二十篇肿瘤免疫.ppt

肿瘤免疫肿瘤免疫Tumor Immunology肿瘤免疫学研究范围：研究范围：是研究是研究肿瘤抗原肿瘤抗原的种类和性质，机体对的种类和性质，机体对肿瘤的肿瘤的免疫监视和免疫应答免疫监视和免疫应答以及肿瘤的以及肿瘤的免疫逃逸免疫逃逸的方式和机制，肿瘤的免疫的方式和机制，肿瘤的免疫诊诊断断和免疫和免疫防治防治的科学。的科学。第一节第一节.肿瘤抗原肿瘤抗原定义：定义：细胞癌变过程中出现的细胞癌变过程中出现的新抗原新抗原或肿瘤细或肿瘤细 胞胞异常异常或或过度表达过度表达的抗原物质。的抗原物质。（一）根据肿瘤抗原的特异性分类（一）根据肿瘤抗原的特异性分类1.1.肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原:(Tumor specific antigen,(Tumor specific antigen,TSATSA)肿瘤细胞特有或只存在某种肿瘤细胞而不存肿瘤细胞特有或只存在某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原在于正常细胞的新抗原.如恶性黑色素瘤特异性抗原如恶性黑色素瘤特异性抗原:MAGE:MAGE，BAGEBAGE，MARTMART等。等。一.肿瘤抗原的分类和特征2.2.肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原：肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高只是其含量在细胞癌变时明显增高.如：如：胚胎抗原：甲胎蛋白（胚胎抗原：甲胎蛋白（AFPAFP）见于肝癌，癌）见于肝癌，癌胚抗原见（胚抗原见（CEACEA）于消化道、乳腺恶性肿瘤。）于消化道、乳腺恶性肿瘤。（Tumor associated antigen,Tumor associated antigen,TAATAA)（二）根据肿瘤抗原产生的机制分类（二）根据肿瘤抗原产生的机制分类1.1.突变基因或癌基因的表达产物突变基因或癌基因的表达产物 突变的突变的rasras蛋白：癌基因蛋白：癌基因rasras突变产生的。突变产生的。突变的突变的p53p53蛋白：抑癌基因蛋白：抑癌基因p53p53突变产生的。突变产生的。2.异常表达的细胞蛋白在正常细胞表达但在肿瘤细胞中异常表达。黑色素瘤异常表达的MART抗原，在正常的黑色素细胞中也表达。黑色素瘤表达的MAGE、BAGE抗原，在睾丸或卵巢生殖母细胞中也表达。3.3.致癌病毒表达的肿瘤抗原致癌病毒表达的肿瘤抗原EBEB病毒病毒EBNA-1EBNA-1抗原，抗原，鼻咽癌、鼻咽癌、B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒E6,E7E6,E7抗原，宫颈癌抗原，宫颈癌乙肝和丙肝病毒（乙肝和丙肝病毒（HBVHBV、HCVHCV）肝癌肝癌特点：特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达论其组织来源或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。又称病毒肿瘤相关相同抗原，且抗原性强。又称病毒肿瘤相关抗原。抗原。4.4.胚胎抗原胚胎抗原胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现。微量，但在癌变细胞中又大量出现。甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）：肝癌）：肝癌癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）：消化道癌）：消化道癌,乳腺癌乳腺癌5.5.组织特异性分化抗原组织特异性分化抗原：存在于正常细胞表面存在于正常细胞表面,是特定组织正常分化的是特定组织正常分化的特定阶段所特有的抗原特定阶段所特有的抗原,在组织发生肿瘤时在组织发生肿瘤时,异异常表达此抗原常表达此抗原.CD20 CD20 表达在表达在B B细胞，但非霍奇金淋巴瘤、胸腺细胞，但非霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤。瘤。6.异常糖基化产物过量表达或结构异常的糖脂或糖蛋白。第二节第二节.机体抗肿瘤的免疫效应机制机体抗肿瘤的免疫效应机制固有免疫应答：固有免疫应答：适应性免疫应答适应性免疫应答巨噬细胞、巨噬细胞、NKNK细胞、细胞、NKTNKT、T T体液免疫（体液免疫（B cell)B cell)细胞免疫细胞免疫(CD4(CD4+/CD8/CD8+T T cell)cell)补体、多种酶类1.T1.T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫细胞介导的特异性抗肿瘤免疫肿瘤细胞的肿瘤细胞的MHC IMHC I类分子提呈抗原，类分子提呈抗原，同时高表达共刺激分子（直接激活）：同时高表达共刺激分子（直接激活）：CD8CD8+T CTLT CTL肿瘤抗原脱落后由肿瘤抗原脱落后由APCAPC摄取、摄取、MHCI/MHCIIMHCI/MHCII类类分子提呈：分子提呈：（一）免疫效应细胞的抗肿瘤作用（一）免疫效应细胞的抗肿瘤作用CTL作用机制：1.穿孔素/颗粒酶:细胞膜上凿孔,颗粒酶引起凋亡。2.FasL/Fas：CTL表达膜型和可溶型FasL，与靶细胞表面的 Fas结合，诱导凋亡。3.TNF-/TNF-R：激活胱天蛋白酶,诱导凋亡。THANK YOUSUCCESS2024/5/7 周二17可编辑Th1Th1：释放细胞因子发挥作用：释放细胞因子发挥作用趋化因子招募CTL、巨噬细胞到肿瘤部位IFN-:激活CTL、NK、巨噬细胞。TNF：诱导肿瘤凋亡。（1)NK1)NK细胞细胞通过激活性受体通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别抑制性受体的平衡而识别杀伤靶细胞机制杀伤靶细胞机制1.穿孔素/颗粒酶:2.FasL/Fas：3.TNF-/TNF-R：4.ADCC途径2.2.固有免疫细胞的抗肿瘤作用固有免疫细胞的抗肿瘤作用NK细胞活性的调节NK receptor识别识别HLA-I分子分子（以抑制受体作用为主）（以抑制受体作用为主）识别非识别非HLA-I分子分子（活化性受体）（活化性受体）杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体KIR（活化，抑制）（活化，抑制）杀伤细胞凝集素样受体杀伤细胞凝集素样受体KLR（活化，抑制）（活化，抑制）NKG2D自然细胞毒性受体自然细胞毒性受体(2)(2)巨噬细胞巨噬细胞作为作为APCAPC，激活，激活T T活化的活化的Th1Th1分泌分泌CKCK可促进巨噬细胞可促进巨噬细胞巨噬细胞杀伤肿瘤：巨噬细胞杀伤肿瘤：吞噬、吞噬、ADCCADCC、分泌、分泌TNFTNF、NONO间接杀伤间接杀伤被肿瘤微环境训化：被肿瘤微环境训化：变成抑制性巨噬细胞变成抑制性巨噬细胞抑制抑制CTLCTL、NKNK。（二）免疫分子的抗肿瘤作用（二）免疫分子的抗肿瘤作用（1 1）通过激活补体、）通过激活补体、ADCCADCC，调理吞噬，调理吞噬（2 2）封闭抗体：）封闭抗体：抑制：抑制：封闭转铁蛋白受体，抑制肿瘤生长。封闭转铁蛋白受体，抑制肿瘤生长。增强：增强：封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫 细细 胞的作用。胞的作用。改变肿瘤的黏附性，促进转移。改变肿瘤的黏附性，促进转移。1.1.抗体的作用抗体的作用2.2.其它免疫分子的作用其它免疫分子的作用补体：细胞因子：TNF，IFN。酶类：第三节第三节.肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫逃逸机制肿瘤细胞逃避免疫监视肿瘤微环境的作用宿主免疫功能的影响1.1.抗原缺失或抗原调变抗原缺失或抗原调变 肿瘤细胞缺乏有效的抗原性表位，免疫原肿瘤细胞缺乏有效的抗原性表位，免疫原性很弱，难以激发抗肿瘤免疫效应。性很弱，难以激发抗肿瘤免疫效应。免疫系统在攻击肿瘤细胞时，免疫原性强免疫系统在攻击肿瘤细胞时，免疫原性强的细胞被杀死，免疫原性弱的肿瘤细胞增殖，的细胞被杀死，免疫原性弱的肿瘤细胞增殖，最终，肿瘤的免疫原性越来越弱，逃避杀伤，最终，肿瘤的免疫原性越来越弱，逃避杀伤，此过程称抗原调变此过程称抗原调变 (antigenic modulation)(antigenic modulation)一一.肿瘤细胞逃避免疫监视肿瘤细胞逃避免疫监视2.MHCI2.MHCI 类分子表达减少：类分子表达减少：抗原提呈减弱，不能诱抗原提呈减弱，不能诱导导CD8CD8+T T活化和杀伤功能。活化和杀伤功能。3.3.缺乏协同刺激分子缺乏协同刺激分子：肿瘤细胞低表达：肿瘤细胞低表达B7B7、ICAM-ICAM-1 1、LFA-1LFA-1，表达抑制性分子，表达抑制性分子PD-L1PD-L1，不能提供第，不能提供第二活化信号。二活化信号。4.4.肿瘤细胞表达或分泌免疫抑制分子：肿瘤细胞表达或分泌免疫抑制分子：如如TGF-TGF-、IL-10.IL-10.5.5.肿瘤细胞的抗凋亡作用：肿瘤细胞的抗凋亡作用：表达多种抗凋亡分子表达多种抗凋亡分子(Bcl-2),(Bcl-2),不或弱表达不或弱表达Fas.Fas.6.6.高表达高表达Fas LFas L：破坏特异性免疫细胞。破坏特异性免疫细胞。7.7.诱导机体产生诱导机体产生TregTreg和髓源性抑制细胞：和髓源性抑制细胞：抑制免抑制免疫应答。疫应答。二、肿瘤微环境的作用二、肿瘤微环境的作用抑制肿瘤生长的免疫细胞、免疫分子。促进肿瘤生长的免疫细胞、免疫分子。三、宿主免疫功能的影响免疫功能低下；抗原提呈细胞功能低下；体内存在肿瘤增强抗体。第四节第四节.肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则（一）免疫诊断：（一）免疫诊断：AFPAFP：肝癌肝癌CEACEA：直肠结肠癌：直肠结肠癌CA199CA199：胰腺癌：胰腺癌放射核素标记肿瘤单抗放射核素标记肿瘤单抗：放射免疫显像：放射免疫显像流式细胞仪：流式细胞仪：CDCD分子，淋巴瘤诊断，分型分子，淋巴瘤诊断，分型肿瘤抗原，抗肿瘤抗体，肿瘤标志物肿瘤抗原，抗肿瘤抗体，肿瘤标志物血清检测（二）免疫治疗（二）免疫治疗1.1.主动免疫治疗主动免疫治疗非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑特异性：肿瘤疫苗特异性：肿瘤疫苗灭活瘤苗灭活瘤苗抗原瘤苗抗原瘤苗多肽瘤苗多肽瘤苗抗独特型抗体作瘤苗抗独特型抗体作瘤苗激发机体抗肿瘤免疫应答激发机体抗肿瘤免疫应答2.2.被动免疫疗法：被动免疫疗法：输入抗体，细胞因子，免疫细胞输入抗体，细胞因子，免疫细胞抗体导向疗法：单抗偶联效应分子抗体导向疗法：单抗偶联效应分子（毒蛋白、核素、抗癌药物等）（毒蛋白、核素、抗癌药物等）基因工程抗体：人源单抗、嵌合抗体、基因工程抗体：人源单抗、嵌合抗体、双特异性抗体双特异性抗体基因工程合成细胞因子基因工程合成细胞因子体外扩增免疫活性细胞体外扩增免疫活性细胞CTLCTL，macrophagemacrophage3.3.基因治疗：基因治疗：向癌细胞导入向癌细胞导入MHC IMHC I类、类、B7B7、TAPTAP等基因等基因THANK YOUSUCCESS2024/5/7 周二33可编辑