药理学讲稿之第六章-胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药.doc

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第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

第一节 胆碱受体激动药
胆碱受体激动药：可与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。
按其对受体亚型的选择性分三种：1、M、N胆碱受体激动药；2、M胆碱受体激动药；3、
N胆碱受体激动药；
一、 M、N胆碱受体激动药
既可兴奋M受体，产生M样作用，也可兴奋N受体，产生N样作用。
（一）乙酰胆碱：胆碱能神经递质
1、性质：（1）季胺类化合物，化学性质不稳定，遇水易分解，脂溶性低；
（2）作用专一性差，副作用多，体内易被ACHE分解——工具药——无临床应用价值。
讲这个药的目的：有利于学习和掌握胆碱受体激动药和阻断药的药理
2、药理作用：
（1）M样作用：小剂量iv便可能性产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用
表现：心率↓，血管扩张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔缩小、腺
体分泌；
（2）N样作用：剂量较大时，兴奋N胆碱受体——作用复杂
N2——骨骼肌兴奋；
N1——交感神经节和副交感神经节兴奋，表现复杂，体内大多数器官受胆碱能和肾上腺素能神经双重支配，表现为优势效应：
胃肠道、膀胱平滑肌和腺体——胆碱能优势——平滑肌兴奋，腺体分泌；
心肌和血管——NA神经优势——心肌收缩、血管收缩、血压升高；
肾上腺髓质：NA分泌
（3）中枢作用：胆碱能神经通路，基底节-海马通路，与学习记忆关系密切
增加胆碱能功能，增进学习记忆；
阻断胆碱能通路，导致学习记忆功能减退；

（二）氨甲酰胆碱：兴奋M、N受体
特点：1、化学结构与乙酰胆碱相似，直接兴奋M、N受体，也能剌激胆碱能神经末梢释放
乙酰胆碱发挥间接作用；
2、选择性比乙酰胆碱高——胃肠道、膀胱和眼部受体——手术后腹胀、尿潴留、青
光眼；
3、副作用多，阿托品解毒效果差——滴眼液——青光眼。

二、M胆碱受体激动药
毒蕈碱：激动M受体——产生M作用——毒性大——不作药用；

毛果芸香碱（匹罗卡品）
（一）来源：毛果芸香碱属植物中提取得到的生物碱，也可人工合成；
（二）性质：叔胺类化合物，水溶液稳定；
（三）药理作用：兴奋M受体——产生M样作用
特点：1、全身用药毒性大；
2、对眼和腺体作用明显——眼科用药，滴眼剂；
作用：1、眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛
（1）缩瞳： 瞳孔括约肌——胆碱能神经支配——瞳孔括约肌收缩——缩瞳
虹膜 毛果芸香碱——瞳孔括约肌M受体兴奋
瞳孔开大肌——NA能神经支配——瞳孔开大肌向外收缩——扩瞳
（2）降低眼内压：房水所产生和维持
睫状体脉络丛产生——瞳孔——前房间隙——小梁网（滤帘）——巩膜静脉窦——血循
前房角间隙↓、小梁网或巩膜静脉窦硬化——房水回流受阻—眼内压升高（头痛、视力↓）
毛果芸香碱——瞳孔括约肌收缩——虹膜向中心拉紧，根部变薄——前房角间隙扩大——有利于房水通过小梁网和巩膜静脉窦进入血循——眼内压↓——青光眼
（3）调节痉挛：毛果芸香碱能调节晶状体厚度，视近物清楚，视远物模糊
正常的眼睛：屈光度——晶状体——悬韧带的紧张度——睫状肌的松紧——动眼神经支配
远视 小 薄 拉紧 松 抑制
近视 大 厚 放松 紧 兴奋
动眼神经：胆碱能神经；毛果芸香碱：兴奋M受体——近视；
阿托品——阻断M受体——远视；
2、腺体：汗腺和唾液分泌增加
（四）临床用途：
1、青光眼：开角型——前房角狭窄，眼内压升高；
闭角型——巩膜静脉窦或小梁网硬化——房水回流受阻
2、拮抗扩瞳作用：
3、虹膜炎：与扩瞳药交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连。

氨甲酰甲胆碱：激动M受体，产生M作用——对胃肠道和膀胱平滑肌选择性高——用于手术后腹胀气和尿潴留。

三、 N胆碱受体激动药
烟碱：烟叶中主要成分，无色透明，为挥发油样的生物碱，作用复杂，既能兴奋N1受体，
也能作用于N2受体，还可作用于CNS，毒性大，无临床应用价值。

第二节 胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶抑制剂：通过抑制ACHE活性，Ach水解受到抑制——Ach在体内堆积，维持时
间更长——类似胆碱能N兴奋时的M样作用和N样作用。根据其与胆
碱酯酶结合的可逆性分为易逆性和难逆性，易逆性胆碱酯酶活性能恢复
，难逆性胆碱酯酶活性难恢复，会发生中毒，要使用胆碱酯酶复活药。
三、 胆碱酯酶
（一）性质：糖蛋白，是一种水解乙酰胆碱的特殊酶，具有多种同功酶。
真性胆碱酯酶：ACHE，存在于胆碱能神经末梢的突触间隙和骨骼肌运动终板的突触后
膜，也存在于红细胞和胆碱能神经元内——特异性水解Ach；
假性胆碱酯酶：丁酰胆碱酯酶（BuCHE）存在于各类胶质细胞、肝脏和血浆——水解
苯甲酰胆碱和丁酰胆碱。
（二）结构特点：
活性中心——有两个能与Ach结合部位
1、带负电荷的阴离子部位——和Ach的季胺阳离子结合；
2、酯解部位——丝氨酸的羟基构成的酸性作用点
组氨酸的咪唑林构成的碱性作用点 和Ach的C=O通过共价键结合
（三）水解步骤
1、Ach分子中带正电荷的季胺阳离子头，通过静电引力与ACHE的阴离子部位结合，同时Ach分子中的C=O碳与ACHE酯解部位的丝氨酸羟基以共价键形式结合，形成Ach和ACHE的复合物；
2、复合物裂解为胆碱和乙酰化胆碱酯酶；
3、乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。

二、抗胆碱酯酶药
可分为易逆性的抗胆碱酯酶药和难逆性的抗胆碱酯酶药
（一）易逆性抗胆碱酯酶药
新斯的明（neostigmine）
1、结构特点：
（1）季胺类化合物，极性大，脂溶性小——口服吸收不规则——sc、im；
（2）不易通过BBB——中枢作用不明显；
（3）不易透过角膜——对眼的作用小。
2、作用及机理：
（1）和胆碱酯酶结合，结合方式同Ach，Ach水解减少，Ach堆积
M样——胃肠道、膀胱、支气管平滑肌兴奋，心血管抑制，腺体分泌；
N样——骨骼肌兴奋；
（2）直接与骨骼肌运动终板上的N2受体结合——骨骼肌兴奋；
（3）促进运动神经末梢释放乙酰胆碱；
3、作用特点：骨骼肌>胃肠道平滑肌、膀胱平滑肌>心血管、腺体、眼、支气管
4、临床应用
（1）重症肌无力：一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，表现为眼睑下垂——骨骼肌呈 进行性无力（休息后可恢复）——肢体无力——咀嚼吞咽困难——呼吸肌麻痹，死亡
原因：自身免疫性疾病：患者自身产生了抗胆碱受体抗体—运动终板N2受体下降70-90%
处理：紧急im、sc，15min 后症状减轻——一般口服给药
剂量太大——抑制太过——Ach过多——胆碱能危象——症状加重
疗效不明显可用免疫抑制剂
（2）腹气胀和尿潴留——兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌；
（3）阵发性室上性心动过速：拟胆碱作用——心率下降——尤其是在压迫眼球和颈动脉窦等兴奋迷走神经无效时。
（4）非去极化型肌松药中毒的解救（筒箭毒碱）——兴奋N2受体。
5、禁忌症：
（1）支气管哮喘；
（2）机械性肠梗阻：肠套迭、肠扭转；
（3）尿路梗塞（结石）。

毒扁豆碱
1、水溶液剌激性大，不稳定，易分解——棕色瓶内；
2、为叔胺类化合物，口服和注射都易吸收，易通过BBB；
3、可逆性抑制胆碱酯酶，发挥中枢和外周拟胆碱作用；
4、毒性大，临床上主要用其0.05%的溶液滴眼治疗青光眼。

吡啶斯的明：作用与新期的明同，但较弱，维持时间更长；

氢溴酸加兰他敏 (强肌片) ：
本品为抗胆碱酯酶药，有较弱的抗胆碱酯酶作用，能透过血脑屏障，故对中枢神经系统作用比较强。使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。其治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受。临床主要用于治疗脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。也可用于儿童脑型麻痹、外伤性感觉运动障碍、多发性神经炎及脊神经根炎等。

安贝氯铵(美斯的明，酶抑宁、酶司的明、阿伯农)
本品为抗胆碱酯酶药，具有抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用。主要用于肠胀气及重症肌无力等。可用于对溴离子过敏、不能耐受溴新斯的明或溴吡斯的明的病人。

依酚氯胺（腾喜龙）：
对骨骼肌N2受体的激动作用强，副作用少，作用快——用于重症肌无力的诊断。

（二）难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类
有机磷酸酯类：与胆碱酯酶长时间结合，ACHE活性不易恢复，毒性长，很少药用
农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷等；
战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；
1、中毒途径：
胃肠道——误服、被农药污染了的食物、他杀、自杀；
呼吸道、皮肤粘膜——易挥发，脂溶性高——农药厂工人和使用农药的农民；
2、急性中毒机理：
有机磷酸酯类结构中有磷原子+ACHE酯解部位中丝氨酸羟基结合—磷酰化胆碱酯酶—
难以水解——Ach水解少——突触间隙大量的Ach堆积——中毒——长时间与胆碱酯酶结合——胆碱酯酶变性、老化——失去功能——及时用胆碱酯酶复活药。
3、急性中毒症状及解救措施
（1）中毒表现：复杂，Ach作用广泛，症状多样化，轻——M症状；中——M、N症状；重——M、N和中枢NS症状；
M样症状：心血管系统：心率↓、BP↓；
胃肠道：平滑肌兴奋——恶心、呕吐、腹胀、腹泻；
呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体分泌↑——呼吸困难、肺水肿；
泌尿系统：膀胱平滑肌收缩——小便失禁；
腺体：分泌↑——流涎、口吐白沫、汗出；
眼：缩瞳、视力模糊、眼痛；
N样症状：交感和副交感神经节的N1受体和骨骼肌的N2受体均兴奋
N1：交感神经节——肾上腺素能神经占优势——心肌收缩、血压、心率↑；
副交感神经节——胆碱能神经占优势——与M 样症状相同；
N2：骨骼肌兴奋——肌肉震颤、抽搐；
中枢症状：先兴奋——烦躁不安、谵语；
后抑制——呼吸中枢和血管运动中枢抑制——呼吸和循环衰竭。
（2）解救措施：
预防措施：使用农药时要有劳动保护措施，戴口罩，穿上防护衣；
农药生产者易发生慢性中毒——经常查血清ACHE活性；
急性中毒的解救原则：及早、反复、联合用药
A、 迅速清除毒物以免继续吸收：①将患者移出中毒场所；②经皮肤吸收者，用温水
或肥皂水清洗皮肤；③经口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3
温液洗胃，直到闻不到药味+硫酸镁导泻，但敌百虫中
毒不能用NaCHO3洗胃——敌敌畏毒性更大；④眼部中
毒用温水洗。
B、对症处理：人工呼吸、给氧、补液；
及早、反复、足量注射阿托品①M样症状可改善；②大剂量可阻断神经节
③对N2作用无效+胆碱酯酶复活药（碘解磷定或氯磷定）④CNS样作用部
分有效（兴奋）；
注意！：合用胆碱酯酶复活药后，机体对阿托品的敏感性↑—易致阿托品中毒—注意剂量

第三节 胆碱酯酶复活药
胆碱酯酶复活药：能使被有机磷酸酯类抑制的ACHE复活的药物——解救有机磷中毒
碘解磷定
一、作用机理：
1、属于肟类化合物，和磷酰化胆碱酯酶结合——ACHE游离出来；
2、直接和体内的有机磷酸酯类结合生成无毒的磷酰化物排出体外；
二、作用特点：
1、溶液不稳定，临用时配制，刺激性大——iv；
2、疗效因有机磷酸酯类的不同而异
内吸磷、马拉硫磷、对硫磷>敌百虫、敌敌畏>乐果
3、骨骼肌>中枢NS>植物NS
4、与阿托品合用疗效好，两者合用是单用的128倍。
氯磷定：
1、溶解度大，无刺激性，溶液稳定；
2、可以肌注；
3、不良反应少，基本上已取代碘解磷定。

课后练习题
(一)单项选择题
1. 下列各药中，只兴奋M胆碱受体的药物是( )
A.乙酰胆碱 B.氨甲酰胆碱 C.烟碱 D.毛果芸香碱
2. 毛果芸香碱对眼睛可出现的作用是( )
A.缩瞳，远视 B.散瞳，远视
C.缩瞳，眼内压升高 D.缩瞳，眼内压降低
3. 治疗闭角型的青光眼宜选用( )
A.新斯的明 B.毛果芸香碱 C.琥珀胆碱 D.乙酰胆碱
4. 毛果芸香碱不具有的作用是( )
A.眼内压降低　　 B.骨骼肌收缩
C.胃肠道平滑肌收缩　　 D.腺体分泌增加
5. 局部使用治疗静光眼的药物是( )
A.阿托品　　　 　B.后马托品 C.毒扁豆碱　　　 D.新斯的明
6. 与新斯的明比较，毒扁豆碱主要不同的作用是( )
A.抑制胆碱酯酶活性 B.促进运动神经末梢释放乙酰胆碱
C.有明显的中枢作用 D.直接兴奋骨骼肌运动终板上的Ｎ2受体
7. 新斯的明最强的作用是( )
A.兴奋胃肠道平滑肌 B.兴奋膀胱平滑肌
C.兴奋骨骼肌 D.缩小瞳孔
8. 毒扁豆碱点眼有时引起头痛是由于( )
A.眼内压升高 B.睫状肌痉挛 C.颅内压升高 D.颅内压降低
9. 用新斯的明治疗重症肌无力时病人产生胆碱能危象则表示( )
A.药量不够，应增加药量 B.药量过大，应减量或停药
C.无需应用阿托品对抗 D.无需应用中枢兴奋药对抗
10. 新斯的明过量可导致( )
A.青光眼加重 B.中枢抑制 C.胆碱能危象 D.中枢兴奋
11. 毛果芸香碱缩瞳的机理是( )
A.激动瞳孔括约肌的M受体　　　 　 B.激动瞳孔扩大肌的M受体
C.阻断瞳孔括约肌的M受体　　　 D.阻断瞳孔扩大肌的M受体
12. 下列属于胆碱酯酶抑制剂的是( )
A.毛果芸香碱　　　B.琥珀胆碱 C.乙酰胆碱　　　 D.毒扁豆碱
13. 阿托品治疗有机磷农药急性中毒时不能缓解的症状是( )
A.呼吸困难 B.胃肠道平滑肌痉挛
C.骨骼肌痉挛　　　 D.腺体分泌增加
14. 有机磷酸酯类急性中毒的机理是( )
A.直接激动M受体　　　 　 B.持久性地抑制胆碱酯酶
C.持久性地抑制单胺氧化酶　　　 D.持久性地抑制磷酸二酯酶
15. 急性有机磷酸酯类农药严重中毒的解救是( )
A.单用阿托品即可 B.单用解磷定即可
C.先用阿托品，不能完全控制症状时再加用解磷定
D.同时足量使用解磷定和阿托品
16. 有机磷酸酯类急性中毒出现M样作用的原因是( )
A.直接激动M受体　　　 　 B.M受体的敏感性增加
C.胆碱能递质的释放增加　　　 D.胆碱能递质的水解减少
17. 有机磷农药急性中毒的主要死亡原因是( )
A.血压下降，休克 B.心力衰竭 C.呼吸中枢麻痹 D.中枢兴奋，惊厥
18. 胆碱酯酶复活剂分子结构中主要功能基团是( )
A.巯基 B.羟基 C.羧基 D.肟基
19. 急性有机磷酸酯类农药轻度中毒主要表现为( )
A.N样作用 B.中枢中毒症状
C.M样作用和N样作用 D.M样作用
20. 碘解磷定解除有机磷农药中毒的机理是( )
A.直接阻断M受体　　　 　 B.直接阻断N受体
C.直接激活胆碱酯酶　　　 D.生成磷酰化解磷定，使胆碱酯酶游离出来

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