实验流行病学-课件.pdf
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1、章第八实验流行病与Experimental Epidemiology2022-3-51流行病学的研究方法横断面调查描述流行病学 (二)研究对象具有特殊性对象是病人,个体之间生理特点、心理特点、文 化水平及所处的自然和社会环境不同,疾病的严 重程度、病变部位、病变范围大小不同。治疗反 应和临床表现因个体差异而不同。研究对象的个体差异不仅影响疾病的表现,也可 影响治疗结果。因其心理状态、文化和经济水平 等,还可影响病人对研究的依从性。2022-3-522(三)要考虑医学伦理学问题赫尔辛基宣言:凡涉及人的生物医学试验,必须遵循科学的原则。应建立在足够的实验室和 动物试验及科学文献认识基础之上。应证实
2、安全 有效后,才能用于临床研究。研究之前向受试者提供口头或书面的试验信息,如试验目的、预期效果、受试者可能被分配到不 同的组别及可能发生的问题,并获得知情同意。2022-3-523(四)要科学评价临床疗效真实性可靠性实用性2022-3-524工四、临床试验的设计和实施 随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)是将研究人群随机分为试验组与对 照组,将研究者所控制的措施施加给试 验人群后,随访观察并比较两组人群的 结局,以判断干预措施的效果。2022-3-525随机对照试验有以下几个特点:,研究对象分组时必须采取随机原则,必须设立对照,并做可比性检验,试验的方
3、向是前瞻性的,最好使用盲法观察结果2022-3-526试验步骤/(一)制订试验计划:明确试验的目的 明确试验对象的具体要求和来源:标准及代表性。明确规定研究因素:药物的剂量、时间和疗程、给药途径。确定观察指标:主要结局指标和次要结局指标)客观及定量。确定随访观察时间及如何进行资料的收集:资料的整理和分析2022-3-527/(二)确定研究人群必须使用统一的入选和排除标准,以确 保试验组和对照组的可比性。入选的研究对象应能从试验中受益。尽可能选择已确诊的或症状和体征明显 的病人做研究对象。尽可能不用孕妇作为研究对象。尽量选择依从者作研究对象。2022-3-528/(三)样本含量的确定1、决定样本
4、量大小的因素:计数资料:以治愈率、有效率、缓解率、生存率等 为分析指标时,频率越低,所需样本量越大。计量资料:两组结局事件指标的数值差异越小,样 本量越大。检验的显著水平夕和检验效能1-夕夕移越小)需样 本量越大。单侧检验或双侧检验2022-3-5292022-3-52、样本量的计算公式计数资料平方盛P=(Pc+Pe)/2的标准正=出 J 2P(1-=0-为1-0水平相应 的标准正态差照组乙OO?(1-Pc)+/e(l-7e)22_,试验组发生率X_/N为计算所得一个组的样本大小30计量资料公式适用于N30时2022-3-531表6-1不同oc或水平的分和不值的标准 正态差简表*双侧检验时Zp
5、与单侧检验时相同a(或 6)单侧检验时ZG(或ZJ)双侧检验Z。0.0052.582.810.0102.332.580.0251.962.330.051.641.960.11.281.640.20.841.282022-3-5323、注意问题以上计算所得的N是一组人群的大 小,如果两组,则为2N。考虑到可能失访,应增力0-15%作为实际应用的样本量。2022-3-533(四)设立严格的对照,1、影响研究效应的主要因素不能预知的结局:人类生物学个体因素从不同方向影响结局。一般人口特征:年龄、性别、种族等。机体的免疫状态 机体的遗传因素 精神心理状态等。疾病的自然史:自愈 霍桑效应有利的影响。安慰
6、剂效应正向的效应。潜在的未知因素的影响2022-3-534/(四)设立严格的对照,2、常用对照方法标准对照或称阳性对照:注意不要用对症 药物或保健食品做为对照。安慰剂对照或称阴性对照:安慰剂是指没 有任何药理作用的物质,常用的物质有淀 粉、乳糖、生理盐水等。要注意:与试验药物尽可能相同,而且无害,以便盲法。要掌握安慰剂的使用指征,应限在目前尚无有 效药物治疗的疾病中,或使用安慰剂,对病情 和预后影响小者。2022-3-535(四)设立严格的对照,2、常用对照方法交叉对照:这是一种特殊的对照方式,按随机方法 将研究对象分为甲、乙两组,甲组先用试验药,乙 组先用对照药。第二阶段调换顺序。设立此中对
7、照 的目的:研究药物应用先后顺序对治疗结果的影响研究药物最佳配伍方案互相对照:无专门对照,互相对照。自身对照:不分组,在同一研究对象中进行试验和 对照,如比较用药前后体内某些指标的变化;或研究 202235皮肤科用药是左右肢体互为对照。36/(五)随机分组:随机分组的原则:随机化是为了使对照 组与试验组具有可比性,提高研究结果 的真实性,减少偏倚。随机分组的方法:简单随机法:简单随机法的应用和操 作简单,但分配到各组的样本量可能 不同,如各组差异较大需要调整。多 中心分组和样本多,不适用。2022-3-537/(五)随机分组:随机分组的方法:区组随机法:当研究对象人数较少,而影响试验结 果的因
8、素又较多,简单随机化不易使两组具有较 好的可比性时,可以采用本法。其基本方法是将 条件(如年龄、性别、病情)相近的一组试验对 象作为一个区组)每一区组内的研究对象(4-6)数量相等,然后应用简单随机分配方法将每个区 组内的研究对象进行分组。分层随机法:按照对治疗效果影响较大的特征(如 年龄、性别、病情、临床分型等)进行分层,再 运用简单随机方法将每层内的研究对象分到治疗 组和对照组。2022-3-538/(六)盲法的应用单盲:研究对象不知分组情况。双盲:研究对象、研究者不知分组情况。应 注意:防止破盲保证试验对象安全不适用于危重病人,有特殊副作用者容易破盲三盲:研究对象、研究者、负责资料收集者
9、 不知分组情况。这种方法理论上偏倚可减少,但削弱了科研监督,安全性得不到保证。2022-3-539盲法设盲对象受试者观察者结局评估或 数据分析者不盲XXX单盲XX双盲X三盲V72022-3-540/(七)资料的收集与分析:,1、收集资料收集资料前,应该根据研究 目的设计不同的调查表,在实施过程中 仔细纪录调查表中的各项内容。收集资 料的过程,就是填写调查表、记录和收 集体检或实验室检查结果的过程,其方 法有访问法、信访法或电话访问法。2022-3-5,2、整理资料整理资料是依据研究目的和设计 对研究资料的完整性、规范性和真实性进行核 实,并进一步录入、归类,使其系统化、条理 化,便于进一步分析
10、。需要注意的是,要对进 入研究的所有对象的资料都应该进行整理,与 研究目的相关联的正、反两方面资料都应当选 取,不能只选用与预期结果相符合的所谓“有 用资料”。2022-3-542资料整理时应注意的问题不合格(ineligibility)的研究对象:在资料整理时,一般 要把不合格的研究对象剔除,包括不符合纳入标准、未 接受干预或无数据者。但要注意的是,往往由于对实验 组更重视,结果造成不合格被剔除的人数多于对照组。另外,研究者有倾向性。例如对效果差者特别注意,更 容易发现不符合标准并将其剔除,而留在组内的往往效 果较好,从而高估。为防止剔除研究对象造成的偏倚,有学者主张在随机分配后发现不符合标
11、准者,可根据入 选标准将研究对象分为“合格者”和“不合格者”分析,如不一致,则在下结论时慎重。2022-3-543资料整理时应注意的问题不依从(noncompliace)的研究对象:是指研究 对象在随机分组后,不遵守试验所规定的要 求。试验组成员不遵守干预规程,相当于退 出试验组,对照组成员如不遵守则相当于加 入试验组。一般原因:副作用对试验不感兴趣研究对象情况发生改变,如病情加重等2022-3-544实际依从和分组A治疗B治疗实际依从未完成A治疗或完成A完成B未完成B治疗或情况改为B治疗治疗治疗改为A治疗资料整理 后分组2022-3-545根据依从性进行3种结局分析意向 性分析(Intent
12、ion-to-treat analysis):比较+组与+组遵循研究方案分析(per-protocol analysis):比 较组和组接受干预措施分析:比较+组和+组。2022-3-546资料整理时应注意的问题失访(loss to follow-up)的研究对象:是 指研究对象因迁移或与本病无关的其他 疾病死亡等而造成失访。10%2022-3-547仔细核对资料确定评价指标常用的指标包括:有效率不良事件发生率治愈率相对危险度降低病死率绝对危险度降低力年生存率需治疗人数2022-3-548常用指标有效率(effective rate)有效率二(治疗有效例数/治疗总例数)Xioo%治愈率(cur
13、e rate)有效率二(治愈例数/治疗总例数)Xioo%病死率(case fatality rate)病死率二(因该病死亡人数/某病治疗总例数)X100%2022-3-549常用指标不 良事件发生率(adverse event rate)不良事件发生率二(发生不良事件病例数/可供评价的治疗总例数)X100%生存率(survival rate)N年生存率二(N年存活的病例数/随访满N年的病例数)X100%相对危险度降低(relative risk reduction,RRR)RRR=(对照组事件发生率-实验组事件发生率)/对照组事件发生率)Xioo%2022-3-550常用指标绝对危险度降低(a
14、bsolute risk reduction,ARR)ARR二对照组事件发生率-实验组事件发生率需治疗人数(survival rate):表示在特定时间内,为防止1 例某种不良结局或获得1例某种有利结局,用某种干预方 法所需要的人数,NNT越小越好。NNT=1/ARR2022-3-551常用指标此外,还可采用卫生经济学指标进行评价,如 成本效果、成本效益和成本效用。对慢性病的评价指标常采用以下中间结局变量:人群知识、态度、行为改变行为危险因素的的变化,如吸烟、膳食、运动等生命质量的变化,包括生理、心理、社会功能、疾 病症状体征、对健康总的感受和满意程度等2022-3-552主要的分析方法计量资
15、料统计时用t检验或F(方 差)分析,大样本正态分布资料还可 用U检验。计数资料统计时用X2检验或非参 数检验,后者适用于计数资料呈等级 顺序关系时。2022-3-553资料分析时应注意的问题排除,是指在筛选病人及将他们随机分配到试验组 或对照组时,有些病人不能被入选而被排除。如病人 年龄太大,病情危重等。退出,研究对象因种种原因退出研究,发生在随机分 组后。常见原因包括由于登记错误和误诊导致的研究 对象不符合设计要求,患者的不依从及各种原因造成 的失访等。2022-3-554(A)多因素试验设计上述的随机对照试验设计是针对单因素的。但是,在临床实际工作中经常是研究药物不 同剂量、不同给药途径的
16、作用结果,用药不 同时间的疗效,在常规治疗的基础上增加实 验用药等。这种情况下,就需要应用多因素 设计方法。2022-3-555析因设计)2个研究因素,分析交互作用交互作用当处理因素中的某个因素因质或量 发生改变时,使其它因素的实验效应的强度 发生改变。2022-3-556解决的问题两个或以上处理因素的各处理水平间的均数有差异?两个或以上处理因素之间有交互作用?2022-3-557例如拟比较两种药物对高血压病人的疗效,同电 分析两药物有无交互作用。研究分为四组一般疗法(A药和B药均不用)一般疗法+A药(用A不用B)一般疗法+B药(用B不用A)一般疗法+A药+B药(AB均用)2022-3-558
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