胆碱受体拮抗剂.pptx

胆碱受体拮抗剂1)茄科生物碱类M受体拮抗剂 阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 茄科生物碱类阿托品阿托品仅兴奋呼吸中枢仅兴奋呼吸中枢 东莨菪碱东莨菪碱镇静药镇静药山莨菪碱山莨菪碱 樟柳碱樟柳碱 中枢作用中枢作用:氧桥氧桥,羟基羟基 MM胆碱拮抗作用与阿托品相似或稍弱。胆碱拮抗作用与阿托品相似或稍弱。硫酸阿托品Atropine SulphateAtropine Sulphate 1 1、托品、托品(莨菪醇莨菪醇)与托品酸与托品酸(莨菪酸莨菪酸)酯化酯化结构特点结构特点:2 2、莨菪醇、莨菪醇:氢化吡咯氢化吡咯+哌啶哌啶;3 3个个C*C*,内消旋化内消旋化,无旋光性无旋光性3 3、莨菪酸、莨菪酸:1 1个个C*C*,2 2个光学异构体个光学异构体 天然托品酸天然托品酸:S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化,故故 Atropine为外消旋体。为外消旋体。左旋体抗左旋体抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍倍 左旋体得中枢兴奋作用比右旋体强左旋体得中枢兴奋作用比右旋体强850倍倍,毒性更毒性更大大 所以临床用更安全、也更易制备得外消旋体。所以临床用更安全、也更易制备得外消旋体。理化性质1 1、叔胺、叔胺:碱性较强碱性较强,水溶液可使酚酞呈红色。水溶液可使酚酞呈红色。2、酯键、酯键:弱酸性、近中性稳定弱酸性、近中性稳定;碱性下分解成莨菪醇与碱性下分解成莨菪醇与消旋莨菪酸消旋莨菪酸3、Vitali反应反应(莨菪酸得特异反应莨菪酸得特异反应)深紫色深紫色-暗红色暗红色-颜色消失颜色消失理化性质理化性质4 4、与硫酸及重铬酸钾加热、与硫酸及重铬酸钾加热、与硫酸及重铬酸钾加热、与硫酸及重铬酸钾加热,水解生成莨菪酸水解生成莨菪酸水解生成莨菪酸水解生成莨菪酸,被被被被氧化生成苯甲醛氧化生成苯甲醛氧化生成苯甲醛氧化生成苯甲醛,有苦杏仁味。有苦杏仁味。有苦杏仁味。有苦杏仁味。阿托品得半合成类似物东莨菪碱得半合成类似物对支气管扩张作用可持续对支气管扩张作用可持续24h24h以上以上就是第一个一天一次得长就是第一个一天一次得长效吸入型支气管扩张药效吸入型支气管扩张药2)合成M受体拮抗剂药效基本结构药效基本结构:氨基乙醇酯氨基乙醇酯-ACh 酰基上得大基团酰基上得大基团:阻断阻断M受体功能受体功能关键关键 合成合成MM受体拮抗剂得结构通式受体拮抗剂得结构通式受体负离子位点受体负离子位点合成合成M受体拮抗剂得构效关系受体拮抗剂得构效关系n=2 COO:氨基醇酯类氨基醇酯类O:氨基醚类氨基醚类CONH:氨基酰胺类氨基酰胺类无无:R3=CONH 氨基酰胺类氨基酰胺类 R3=OH 氨基醇类氨基醇类-OH-H-CH2OH-CONH2杂环或碳环杂环或碳环叔胺或季胺叔胺或季胺取代基取代基:甲基甲基乙基乙基丙基丙基异丙基异丙基或形成杂环或形成杂环格隆溴铵格隆溴铵 溴丙胺太林溴丙胺太林正离子基团正离子基团较大得环状基团较大得环状基团一定长度得结构单元连接一定长度得结构单元连接特定位置羟基得存在能增强与受体得结合特定位置羟基得存在能增强与受体得结合大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点发展方向发展方向:M受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1,治疗胃及十二指肠溃疡治疗胃及十二指肠溃疡,慢性阻塞性支气管炎慢性阻塞性支气管炎 奥腾折帕奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛 Himbacine M2,窦性心动过缓窦性心动过缓,心传导阻滞心传导阻滞 索非那新索非那新 Solifenacin 达非那新达非那新 Darifenacin M3,尿频、尿失禁尿频、尿失禁 二、N受体拮抗剂nicotinic receptor antagonists按对受体亚型得选择性不同分按对受体亚型得选择性不同分:N1N1受体拮抗剂受体拮抗剂:神经节阻断剂神经节阻断剂,在交感与副交感神经节选在交感与副交感神经节选择性拮抗择性拮抗N1N1受体受体,阻断神经冲动在神经节中得传递。主要阻断神经冲动在神经节中得传递。主要呈现降低血压得作用呈现降低血压得作用,现多被其她降压药取代。现多被其她降压药取代。N2N2受体拮抗剂受体拮抗剂:神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂,与骨骼肌神经肌肉接头与骨骼肌神经肌肉接头处得运动终板膜上得处得运动终板膜上得N2N2受体结合受体结合,阻断神经冲动在神经肌阻断神经冲动在神经肌肉接头处得传递肉接头处得传递,导致骨骼肌松弛导致骨骼肌松弛,简称肌松药。简称肌松药。临床用作麻醉辅助药。临床用作麻醉辅助药。乙酰胆碱激动乙酰胆碱激动N受体打开离子通道得机制受体打开离子通道得机制 在每个在每个在每个在每个 亚基上各有一个高亲与性得乙酰胆碱结合位点亚基上各有一个高亲与性得乙酰胆碱结合位点亚基上各有一个高亲与性得乙酰胆碱结合位点亚基上各有一个高亲与性得乙酰胆碱结合位点,当当当当乙酰胆碱与这两个位点结合后乙酰胆碱与这两个位点结合后乙酰胆碱与这两个位点结合后乙酰胆碱与这两个位点结合后,离子通道发生变构离子通道发生变构离子通道发生变构离子通道发生变构,从关闭状从关闭状从关闭状从关闭状态变为开放状态态变为开放状态态变为开放状态态变为开放状态,产生产生产生产生NaNa、CaCa2 2内流内流内流内流,KK外流外流外流外流,使细胞膜去使细胞膜去使细胞膜去使细胞膜去极化极化极化极化,从而发挥相应功能。从而发挥相应功能。从而发挥相应功能。从而发挥相应功能。神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agentsneuromuscular blocking agents根据作用机制分根据作用机制分根据作用机制分根据作用机制分:去极化型肌松药去极化型肌松药去极化型肌松药去极化型肌松药:与与与与N2N2N2N2受体结合并激动受体受体结合并激动受体受体结合并激动受体受体结合并激动受体,作用作用作用作用类似于类似于类似于类似于AChAChAChACh,使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化化化化,阻断神经冲动得传递阻断神经冲动得传递阻断神经冲动得传递阻断神经冲动得传递,导致骨骼肌松弛。导致骨骼肌松弛。导致骨骼肌松弛。导致骨骼肌松弛。非去极化型肌松药非去极化型肌松药非去极化型肌松药非去极化型肌松药:与与与与AChAChAChACh竞争与竞争与竞争与竞争与N2N2N2N2受体结合受体结合受体结合受体结合,因因因因无内在活性无内在活性无内在活性无内在活性,不能激活受体不能激活受体不能激活受体不能激活受体,但就是又阻断了但就是又阻断了但就是又阻断了但就是又阻断了AChAChAChACh与与与与N2N2N2N2受体得结合及去极化作用受体得结合及去极化作用受体得结合及去极化作用受体得结合及去极化作用,使骨骼肌松弛使骨骼肌松弛使骨骼肌松弛使骨骼肌松弛,因此又因此又因此又因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。双重作用双重作用双重作用双重作用:初期短时间去极化初期短时间去极化初期短时间去极化初期短时间去极化,接着长时间非去极接着长时间非去极接着长时间非去极接着长时间非去极化化化化,适用于大手术。适用于大手术。适用于大手术。适用于大手术。生物碱类拮抗剂 氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类拮抗剂 苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵 甾类拮抗剂 泮库溴铵泮库溴铵 N2受体拮抗剂分类受体拮抗剂分类合成类拮抗剂合成类拮抗剂一、生物碱类一、生物碱类:氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱临床上第一个非去极化型肌松药临床上第一个非去极化型肌松药,作用较强作用较强,但毒副作用大但毒副作用大,已少用。已少用。结构特点结构特点:1)双季胺结构双季胺结构2)季胺季胺N相隔相隔1012 个原子个原子3)N原子处在氢化异喹啉环上原子处在氢化异喹啉环上并连有苄基并连有苄基二、二、四氢异喹啉类:苯磺阿曲库铵结构特点结构特点:1)双季胺结构双季胺结构2)季胺季胺N相隔相隔1012个原子个原子3)N原子处在氢化异原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基喹啉环上并连有苄基阿曲库铵得主要代谢方式:a:Hofmanna:Hofmann消除反应消除反应 b:b:酯水解反应酯水解反应 软药软药:指本身具有治疗作用得药物指本身具有治疗作用得药物,能根据预见得代谢途径与可控能根据预见得代谢途径与可控制得速度进行代谢分布制得速度进行代谢分布,在发挥它得治疗作用后即代谢为无毒物在发挥它得治疗作用后即代谢为无毒物质排出体外得药物。与之相对得就是硬药。质排出体外得药物。与之相对得就是硬药。硬药硬药硬药硬药:指具有发挥药物作用所必需得结构特征得化合物指具有发挥药物作用所必需得结构特征得化合物,该化合物该化合物在生物体内不发生代谢或转化在生物体内不发生代谢或转化,可避免产生某些毒性代谢产物。可避免产生某些毒性代谢产物。阿曲库铵避免了对肝、肾代谢得依赖性避免了对肝、肾代谢得依赖性避免了对肝、肾代谢得依赖性避免了对肝、肾代谢得依赖性,解决了其它神经肌肉阻断解决了其它神经肌肉阻断解决了其它神经肌肉阻断解决了其它神经肌肉阻断剂应用中得一大缺陷蓄积中毒问题。剂应用中得一大缺陷蓄积中毒问题。剂应用中得一大缺陷蓄积中毒问题。剂应用中得一大缺陷蓄积中毒问题。作用强度约为氯筒箭毒碱得作用强度约为氯筒箭毒碱得作用强度约为氯筒箭毒碱得作用强度约为氯筒箭毒碱得1 1、5 5倍。倍。倍。倍。起效快起效快起效快起效快(12 min12 min),),维持时间短维持时间短维持时间短维持时间短(约半小时约半小时约半小时约半小时),),不影响心、肝、不影响心、肝、不影响心、肝、不影响心、肝、肾功能肾功能肾功能肾功能,无蓄积性无蓄积性无蓄积性无蓄积性,就是比较安全得肌松药。就是比较安全得肌松药。就是比较安全得肌松药。就是比较安全得肌松药。