药物非临床药代动力学研究技术指导原则课件.ppt
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1、药物非临床药代动力学研究技药物非临床药代动力学研究技术指导原则术指导原则1参考参考2014年5月13日起草且已颁布的药物非临床药代动力学研究技术指导原则。给出与药品注册工作指南(2005年3月颁布的指导原则)的区别之处。2主要内容主要内容(一)概述(二)试验设计总体要求生物样品的分析方法研究项目3概述概述定定义义:通通过过体体外外和和动动物物体体内内的的研研究究方方法法,揭揭示示药药物物在在体体内内的的动动态态变变化化规规律律,获获得得药药物物的的基基本本药药代代动动力力学学参参数数,阐阐明明药药物物的的吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄(ADME)的)的过程过程和和特征特征。研究意义:
2、研究意义:1.评价评价药物制剂药物制剂特性和质量的重要依据特性和质量的重要依据。2.阐明阐明药物作用机制药物作用机制,是,是药效和毒理研究药效和毒理研究动物选择的依据动物选择的依据之一之一。3.药物药物或活性代谢产物浓度数据或活性代谢产物浓度数据及药及药代动力学参数是产生、决定或阐明代动力学参数是产生、决定或阐明药药效或毒性效或毒性大小的基础,可提供药物对大小的基础,可提供药物对靶器官效应(药效或靶器官效应(药效或毒性毒性)。4.为为设计和优化设计和优化临床试验临床试验给药方案给药方案提供参考提供参考信息。信息。4(一)总体要求(一)总体要求1受受试试物物:采采用用工工艺艺相相对对稳稳定定、纯
3、纯度度和和杂杂质质含含量量能能反反映映临临床床试试验验拟拟用用样样品品和和/或或上上市市样样品品质质量量和和安安全全性性的的样样品品。名名称称、来来源源、批批号号、含含量量(或或规规格格)、保保存存条条件件、有有效效期及配制方法等,并提供质量检验报告期及配制方法等,并提供质量检验报告。2试验动物:试验动物:成年成年和和健康健康。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。动物选择原则:动物选择原则:(1)首首选选动动物物:在在考考虑虑与与人人体体药药代代动动力力学学性性质质相相关关性性的的前前提提下下,尽尽可可能能选选择择与与毒毒理学和药效
4、学研究相同的动物理学和药效学研究相同的动物。(体外模型比较动物与人代谢的种属差异性体外模型比较动物与人代谢的种属差异性)(2)尽尽量量在在动动物物清清醒醒状状态态下下进进行行试试验验,最最好好从从同同一一动动物物多多次次采采样样获获取取药药代代动动力力学学参数参数。(3)创创新新性性药药物物应应选选用用两两种种或或两两种种以以上上的的动动物物(啮啮齿齿类类+非非啮啮齿齿类类)。其其他他药药物物,可选用一种动物,建议首选非啮齿类动物可选用一种动物,建议首选非啮齿类动物。(4)经口给药不宜选用兔等食草类经口给药不宜选用兔等食草类动物动物。3剂剂量量选选择择:动动物物体体内内药药代代动动力力学学研研
5、究究应应设设置置至至少少三三个个剂剂量量组组,低低剂剂量量与与动动物物最最低低有有效效剂剂量量基基本本一一致致,中中、高高剂剂量量按按一一定定比比例例增增加加。(书书:高高剂剂量量最最好好接接近近最最大大耐耐受受剂量,中小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取)剂量,中小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取)4给药途径给药途径:尽可能尽可能与临床用药一致,与临床用药一致,也要兼顾药效学研究和毒理研究的给药途径也要兼顾药效学研究和毒理研究的给药途径。5(二)生物样品的分析方法(二)生物样品的分析方法色色谱谱法法、放放射射性性同同位位素素标标记记法法、微微生生物物 学方法、学方法、免疫学方法。免疫学
6、方法。方方法法学学验验证证是是生生物物样样品品分分析析的的基基础础。包包括括准准确确度度、精精密密度度、特特异异性性、灵灵敏敏度度、重重现现性性、稳稳定定性性等等研研究究;制制备备随随行行标标准准曲曲线线并并对对质质控控样样品品进进行行测测定定,确确保保生生物样品分析的可靠性物样品分析的可靠性。6指导原则对指导原则对“生物样品的分析生物样品的分析”修改部分修改部分基本概念基本概念1.灵灵敏敏度度:主主要要通通过过测测定定定定量量下下限限样样品品的的准准确确度度和和精精密密度度来来表表征征。(书书:通过标准曲线表征,主要包括定量下限和浓度通过标准曲线表征,主要包括定量下限和浓度-响应函数)响应函
7、数)2.介质改成为介质改成为基质:基质组分、生物基质、基质效应。基质:基质组分、生物基质、基质效应。分析方法验证分析方法验证1.特特异异性性:对对于于色色谱谱法法至至少少要要考考察察6个个不不同同个个体体空空白白生生物物样样品品色色谱谱图图、空空白白生生物物样样品品外外加加对对照照物物质质色色谱谱图图(注注明明浓浓度度)及及用用药药后后的的生生物物样样品品(注注明样品来源基质、用药后的时间)明样品来源基质、用药后的时间)色谱图色谱图。2.精精密密度度:为为获获得得批批间间精精密密度度,应应至至少少3个个分分析析批批合合格格。(书书:连连续续3个个分析批)分析批)3.稀稀释释可可靠靠性性:样样品
8、品稀稀释释不不应应影影响响准准确确度度和和精精密密度度。准准确确度度和和精精密密度度应应在在15%之内。稀释的可靠性应该覆盖试验样品所用的稀释倍数之内。稀释的可靠性应该覆盖试验样品所用的稀释倍数。4.残残留留:方方法法开开发发期期间间应应使使残残留留最最小小化化。方方法法验验证证期期间间应应通通过过检检测测标标准准曲曲线线定定量量上上限限浓浓度度后后测测定定空空白白样样品品来来确确定定其其残残留留,通通常常残残留留应应不不大大于于定定量量下下限限的的20%。生生物物样样品品分分析析期期间间也也应应进进行行残残留留检检测测,如如在在测测定定高高浓浓度度样品后和分析下一个样品之前测定空白样品样品后
9、和分析下一个样品之前测定空白样品。5.组组织织分分布布样样品品:组组织织分分布布样样品品由由于于每每种种组组织织样样本本数数目目少少,所所以以其其分分析析方方法法只只需需验验证证选选择择性性、日日内内精精密密度度和和准准确确度度等等。通通常常选选择择一一两两种种代代表表性性组织进组织进行分析方法行分析方法验证验证。7生物样品分析方法的生物样品分析方法的应用应用每每个个分分析析批批应应建建立立标标准准曲曲线线,随随行行测测定定高高、中中、低低3个个浓浓度度的的质质控控样样品品,每每个个浓浓度度至至少少双双样样本本,并并应应均均匀匀分分布布在在未未知知样样品品测测试试顺顺序序中中。当当一一个个分分
10、析析批批中中未未知知样样品品数数目目较较多多时时,应应增增加加各各浓浓度度质质控控样样品品数数,使使质质控控样样品品数数大大于于未未知知样样品品总总数数的的5%。质质控控样样品品测测定定结结果果的的偏偏差差一一般般应应小小于于15%(书书:低低浓浓度度点点偏偏差差一一般般应应小小于于20%),最多允许最多允许1/3质控样品的结果超限,但不能在同一浓度中出现质控样品的结果超限,但不能在同一浓度中出现。同同一一天天内内进进行行不不同同组组织织样样品品测测试试时时,用用代代表表性性组组织织作作为为基基质质建建立立标标准准曲曲线线,但但质质控控样样品品应应采采用用目目标标空空白白组组织织制制备备。根根
11、据据当当日日标标准准曲曲线线计计算算质质控控样样品品的的浓浓度度,若若相相对对偏偏差差在在 15%之之内内,则则可可共共用用一一条条标标准准曲曲线线,否否则则采采用用与与待待测测组组织织样样品品相相同同的的空白组织建立标准曲线。空白组织建立标准曲线。8指导原则对指导原则对“生物样品的分析生物样品的分析”修改部分修改部分(三)(三)研究项目研究项目血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线吸收吸收分布分布排泄排泄与血浆蛋白的结合与血浆蛋白的结合生物转化生物转化药物代谢酶及转运体研究药物代谢酶及转运体研究物质平衡物质平衡9创新型药物创新型药物(三)(三)研究项目研究项目1.血药浓度血药浓度-时时间曲线间曲
12、线1.1受受试试动动物物数数:以以药药-时时曲曲线线的的每每个个采采样样点点不不少少于于5个个数数据据计计算算所所需需动动物物数数。受受试试动动物物采采用用雌雌雄雄各各半半。(书书:最最好好从从同同一一受受试试动动物物个个体体取取样样,如如由由多多只只动动物物的的数数据据共共同同构构成成一条血药浓度一条血药浓度-时间曲线,需增加动物数,以反映个体差异对结果的影响时间曲线,需增加动物数,以反映个体差异对结果的影响)1.2采样点采样点*:(1)给给药前药前需采血需采血作为空白样品作为空白样品。(2)采采样样时时间间点点的的设设计计应应兼兼顾顾药药物物的的吸吸收收相相、平平衡衡相相(峰峰浓浓度度Cm
13、ax附附近近)和和消消除除相相。一一般般在在吸吸收收相相至至少少需需要要23个个采采样样点点,对对于于吸吸收收快快的的血血管管外外给给药药药药物物,避避免免第第一一个个点点是是Cmax;在在Cmax附近需要附近需要3个时间个时间点点;消除相需要消除相需要46个采样点个采样点。(3)整个整个采样时间应持续到采样时间应持续到35个半衰期,或持续到血药浓度为个半衰期,或持续到血药浓度为Cmax的的1/101/20。(4)注注意意采采血血途途径径和和整整个个试试验验周周期期的的采采血血总总量量不不影影响响动动物物的的正正常常生生理理功功能能和和血血液液动动力力学学,一一般般不不超超过过动动物物总总血血
14、量量的的1520%。例例如如,每每只只大大鼠鼠24h内内采采血血总总量量不不宜宜超超过过2mL。在采血方式上,同时也要兼顾动物。在采血方式上,同时也要兼顾动物福利。福利。10(三)(三)研究项目研究项目1.3口口服服给给药药:给给药药前前应应禁禁食食12小小时时以以上上,以以排排除除食食物物对对药药物物吸收的影响。吸收的影响。1.4多次(重复)给药多次(重复)给药对对于于临临床床需需长长期期给给药药或或有有蓄蓄积积倾倾向向的的药药物物,应应考考虑虑进进行行多多次次(重复)给药的药代动力学研究。(重复)给药的药代动力学研究。多次给药试验时多次给药试验时,一般可选用一个剂量一般可选用一个剂量(有效
15、剂量有效剂量)。1.5血药浓度测定血药浓度测定1.6药代动力学参数药代动力学参数静静脉脉注注射射给给药药:消消除除半半衰衰期期(t1/2)、表表观观分分布布容容积积(Vd)、药药-时曲线下面积(时曲线下面积(AUC)、清除率()、清除率(CL)等参数值)等参数值。血血管管外外给给药药:上上述述参参数数、峰峰浓浓度度(Cmax)和和达达峰峰时时间间(Tmax)等,以反映药物吸收、消除的规律。等,以反映药物吸收、消除的规律。统统计计矩矩参参数数,如如:平平均均滞滞留留时时间间(MRT)、AUC(0-t)和和AUC(0-)等,等,以以描述药物药代动力学特征描述药物药代动力学特征。11(三)(三)研究
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