![点击分享此内容可以赚币 分享](/master/images/share_but.png)
帕金森病的运动症状波动和异动症.docx
《帕金森病的运动症状波动和异动症.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《帕金森病的运动症状波动和异动症.docx(7页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、帕金森病的运动症状波动和异动症引言在接受左旋多巴治疗5年的患者中有多达50%的患者出现运动症状波动(motor fluctuations, MF)和异动症1。这些症状在起病早的(例如,起病年龄小于50岁)帕金森病(Parkinson disease, PD)患者中尤其常见;并且这些症状仅见于服用左旋多巴的患者,服用其他抗帕金森病药物不会产生症状波动和异动症。 (参见“帕金森病的药物治疗”)在左旋多巴治疗的早期阶段患者通常对药物反应良好。然而,随着疾病进展,左旋多巴的效果在每剂用药后约4小时开始减退,导致患者预知需要下次剂量用药。该现象可能由一个观察结果来解释,即在病程早期多巴胺神经末梢还能够储
2、存和释放多巴胺,随着疾病进一步进展和多巴胺神经末梢变性增加,基底神经节中的多巴胺浓度更加依赖于血浆左旋多巴水平。由于左旋多巴的半衰期为90分钟,同时肠道对左旋多巴的吸收常常无法预测,造成左旋多巴血浆水平可能出现不规律的波动。MF为“开”期与“关”期间的变动。“开”期患者对药物反应良好;“关”期患者则又出现基础帕金森综合征的症状。异动症表现为异常的不自主运动,一般表现为舞蹈样动作或肌张力障碍性症状,更严重时可能表现为投掷样或肌阵挛性动作。异动症通常在患者“开”期时出现,可能偶尔以痛性肌张力障碍的形式出现在患者的“关”期,尤其在晨醒时,此时由于整夜没有服药,服药间隔时间过长,造成戒断反应,出现了足
3、肌张力障碍性内旋(通常在帕金森病症状较重的一侧)。本专题将讨论晚期PD患者出现MF的药物治疗。PD的一般治疗方法将单独讨论。 (参见“帕金森病的药物治疗”)手术是晚期PD患者的另一种治疗选择,因为对有晚期典型的PD伴MF的特定患者,当药物治疗无法进一步改善症状时,对丘脑底核或苍白球的双侧深部脑刺激似乎能改善患者的运动功能。晚期PD患者的手术治疗将在别处讨论。 (参见“帕金森病的外科治疗”)疗效减退现象晚期PD患者在服用一剂左旋多巴后不到4小时就开始感觉到疗效减退或剂末效应。改变左旋多巴给药如果患者用药剂量相对较小且没有副作用,最初可通过增加左旋多巴的剂量来治疗患者的疗效减退2。然而,加大药物剂
4、量常会加重副作用,却不会有效地增加药物剂量的持续作用时间。通常来说,缩短用药间隔同时每次服用较低剂量的药物是一种更有效的方法。然而常常很难精确地逐渐调整药物剂量;并且一些患者开始出现“全或无”反应,因此每次服用的较低剂量导致患者没有明显的临床反应。这种现象的出现是因为在疾病晚期,药物反应所需的阈值高于疾病早期。当采用片剂难以调整给药剂量和给药间隔时,则偶尔会给予患者液体息宁(卡比多巴-左旋多巴)。然而,这种方法通常不实用,因为息宁不溶于水,而且目前没有商品化的液体息宁制剂可供使用。现已有液体息宁每日供应的制备说明,但这种方法最好留给专业人士使用3。如果可获得左旋多巴-卡比多巴凝胶输注液,可通过
5、经皮胃空肠造瘘置管泵给予该药物来取代口服左旋多巴-卡比多巴,以缩短“关”期。一项为期12周的双盲随机对照试验为该做法提供了支持,该试验纳入了71例晚期PD患者4。结果发现,与间断给予口服左旋多巴-卡比多巴速释剂相比,持续输注左旋多巴-卡比多巴凝胶引起了运动症状“关”期平均时间(4.0 vs 2.1小时)以及无令人困扰异动症的“开”期平均时间(4.1 vs 2.2 小时)改善显著更多。该方法的缺点包括需要手术经皮置管以及该置管的相关不良事件。左旋多巴持续释放(sustained-release, SR)剂型(如息宁控释片)可能有助于疗效减退现象的早期阶段,并且可能使左旋多巴的效力持续时间在一整天
6、中额外增加多达90分钟5。但是,以上结论的证据并不一致5-8,美国神经病学会(American Academy of Neurology, AAN)在2006年发布的实践参数总结到:与速释剂型相比,卡比多巴-左旋多巴SR剂型并没有减少“关”期时间9。此外,息宁控释片的吸收不如息宁速释片好;因此,可能需要增加大约30%的个体剂量以达到相同的临床疗效。随后关于新型卡比多巴-左旋多巴缓释(extended-release, ER)剂(IPX066)的一项随机对照试验表明,与卡比多巴-左旋多巴速释剂相比,该药使一日的“关”期缩短了约70分钟,但该试验中所用缓释(ER)剂型的左旋多巴最终每日总剂量平均是
7、速释剂型的约2倍10。加用第二种药物如果上述调整无效,则需要加用第二种药物。多巴胺激动剂多巴胺激动剂常用来减少晚期PD患者的“关”期时间,并且可能减少左旋多巴的剂量11-17。多巴胺激动剂包括溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀和阿扑吗啡。由于有潜在的心脏瓣膜损伤风险,培高利特于2007年退出美国市场。卡麦角林是一种长效的多巴胺激动剂,也与心脏瓣膜损伤相关。在美国,卡麦角林仅被批准用于治疗高催乳素血症性疾病,不能用于治疗PD。因为卡麦角林在其批准的适应证中使用时剂量小,现在仍然被认为是安全的。对不同多巴胺激动剂疗效的比较研究发现各种药物间没有显著差异,或者一种药物比另一种仅有微弱优势18-23
8、。当患者突然转为“关”期时,皮下给予多巴胺激动剂阿扑吗啡可用作快速起效(通常10分钟内)救援治疗 24。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中,对29例尽管接受了积极口服药物治疗、“关”期仍然为2小时或以上的晚期PD患者,95%的患者皮下阿扑吗啡注射(2-10mg)后,其“关”期状态事件得到成功改善,而接受安慰剂注射的患者中这一比例仅为23%25。一项综述总结到,皮下给予单剂阿扑吗啡引起运动症状反应的程度和模式与口服左旋多巴相当;4mg剂量可以使75%的患者获得显著临床改善26。卡麦角林在减少晚期PD患者的“关”期时间方面可能有一些效用,但数据有限。一项单中心、为期24周、纳入37例患者(19例活
9、性药,18例安慰剂)的研究发现,与安慰剂组相比,卡麦角林(平均剂量5.4mg/d)治疗组的每日“关”期时间显著减少卡麦角林组2小时 vs 安慰剂组0.7小时(40% vs 18%)27。然而,由于两组间在“关”期持续时间方面可能有混杂的基线差异,导致该项研究的结果受到限制9。另一项单中心、针对27例患者(17例活性药物,10例安慰剂)、为期24周的研究中,卡麦角林治疗组的患者(平均剂量4.9mg/d)“开”期时间增加2.7小时,(30%),“关”期时间减少3.3小时,(59%)28,但是该研究未提供安慰剂组关于这些指标的数据9。在这些试验中,卡麦角林治疗没有增加异动症27,28。然而,一项纳入
10、210例PD患者的回顾性病例对照研究发现,卡麦角林的高累积剂量及长期治疗与经胸超声心动图发现的心脏瓣膜病的风险增加有关29。在一项随机对照试验中,与安慰剂相比,溴隐亭减少了“关”期时间(溴隐亭为8% vs 安慰剂为3%),差异不具有统计学意义19。COMT抑制剂儿茶酚氧位甲基转移酶(Catechol-O-methyl transferase,COMT)抑制剂(如托卡朋和恩他卡朋),当和一剂左旋多巴一起给药时,可能会延长和加强左旋多巴的药效并减少“关”期时间2。其最终结果是使症状波动的患者左旋多巴的药效增加。COMT抑制剂可以使左旋多巴每日总剂量减少多达30%。 (参见“帕金森病的药物治疗”)托
11、卡朋的起始剂量是100mg,一日3次;临床症状改善很快。恩他卡朋的剂量是一片200mg的片剂,和每剂左旋多巴一起服用,每日最多服用8剂恩他卡朋。这些药物最常见的副作用是由多巴胺能刺激增强引起的,包括异动症、精神症状(主要是视幻觉)、恶心、腹泻以及直立性低血压。这些不良反应通过加用托卡朋或恩他卡朋之前或之后减少左旋多巴的剂量而得到处理。这两种药物也可能导致尿液变成褐黄色。在临床试验中,在1%-3%服用托卡朋的受试者中出现短暂的、无症状的转氨酶谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)和谷丙转氨酶(Alanine transaminase, ALT)升高30。据报
12、道有3例使用托卡朋的患者死于肝毒性,导致托卡朋从加拿大和欧洲退市30,但是目前在美国托卡朋仍可用,推荐其应用于治疗MF,但仅限于其他方法无效时,并且在治疗的最初6个月要严密监测ALT和AST水平。至今,恩他卡朋没有发现与肝脏毒性相关。在服用托卡朋治疗时,必须采用肝功能检查(liver function tests, LFTs)监测肝酶:首先在基线时监测1次,然后在托卡朋治疗的第一年每2周监测1次,在接下来的6个月每4周监测1次,此后每8周监测1次。如果托卡朋的剂量增加到200mg,一日3次,则LFT监测应该重新以先前的频率进行。如果ALT或AST超过正常上限,或者如果临床症状或体征提示出现肝衰
13、竭,则应停用托卡朋。MAO B抑制剂雷沙吉兰是一种选择性单胺氧化酶(monoamine oxidase, MAO)B抑制剂。由于它不可逆地作用于MAO B受体,所以它对多巴胺传递具有潜在的长期作用。随机临床试验显示雷沙吉兰似乎对PD的运动并发症有效31,32。其中,一项为期18周的多中心LARGO(Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily)试验评估了687例PD患者,这些患者尽管接受了最佳的左旋多巴/多巴脱羧酶治疗,每日仍至少有一小时的MF31。这些患者被随机分配至雷沙吉兰(1mg/d)、恩他卡朋(每剂
14、左旋多巴加200mg恩他卡朋)或安慰剂的辅助治疗。与安慰剂组相比,雷沙吉兰和恩他卡朋都使平均每日“关”期时间(主要结局指标)减少了大约1小时,并且都增加了每日无令人困扰异动症的“开”期时间。雷沙吉兰的有益作用与年龄(70岁 vs 70岁)无关,与是否同时辅助服用多巴胺激动剂无关。在这些研究中,雷沙吉兰的耐受性很好31,32。在LARGO试验中,雷沙吉兰组的多巴胺能不良事件的发生率与恩他卡朋组和安慰剂组相近31。司来吉兰是另一种选择性MAO B抑制剂。与雷沙吉兰不同,司来吉兰被代谢为苯丙胺衍生物。尽管司来吉兰可能延长左旋多巴的作用,但其临床获益通常相对轻微33。一项小型随机对照试验的结果提示,口
15、服司来吉兰崩解片也可能有益,但是该研究没有报道左旋多巴剂量的改变34。其他策略抗胆碱能药物和金刚烷胺治疗疗效减退效应不是很有效,并且考虑到有其他更有效的选择,所以它们极少适用于此目的。初步研究提示,根除螺杆菌定植(大约存在于人群的一半中)可能是PD患者中增加左旋多巴吸收从而减少MF的有用方法35,36。但是该结果尚需要得到更大型的临床试验的确证,之后才能在PD患者中推荐幽门螺杆菌常规检测和抗生素根治。在早期研究中,伊曲茶碱(一种腺苷A2A受体拮抗剂)辅助治疗似乎有一定的前景37,38,但是一项更大型的试验发现其对减少“关”期时间的益处很轻微39。已经停止了对此药的进一步开发。治疗“关”期的指南
16、推荐2006年AAN发布的循证实践参数,对伴MF的PD患者的“关”期治疗做出了如下推荐9:恩他卡朋(参见上文COMT抑制剂)和雷沙吉兰(参见上文MAO B抑制剂)被确定有效,应该用于减少“关”期时间普拉克索、罗匹尼罗(参见上文多巴胺激动剂)和托卡朋(参见上文COMT抑制剂)很可能有效,应被考虑用于减少“关”期时间。其中规定托卡朋的不良反应(肝毒性)使得在使用托卡朋时要谨慎并进行监测阿扑吗啡、卡麦角林(参见上文多巴胺激动剂)和司来吉兰(参见上文MAO B抑制剂)可能有效,可以被考虑用于减少“关”期时间与速释型卡比多巴-左旋多巴相比,SR型卡比多巴-左旋多巴(参见上文改变左旋多巴给药)不减少“关”
17、期时间;与安慰剂相比,溴隐亭(参见上文多巴胺激动剂)不减少“关”期时间;这两种药物均不被考虑用于减少“关”期时间不可预测的“关”期在一些患者中,从“开”期到“关”期的转换可能是突然且不可预测的。与服用一剂左旋多巴剂量周期末的疗效减退现象不同,在有不可预测的“关”期的患者中,左旋多巴给药时间和“关”期发作的出现之间有时没有明显的关系。这些不可预测的“关”期通常发生在有MF和严重异动症的晚期PD患者中(参见下文异动症)。对这些患者的治疗与对有疗效减退的患者的治疗类似,但是通常会更加困难。在患者来门诊就诊时,可以多拿些时间直接观察患者这种重复循环的发作,从而有助于确定左旋多巴给药和“关”期发作的关系
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 帕金森病 运动 症状 波动 异动症
![提示](https://www.zixin.com.cn/images/bang_tan.gif)
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【w****g】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【w****g】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。