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二甲双胍-项目评估报告.doc
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1、项目调研报告项目名称:二甲双胍报告撰写人:何彧评估日期:2016年11月15日目 录一、二甲双胍简介1二、国内已上市的二甲双胍制剂2三、申报注册3(一)背景3(二)国内二甲双胍制剂申报注册情况4四、二甲双胍制剂的相关临床研究6五、不同剂型单方制剂的区别9(一)已上市剂型对比9(二)二甲双胍新剂型9六、不同组合复方制剂对比10七、二甲双胍的其他适应症或药理作用:11(一)二甲双胍专家共识中提到的其他作用121、高脂血症122、非酒精性脂肪性肝病123、多囊卵巢综合征134、肿瘤145、预防糖尿病19(二)文献或网络报道的其他作用191、促进青少年身高增加192、抗衰老193、减轻体重204、促进
2、脑细胞生长20八、总体分析21(一)有利因素21(二)不利因素21(三)开发建议22九、参考文献:22一、二甲双胍简介1二甲双胍,1995年FDA正式批准二甲双胍用于治疗二型糖尿病,2004年,欧盟正式批准二甲双胍用于治疗10岁及以上的二型糖尿病患者,尽管近年来有多个新型降糖药物上市,但二甲双胍仍是全球控制糖尿病的核心药物,具有良好的单药/联合治疗的疗效和安全性证据。二甲双胍被推荐为治疗二型糖尿病的一线首选和全程用药,无论患者体重超重/肥胖或正常,国内外主要糖尿病指南均推荐二甲双胍为治疗二型糖尿病的首选用药。二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物,能有效降低糖尿病前期人群发生
3、二型糖尿病的风险,且具有良好的耐受性和长期的有效性,但在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应症 。二甲双胍具有心血管保护作用,是目前唯一被2013 AACE指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。二甲双胍治疗糖尿病的作用机制包括:通过直接抑制肝脏的糖异生降低空腹血糖;通过提高外周组织(肌肉、脂肪)对葡萄糖的摄取和利用降低餐后血糖;减少小肠内葡萄糖吸收;通过抑制线粒体复合物I和线粒体氧化磷酸化,减少ATP合成,激活AMPK,促进脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸氧化,减少脂肪合成,从而减轻胰岛素抵抗;改善胰腺胰岛素敏感性,提高细胞对血糖的应答;升高GLP-1水平。表1 共识中对糖尿病外其他疾病获益的推荐:推荐
4、内容推荐等级心血管益处二甲双胍具有明确的心血管保护作用,二甲双胍的治疗可减少新诊断的二型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的二型糖尿病患者的心血管疾病发生风险A降糖外益处二甲双胍能够改善脂肪合成与代谢,改善血脂谱,主要是改善TG、LDL-C及TC水平,对HDL-C改变不明显C二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的肝脏血清学酶谱及代谢紊乱均有显著改善,但组织学改变不明显C二甲双胍没有治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的适应证,但可以提高PCOS患者的雌二醇水平,改善多毛症,使月经规律,诱导排卵。二甲双胍可作为PCOS合并2型糖尿病/IGT患者,生活方式干预(一线治疗)失败或月经不规则且无法应
5、用避孕药(二线治疗)情况下的一种治疗药物C二甲双胍的使用可能与2型糖尿病患者发生肿瘤的风险下降相关C注:A:强力推荐,证据肯定,能够改善健康结局,利大于弊;C:不作为常规推荐,有证据能够改善健康结局,但无法明确风险获益比二甲双胍医保:二甲双胍片(胶囊)、二甲双胍肠溶片(胶囊)是国家医保甲类品种,二甲双胍缓释片(胶囊)是国家医保乙类品种。复方制剂均未进入国家医保,部分复方是地方医保品种。二甲双胍基药情况:片剂、胶囊、肠溶(片剂、胶囊):0.25g、0.5g,进入2012版基药目录二、国内已上市的二甲双胍制剂 目前国内已上市的二甲双胍制剂有单一成分的二甲双胍制剂及与其他口服降糖药组成的复方制剂,单
6、方制剂包括普通片或胶囊,缓释片或胶囊,肠溶片或胶囊,复方制剂主要有磺脲类+二甲双胍,格列奈类+二甲双胍,噻唑烷二酮类+二甲双胍,DPP-4抑制剂+二甲双胍四类,相关产品生产企业数量见下表。表2 国内已上市二甲双胍制剂通用名规格生产企业数量国产单方情况二甲双胍原料药17二甲双胍片0.25g1090.5g60.85g1二甲双胍胶囊0.25g2二甲双胍缓释片0.5g430.25g4二甲双胍缓释胶囊0.25g4盐酸二甲双胍肠溶片0.25g8二甲双胍肠溶胶囊0.25g50.5g1国产复方制剂情况磺脲类+二甲双胍二甲双胍格列本脲胶囊250mg/1.25mg17500mg/2.5mg2二甲双胍格列本脲片25
7、0mg/1.25mg35250mg/2.5mg7500mg/2.5mg6二甲双胍格列吡嗪片250mg/2.5mg9500mg/2.5mg2二甲双胍格列吡嗪胶囊250mg/2.5mg3二甲双胍格列齐特片250mg/40mg2格列奈类+二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片1mg/500mg12mg/500mg1噻唑烷二酮类+二甲双胍吡格列酮二甲双胍片15mg/500mg2进口单方情况二甲双胍原料药2二甲双胍片0.5g1二甲双胍缓释片0.5g1进口复方制剂情况噻唑烷二酮类+二甲双胍二甲双胍马来酸罗格列酮片500mg/2mg11g/4mg1DPP-4抑制剂+二甲双胍二甲双胍维格列汀片850mg/50mg1100
8、0mg/50mg1西格列汀二甲双胍片50mg/500mg150mg/850mg1格列奈类+二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片1mg/500mg12mg/500mg1三、申报注册(一)背景2014年11月,CFDA发布第二批过度过重复药品品种目录,其中有二甲双胍口服制剂(也有苯磺酸左旋氨氯地平口服制剂,发布重复药品品种目录是国家食品药品监督管理总局推进药品注册审批制度改革的重要举措,是调整药品审评审批策略的最新成果,对引导社会投资和医药产业结构优化升级具有重要指导意义。下一步,国家食品药品监督管理总局将根据药品注册审批情况,继续完善药品注册信息发布制度,有效引导药物研发的立项和选题,将有限的资源向具有临
9、床价值的创新药和临床急需仿制药的审评审批倾斜,避免大量重复研发和资源浪费。申报二甲双胍单方制剂的品种,其承办日期有在2014年11月后的有6个(2010年至今有42个,对应32家企业),这些均未上市。该政策对申报数量未见明显影响。(二)国内二甲双胍制剂申报注册情况国内新适应症申报情况:CDE上暂未查到二甲双胍用于糖尿病外的其他疾病的适应症申报。由于二甲双胍制剂申报的信息多,仅查询整理了2010年1月1日至今(2016年11月7日)的申报注册情况。2010年以来,二甲双胍制剂申报的适应症均为糖尿病,未见其他适应症;尽管已有大量二甲双胍单方制剂上市,但2010年以来仍有新申报的单方制剂获批临床,至
10、今未见其产品上市;2010年以来,二甲双胍制剂的申报注册以复方制剂为主,从作用机制上看包括DPP-4抑制剂+二甲双胍、-葡萄糖苷酶抑制剂+二甲双胍、噻唑烷二酮类+二甲双胍、SGLT-2抑制剂+二甲双胍、磺脲类+二甲双胍和格列奈类+二甲双胍等。恩格列净二甲双胍片只有进口申报,没有国内仿制。江苏恒瑞申报1.5类新药瑞格列汀二甲双胍片,2014年8月完成审评,未获批临床;沈阳药科大学申报1.5类新药二甲双胍牛磺酸胶囊,2012年6月完成审评,未获批临床。日本武田的阿格列汀二甲双胍片于2013年2月获批临床,2015年10月完成三期临床,但尚未见申报生产。从复方的组成类别上看DPP-4抑制剂+二甲双胍
11、和磺脲类类+二甲双胍的数量较多,从申报企业的数量上看格列奈类+二甲双胍(瑞格列奈+二甲双胍,产品已有进口和国产上市)的数量最多,简单情况见下表,详细情况可点击表头超链接进行查看。表3 2010年至今二甲双胍制剂申报注册情况类别名称国内是否已有产品上市受理号数量申报企业数量审评结论二甲双胍单方制剂二甲双胍+硬脂酸镁否21基本都已批准临床控释片否11普通片是106肠溶片44肠溶胶囊43缓释片1613缓释胶囊22肠溶缓释片否32DPP-4抑制剂+二甲双胍阿格列汀二甲双胍片否116日本武田已批准临床,并完成三期,其他均为申报临床,均已获批利格列汀二甲双胍片否183勃林格殷格翰生产批件在审评;其他已批临
12、床沙格列汀二甲双胍片否83AstraZeneca AB生产在审评,其他已批临床维格列汀二甲双胍片是125南京优科生产批件在审评,其他临床已审评完毕,但未见结论西格列汀二甲双胍片是125广东东阳光药业和北京万生药业生产批件已制证完毕,但未见是否批准,其他临床已获批瑞格列汀二甲双胍片否21恒瑞1.5类新药未获批临床-葡萄糖苷酶抑制剂+二甲双胍阿卡波糖二甲双胍片否53拜耳已批临床,海正临床未批准,哈尔滨科信必成结论未见噻唑烷二酮类+二甲双胍吡格列酮二甲双胍片是54均为申报临床,均已获批SGLT2抑制剂+二甲双胍恩格列净二甲双胍片否101勃林格殷格翰2013年获得临床批件,目前验证性临床在审评坎格列净
13、二甲双胍片否621家临床获批,1家临床在审评磺脲类+二甲双胍格列本脲二甲双胍片是11书面发补格列吡嗪二甲双胍片是43均已批准临床格列美脲二甲双胍片否116赛诺菲已批生产,但未见上市,其他已批临床格列奈类+二甲双胍瑞格列奈二甲双胍片是6033除江苏恒瑞外,基本均获得临床批件二甲双胍牛磺酸胶囊否11沈阳药科大学1.5类新药未获批临床四、二甲双胍制剂的相关临床研究 在CDE登记的与二甲双胍相关的临床试验共36个,其中有13个是以二甲双胍或其复方为试验药物,其他23个是以二甲双胍为对照药开展的临床研究。表4 以二甲双胍为试验药物开展的临床研究序号登记号试验状态药物名称试验通俗题目申报单位第一例受试者入
14、组日期试验终止日期对应产品是否已在国内上市二甲双胍单方制剂的临床研究1CTR20150886已完成盐酸二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验悦康药业集团有限公司2015-12-152016-01-07是2CTR20150371已完成盐酸二甲双胍缓释片(悦达宁)盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验悦康药业集团有限公司2015-11-032015-11-19是3CTR20140002已完成盐酸二甲双胍肠溶胶囊盐酸二甲双胍生物等效性试验咸阳步长制药有限公司2013-10-082013-12-05否4CTR20131607进行中招募完成盐酸二甲双胍肠溶胶囊盐酸二甲双胍生物等效性试验咸阳步长
15、制药有限公司2013-10-08未填写否5CTR20160145进行中尚未招募盐酸二甲双胍片盐酸二甲双胍片临床试验研究石药集团欧意药业有限公司2016-05-25否6CTR20132364进行中尚未招募盐酸二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片人体生物等效性试验北京赛诺源制药有限公司未填写未填写否7CTR20132223进行中招募中盐酸二甲双胍肠溶片盐酸二甲双胍肠溶片临床试验研究深圳市中联制药有限公司未填写未填写否二甲双胍复方制剂的临床研究8CTR20132231已完成利格列汀盐酸二甲双胍复方制剂评价利格列汀复方作为糖尿病初始治疗的有效性和安全性勃林格殷格翰2012-10-152014-06-03否
16、9CTR20140374已完成Empagliflozin 12.5 mg/二甲双胍 850 mg固定剂量复方片Empagliflozin/二甲双胍复方片与单药联合服用的相对生物利用度研究勃林格殷格翰2014-06-042014-09-30否10CTR20130254已完成SYR-322MET Tablets阿格列汀和二甲双胍合用对糖尿病患者安全性有效性研究日本武田2013-08-272015-09-02否11CTR20132709进行中招募中盐酸二甲双胍格列本脲胃肠复合型胶囊肠复合型胶囊人体生物等效性研究方案北京华安佛医药研究中心有限公司未填写未填写否12CTR20131721进行中尚未招募格
17、列吡嗪盐酸二甲双胍片格列吡嗪盐酸二甲双胍片人体药代动力学试验成都恒瑞制药有限公司未填写未填写否13CTR20131720进行中尚未招募格列吡嗪盐酸二甲双胍片格列吡嗪盐酸二甲双胍片人体药代动力学试验成都恒瑞制药有限公司未填写未填写否五、不同剂型单方制剂的区别(一)已上市单方制剂剂型对比各种剂型制剂的主要区别在于:1、给药后溶出释放行为不同:普通片在胃内崩解释放,肠溶片(胶囊)从胃排空到肠道后崩解释放,缓释片(胶囊)在胃肠道内缓慢地溶出、释放1;2、药代动力学行为不同:普通片在胃内溶出速度较快,肠溶片(胶囊)次之,缓释片(胶囊)最慢,因而每种制剂给药后血药浓度峰值、达峰时间、半衰期等参数存在一定差
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