗+甘草酸二镂30ml一项随机、对比临床试验，入组20例乙型肝炎后肝硬化终末期合并高胆红素血症患者，随机 分入治疗组和对照组，比较两组的治疗效果。曹经琳,等、中国现代医学杂志2006;16(24):3755-3757.SA M e降酶效果优于甘草酸二钱(l、n)1 245040035030025020015010050 0疗用 术后1天术后2及术后700600500_ 4003 3002001000-ALT油疗组ALT U照%AST治疗组一AST对照组*与对比组比较,P0、05治疗前术后1天术后2大术后3天SAMe治疗酒精性肝病优于谷胱甘肽*与对比组治疗后相比:PV。、05 治疗组:腺苗蛋氨酸lg,qd x20d对比组：谷胱甘肽1、2g,qdx20d一项随机、对比临床研究，共纳入80例酒精性肝病患者。随机分入治疗组和对照组，比较两 者的治疗效果。李平酱里蜀啃解雌肝病疗效观察.实用医鬻志20H;W):*1M_ SAMe治疗化疗后肝功能损害疗效 优于多烯磷脂酰胆碱86.00%84.00%82.00%80.00%78.00%降低转氨酶有效率100.00%80.00%60.00%40.00%20.00%0.00%降低胆红素有效率*%I*与对比组治疗后比较P 0、05治疗组:腺昔蛋氨酸 汉寸比组：多烯磷脂酰胆碱一项随机、对比临床试验，入组75例恶性肿瘤化疗后肝功能损害的患者患者。随机分入治；疗组和对照组，比较两组的治疗效果李瑞超、腺甘蛋氨酸治疗化疗后肝功能损害的临床研究.临床消化杂志2011;23(4):16(5):198-211.jSAMe联合甘草酸二钱 治疗药物性肝损害效果更显著 79例药物性肝损害患者随机分为治疗组和对比组 治疗组:腺苜蛋氨酸1000mg+甘草酸镀150mg静脉滴注,n=40对照组：甘草酸二钱150mg静脉滴注，n=39组别时间总胆汁酸ALPGGTALTAST治疗组治疗前88421533368325治疗后1267575246对照组治疗前84432567358310治疗后19114828889治疗后两组以上指标均显著下降,治疗组较对比组下降更显著，PvO、01 治疗组和对照组的有效率分别为95%和77%SAMe联用多烯磷脂酰胆碱 治疗慢性病毒性肝炎并重度黄疸288例慢性病毒性肝炎并重度黄疸随机分为3组联合组:腺昔蛋氨酸1000mg+多烯磷脂酰胆碱10mL,n=93腺昔蛋氨酸组：腺昔蛋氨酸10OOmg,n=95多烯磷脂酰胆碱组：多烯磷脂酰胆碱10mL,n=100组别时间ALTAST总胆汁酸联合治疗前408.91394.03464.12治疗6周53.21*#50.64*#65.78*#*弓 艮多烯磷脂酰胆碱治疗前398.91364.66450.33治疗6周113.52*98.73*126.81*公腺苗蛋氨酸治疗前382.91377.51470.853治疗6周109.34*108.60*470.85*PvO、001 vs治疗前;#P0.05 vs单药治疗组刘冰等、中国医药指南2011;9(24):198-200腺昔蛋氨酸:唯一具有抗抑郁疗效的保肝药腺昔蛋氨酸制剂 70年代末开始用于抑郁症 在欧洲是一种重要的治疗抑郁症的处方药 在美国是治疗抑郁症的营养补充剂 在俄罗斯也广泛用于有抑郁的肝病患者,取得良好的治疗效果喜美欣安全性卓越 循内源性S-腺昔蛋氨酸的代谢途径1 不影响动物的生育能力。在整个孕期本品既不干扰 动物胚胎的形成,也不影响胎仔的发育 无致畸、致癌、致突变作用 即使长期大剂量使用也未出现严重不良反应 无成瘾性或药物依赖性1、李世芳，赵淑艳，张环，等.S-腺昔蛋氨酸对极低出生体重儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的防治作用.中国实用药.2012;7(15):30-Q总结 胆汁淤积的早期诊断应该紧密关注AKP、rGT、TB等指标 胆汁淤积治疗原则强调：I 全面修复肝细胞，促进肝细胞再生，肝病转归良性化；快速改善胆汁淤积症状，降低高胆红素血症，减少肝细胞进一步损伤,简化用药，尽量选择作用机制全面、疗效确切的药物 _ 喜美欣多重机制，全面改善肝功能，有效应对胆汁淤积，保护并修复肝功能0 提高Na+-K+-ATP酶活性，修复肝细胞，改善膜的流动性，增加胆汁的流.动和排泄:0促进内源型谷胱甘肽合成，解毒、抗氧化以抵抗有害物质对肝脏的损伤0 显著降低胆汁淤积患者的AKP、r-GT、总胆红素和肝酶水平0 单药治疗在治疗胆汁淤积、退黄、降酶等方面效果显著、优于谷胱甘肽、，多烯磷脂酰胆碱等药物，目联合用药效果更优。|0唯一一个具有抗抑郁效果的保肝药 0疗效确切、安全性好，获得多个指南推荐 编k，漫 q感谢您的聆听!