贝米肝素钠应用.ppt

ROVI制药简介制药简介-什么是低分子量肝素什么是低分子量肝素贝米肝素钠药理学特性贝米肝素钠药理学特性贝米肝素钠在抗血栓治疗中的作用贝米肝素钠在抗血栓治疗中的作用低分子量肝素治疗复发性流产低分子量肝素治疗复发性流产目目 录录ROVIROVI制药简介制药简介-什么是低分子量肝素什么是低分子量肝素贝米肝素钠的生产基地贝米肝素钠的生产基地公司历史公司历史 1946 1946年年ROVIROVI制药公司成立制药公司成立 肝素研发长达肝素研发长达2525年之久年之久 1988 1988年研制出贝米肝素年研制出贝米肝素公司概况公司概况 总部在西班牙马德里总部在西班牙马德里 2018 2018年，全年收入年，全年收入4 4亿欧元亿欧元 5 5个生产基地，通过个生产基地，通过FDA、GMP认证认证 350 350人质量队伍，确保产品质量人质量队伍，确保产品质量 西班牙领军制药企业西班牙领军制药企业抗凝剂历史Jay McLean&William Jay McLean&William HowellHowell发现肝素于肝素于19351935年开始供人年开始供人类使用使用19161940s1980s1998旨在改善第一代旨在改善第一代LMWHLMWH的的药理特性理特性第二代第二代LMWH:LMWH:贝米肝素米肝素源自普通肝素源自普通肝素至少至少60%60%的的链分子量分子量8000 Da8000 Da第一代第一代LMWHLMWH（低分子量肝素）（低分子量肝素）第一次用作第一次用作灭鼠鼠剂美国美国总统EisenhowerEisenhower接受接受这些些药物后，人物后，人类的使用增加。的使用增加。维生素生素K K拮抗拮抗剂发现肝素肝素201860006000万患万患者接受治者接受治疗低分子量肝素（低分子量肝素（LMWH）l低分子量肝素包括依诺肝素、达肝素、那屈肝素、贝米肝素等是普通肝素裂解后的硫酸氨基葡聚糖片段。低分子肝素也是一种混合物。l这类品种的通则要求：平均分子量8000Da以下，小于8000Da的级分不少于60%；抗a因子与抗IIa因子活性比值不小于1.5。凝血级联反应不同的低分子量肝素特性不同的低分子量肝素特性 Collignon F.Thromb.Haemost.1995 Falkon L.Thromb.Res.1995药品名称品名称商品名称商品名称生生产厂家厂家制制备工工艺亚硝酸化合硝酸化合物物N-NON-NO残留残留平均分子量平均分子量（道（道尔顿）抗抗XaXa:抗抗IIaIIa比比值半衰期半衰期（h h）生物利用生物利用度度（%）贝米肝素米肝素钠稀保稀保ROVIROVI-消除降解法消除降解法0360085.396那屈肝素那屈肝素钙速碧林速碧林ASPASP亚硝酸解聚硝酸解聚0.25ppm43002.5-4.03.789依依诺肝素肝素钠克克赛赛SanofiSanofi-消除降解法消除降解法045003.3-5.34.291达肝素达肝素钠法安明法安明PfizerPfizer亚硝酸解聚硝酸解聚4-8ppm60001.9-3.22.587抗抗Xa/抗抗IIa比值越高，出血风险越小，抗凝血活性降低比值越高，出血风险越小，抗凝血活性降低消消除除法法，又又称称碱碱性性解解聚聚法法，与与亚亚硝硝酸酸降降解解法法有有什么区别？什么区别？由西班牙由西班牙ROVIROVI制药研发，制药研发，19981998年在欧洲上市，其年在欧洲上市，其原创工艺原创工艺原创工艺原创工艺受受ROVIROVI制药专制药专利保护利保护，上市，上市2121年已经在全球年已经在全球5656个国家个国家处方处方基于肝素分子量在基于肝素分子量在1700-5400Da1700-5400Da1700-5400Da1700-5400Da的关键链长而研发，技术的关键是让的关键链长而研发，技术的关键是让重重均均分子量安全下移，分子量安全下移，最大可能地最大可能地提高抗提高抗XaXa因子活性因子活性，同时也保留了抗同时也保留了抗aa因因子的抗凝活性子的抗凝活性ROVIROVI制药制药独家专利独家专利独家专利独家专利的碱性解聚技术和先进工艺，使平均分子量组份达到的碱性解聚技术和先进工艺，使平均分子量组份达到更为理想的分布状态更为理想的分布状态，无亚硝酸盐无亚硝酸盐残留，残留，符合欧洲药典符合欧洲药典贝米肝素钠（稀保贝米肝素钠（稀保）-第二代低分子肝素第二代低分子肝素贝米肝素钠的药理学特性贝米肝素钠的药理学特性好的低分子量肝素好的低分子量肝素好的低分子量肝素需要具备哪些条件？好的低分子量肝素需要具备哪些条件？更低更低平均分子量平均分子量抗抗FXa/FXa/抗抗FIIaFIIa比值高比值高半衰期长半衰期长强而持久的强而持久的抗抗FXaFXa活性活性生物生物利用度高利用度高Plans A.Expert Opin Pharmacother 2003最低的平均分子量：最低的平均分子量：3600 道道尔顿生物利用度生物利用度96%量效可预测性强量效可预测性强贝米肝素钠：最低的平均分子量贝米肝素钠：最低的平均分子量贝米肝素钠：关键链长分布占比最多贝米肝素钠：关键链长分布占比最多 分子量分子量2000-6000Da：75%分子量大于分子量大于6000Da：低于：低于15%大于大于6000Da占比越多，临床上副作用越大占比越多，临床上副作用越大Garca Frade LJ et al.Rev Iberoamer Tromb Hemostasia.2000Antonijoan RM et al.International Journal of Clinical pharmacology and therapeutics.2009Plans A.Expert Opin Pharmacother 2003 最高的抗最高的抗FXa与抗与抗FIIa比值：比值：8/18/1l 抗血栓能力更强，出血风险更小抗血栓能力更强，出血风险更小贝米肝素钠：最高的抗贝米肝素钠：最高的抗FXa与抗与抗FIIa比值比值 贝米贝米肝素的比值是肝素的比值是 定值定值，其他肝素是其他肝素是 范围值范围值l 贝米肝素的工艺更严苛、更先进贝米肝素的工艺更严苛、更先进贝米肝素钠：最长的半衰期贝米肝素钠：最长的半衰期 最长的半衰期：最长的半衰期：5.3小时小时每天一支每天一支，剂量精准，剂量精准Plans A.Expert Opin Pharmacother 2003半衰期（小半衰期（小时时）贝贝米肝素米肝素5.5.3 3依依诺诺肝素肝素4.4.2 2那屈肝素那屈肝素3.73.7达肝素达肝素2.2.5 5普通肝素普通肝素1 1Bemiparin,thanks to its improved pharmacological profile with the longest half-life of all LMWH marketed3,is the ONLY 2nd Generation LMWH that ensures an effective 24 hour anti-Xa coverage with a once daily administration in all patient profiles for the FULL treatment of VTE4.What is Half-life?Why is it important?HALF-LIFE:Time it takes for the plasma concentration or the amount of drug in the body to be reduced by 50%1.Half-life determines the length of the drug effect and is independent of the amount of drug in the body.5 half-lives are necessary for a drug to be completely eliminated from the body2.The longer the half-life,the longer the drug will be present in the body.1.https:/sepia2.unil.ch/pharmacology/index.php?id=60 accessed October 20182.Gupta&Henthorn.Pharmacologic principles.En:Barash,Cullen,Stoelting,Cahalan,Stock,editors.Clinical Anesthesia.2009 50%25%12,5%6,25%3,125%Amount of drug left in plasma26,5h21h15h12,5hAnti-Xa Coverage and Half-life3:BEMIPARIN5,3hEnoxaparin4,2hTinzaparin3,0hDalteparin2,5h3.https:/cima.aemps.es/cima/publico/home.html Accessed October 2018 4.Bemiparin SmPc贝米肝素钠贝米肝素钠24小时抗小时抗Xa全程有效全程有效贝米肝素钠在抗静脉血栓治疗中的作用贝米肝素钠在抗静脉血栓治疗中的作用血栓的定义血栓是由不溶性纤维蛋白、沉积的血小板、积聚的白细胞血栓是由不溶性纤维蛋白、沉积的血小板、积聚的白细胞和陷入的红细胞组成的无结构团块和陷入的红细胞组成的无结构团块心、血管内膜受损心、血管内膜受损血流状态的改变血流状态的改变(速度、方向速度、方向)血液凝固性增高血液凝固性增高血栓形成条件血栓形成条件血栓形成过程血栓形成过程一、血栓形成参与因素一、血栓形成参与因素 血小板、血管、凝血因子血小板、血管、凝血因子二、血栓形成过程二、血栓形成过程 1、血小板的黏附、血小板的黏附 2、血小板的释放、血小板的释放 3、血小板的聚集、血小板的聚集 4、内、外源凝血系统、内、外源凝血系统血栓形成条件与机制血栓形成条件与机制血管内膜损伤血流缓慢及不规则血液凝固性增强VenousCoagulation ArterialPlatelets and coagulationThrombosis血栓的分类血栓的分类发发生生部部位位不不同同动脉血栓以白血栓为主动脉血栓以白血栓为主静脉血栓以红血栓为主静脉血栓以红血栓为主血栓的分类血栓的分类白血栓白血栓红血栓红血栓镜下镜下 肉眼肉眼 动脉动脉（高流速）动脉血栓形成机制动脉血栓形成机制动脉管腔窄动脉管腔窄,压力高压力高,血液流速快血液流速快,剪切力高剪切力高,血小板容血小板容易聚集易聚集,故易形成血小板血栓故易形成血小板血栓动脉系统凝血瀑布的启动以管壁损伤释放组织因子为动脉系统凝血瀑布的启动以管壁损伤释放组织因子为主要原因，激活主要原因，激活外源性凝血系统外源性凝血系统主要是由主要是由血小板和少量纤维蛋白血小板和少量纤维蛋白组成（白血栓）组成（白血栓）25p慢性肢体缺血或稳定性慢性肢体缺血或稳定性冠心病只推荐抗血小板治疗，不推荐使冠心病只推荐抗血小板治疗，不推荐使用抗凝药物用抗凝药物p急性动脉血栓形成或栓塞时可以溶栓或抗凝急性动脉血栓形成或栓塞时可以溶栓或抗凝p 急性动脉血栓或栓塞后会出现继发血栓急性动脉血栓或栓塞后会出现继发血栓(红血栓红血栓)，因此抗凝是，因此抗凝是 预防纤维蛋白沉积的辅助治疗预防纤维蛋白沉积的辅助治疗动脉血栓治疗动脉血栓治疗p急性肢体缺血的患者（存在血栓形成）急性肢体缺血的患者（存在血栓形成）普通肝素抗凝治疗普通肝素抗凝治疗长期服用华法林预防长期服用华法林预防p慢性肢体缺血、慢性稳定性冠心病患者（无血栓形成）慢性肢体缺血、慢性稳定性冠心病患者（无血栓形成）只选用抗血小板治疗只选用抗血小板治疗p房颤患者房颤患者(预防脑卒中预防脑卒中)首选华法林首选华法林p 缺血性脑卒中患者目前不推荐肝素治疗缺血性脑卒中患者目前不推荐肝素治疗27静脉血栓形成机制静脉血栓形成机制 静脉静脉（低流速）静脉管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力小，血静脉管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力小，血小板不易聚集小板不易聚集易于接触激活，启动易于接触激活，启动内源性凝血系统内源性凝血系统，形成的血栓血，形成的血栓血小板成分相对少小板成分相对少主要由主要由纤维蛋白与红细胞纤维蛋白与红细胞组成组成-红血栓红血栓为主为主静脉血栓的治疗静脉血栓的治疗p静脉血栓主要由纤维蛋白与红细胞组成，首选抗凝治疗静脉血栓主要由纤维蛋白与红细胞组成，首选抗凝治疗p抗凝治疗药物抗凝治疗药物 普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素华法林华法林新型抗凝药物新型抗凝药物292929DVT脱落是肺栓塞主要原因脱落是肺栓塞主要原因肺栓塞致严重呼吸循环障碍肺栓塞致严重呼吸循环障碍VTE=DVT+PTE 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞抑制体内凝血过程中的一些环节，使凝血时间延长，阻止抑制体内凝血过程中的一些环节，使凝血时间延长，阻止血栓形成；血栓形成；对已形成的血栓只起到阻止滋长、蔓延和可预防肺栓塞及对已形成的血栓只起到阻止滋长、蔓延和可预防肺栓塞及血栓再发的作用血栓再发的作用不能溶解和清除静脉瓣膜上的血栓物质，故不能预防不能溶解和清除静脉瓣膜上的血栓物质，故不能预防PTSPTS抬高患肢、急性期卧床，严禁患肢按摩抬高患肢、急性期卧床，严禁患肢按摩通过激活纤溶酶原，使纤溶酶原转化为纤维蛋白溶酶，起通过激活纤溶酶原，使纤溶酶原转化为纤维蛋白溶酶，起到溶解血栓的作用到溶解血栓的作用应用时最好是静脉尚未被血栓完全堵塞，使药液能与血栓应用时最好是静脉尚未被血栓完全堵塞，使药液能与血栓完全接触，达到消融目的完全接触，达到消融目的病程中如有侧支循环建立，疗效则明显降低病程中如有侧支循环建立，疗效则明显降低UFHLMWH华法林尿激酶链激酶rt-PA一般治疗抗凝治疗溶栓治疗DVT的治疗的治疗DVT的溶栓治疗的溶栓治疗p适应证新发生的大面积髂股静脉DVT患者，尽管经足量肝素治疗仍存在因静脉闭塞继发肢体坏疽危险的患者p溶栓治疗方法髂股静脉 DVT，症状14天，机体功能状态良好，预期生存时间1年，如出血风险较低，且医院技术水平等条件允许，建议进行经静脉导管溶栓对于某些广泛的急性近端DVT患者（例如症状60eGFR60患者患者患者患者尸检结果表明血透患者主动脉粥样硬化更严重尸检结果表明血透患者主动脉粥样硬化更严重尸检结果表明血透患者主动脉粥样硬化更严重尸检结果表明血透患者主动脉粥样硬化更严重51Chigure Suzuki.Ther Apher Dial,2011血透是血透是动脉粥脉粥样硬化的独立危硬化的独立危险因素因素，74%的血透患者死于心血管疾病的血透患者死于心血管疾病（CVD）A:升主动脉 至动脉弓B:降主动脉 (至膈)C:主动脉(膈至肾动脉段)D:下腹动脉eGRF：评估肾小球滤过率评估肾小球滤过率血透患者心血管死亡率大于血透患者心血管死亡率大于普通人群的普通人群的10倍以上倍以上使用低分子量肝素（或普通肝素）使用低分子量肝素（或普通肝素）会影响血脂代谢，影响肝功能会影响血脂代谢，影响肝功能使用低分子量肝素（或普通肝素）使用低分子量肝素（或普通肝素）会影响血脂代谢，增加动脉粥样硬化风险会影响血脂代谢，增加动脉粥样硬化风险注射部位瘀斑：要正确掌握注射方法注射部位瘀斑：要正确掌握注射方法 肝功能异常：定期监测、保肝治疗、必要时减量或者停药肝功能异常：定期监测、保肝治疗、必要时减量或者停药 骨质疏松症：补钙并增强钙吸收骨质疏松症：补钙并增强钙吸收 过敏反应（皮疹、寒战、发烧、皮炎）：停药、抗过敏过敏反应（皮疹、寒战、发烧、皮炎）：停药、抗过敏低分子量肝素孕期使用常见不良反应及处理措施低分子量肝素孕期使用常见不良反应及处理措施出血风险肝功能损害骨质疏松症24小时抗Xa全程覆盖无亚硝酸盐残留贝米肝素钠在保胎领域的优势贝米肝素钠在保胎领域的优势半衰期半衰期5.3小时，一天一支小时，一天一支抗抗 Xa/IIa比值高，消耗血小板最少比值高，消耗血小板最少碱性解聚技术和先进工艺碱性解聚技术和先进工艺分子量小，置换分子量小，置换LPL能力弱，对肝功影响小能力弱，对肝功影响小分子量小，钙离子流失少分子量小，钙离子流失少疾病疾病开始治疗时间点开始治疗时间点疗程疗程复发性流产（复发性流产（RSA）-血栓前状血栓前状态治疗态治疗诊断妊娠即开始用药诊断妊娠即开始用药胎儿发育良好，血栓前状态相关的异常指标恢胎儿发育良好，血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药；必要时治疗可持续整个孕期，复正常即可停药；必要时治疗可持续整个孕期，在终止妊娠前在终止妊娠前24h停止使用停止使用复发性流产（复发性流产（RSA）-抗磷脂综抗磷脂综合征（合征（APS）治疗）治疗RSA病史患者及有病史患者及有1次妊娠次妊娠10周后流产者，周后流产者，在确诊妊娠即开始用药在确诊妊娠即开始用药直至分娩前停药直至分娩前停药有血栓病史的有血栓病史的RSA患者，应在妊娠前就开始患者，应在妊娠前就开始抗凝治疗抗凝治疗持续至产后持续至产后6-12周周妇科肿瘤或非肿瘤手术妇科肿瘤或非肿瘤手术术后术后6h后开始使用后开始使用可连续使用可连续使用3周周剖宫产手术剖宫产手术术后术后6h后开始使用后开始使用5-7天天胎儿生长受限胎儿生长受限7-10天天子痫前期子痫前期5-7天天贝米肝素临床应用场景：妇产科贝米肝素临床应用场景：妇产科剂量选择根据患者高凝状态、体重、年龄等因素剂量选择根据患者高凝状态、体重、年龄等因素每天一支，每天一支，2500IU2500IU或或3500IU 3500IU 皮下注射皮下注射必要时治疗可以持续整个孕期必要时治疗可以持续整个孕期终止妊娠前终止妊娠前24-48h24-48h停药停药产后继续使用产后继续使用4-64-6周周贝米肝素钠用法用量注射方法注射方法 平卧屈膝位、坐位平卧屈膝位、坐位 注射前按摩局部皮肤注射前按摩局部皮肤2min,至皮肤发红至皮肤发红 嘱患者提起腹壁皮肤形成皱褶嘱患者提起腹壁皮肤形成皱褶消毒局部皮肤消毒局部皮肤垂直角度拔出针帽垂直角度拔出针帽注射方法注射方法将针头朝下将针头朝下,空气弹至药液上方空气弹至药液上方 右手以握笔式持针，固定针头垂直进针右手以握笔式持针，固定针头垂直进针(根据患者的胖瘦程根据患者的胖瘦程度决定注射深度度决定注射深度)不用排气！不用排气！左手将推注杆推至注射器底部左手将推注杆推至注射器底部(注意速度，注意速度，45s)注射方法注射方法注射毕停留注射毕停留10s，使药液基本扩散，使药液基本扩散 用棉签轻按穿刺处，垂直拔出注射器，保持手推注射器用棉签轻按穿刺处，垂直拔出注射器，保持手推注射器嘱病人保持捏起皮肤，用指腹轻压穿刺口嘱病人保持捏起皮肤，用指腹轻压穿刺口510min，力度以，力度以皮肤下陷皮肤下陷1cm为度为度