达希纳-强效精准的第二代TKI.ppt

达希纳达希纳TM 强效精准的第二代强效精准的第二代TKI22TAS-PM001/01-3/2010 约约15%15%的患者在格列卫治疗中产生耐药的患者在格列卫治疗中产生耐药Druker B,et al.NEJM.2006;355:2408-2417.Radich J,et al.Haematologica.2008;93（s1）:55.Saglio G,et al.J Clin Oncol.2008;26（15s）:387s.IRIS 5年随访年随访有效耐药15%患者百分比（%）020406080100伊马替尼治疗伊马替尼耐药没有突变任何突变85%8%7%33TAS-PM001/01-3/2010 Bcr-Abl仍是仍是CML疾病进展的关键靶点疾病进展的关键靶点Al-Ali HK,Heinrich M,Lange T,et al.Hematol J.2004;5:55-60.Shah NP,Nicoll JM,Nagar B,et al.Cancer Cell.2002;2:117-125.Deininger M,Buchdunger E,Druker BJ.Blood.2005;105:2640-2653.格列卫成功治疗CML患者证实了Bcr-Abl是CML的确切病因以及关键驱动因素对于慢性期或加速期CML患者而言，治疗反应的丧失或耐药90%是由Bcr-Abl重新激活所引起在接受格列卫治疗后出现疾病进展患者中，仅有小部分患者（10%）可能是由于除Bcr-Abl的重新激活之外的其他遗传学或分子学事件所致44TAS-PM001/01-3/2010 理想的针对格列卫耐药的二代新药的理想的针对格列卫耐药的二代新药的生物化学特性生物化学特性特性特性潜在优势潜在优势有效抑制有效抑制Bcr-Abl 靶向作用于针对靶向作用于针对Ph+CML各个病期的确切病各个病期的确切病因与关键驱动因素因与关键驱动因素优先靶向作用于优先靶向作用于Bcr-Abl尽可能减少可能不需要的非靶位不良事件的尽可能减少可能不需要的非靶位不良事件的发生率发生率与与Bcr-Abl的结合能力增强的结合能力增强克服有可能妨碍药物结合的基因突变克服有可能妨碍药物结合的基因突变 Manley PW,Cowan-Jacob SW,Mestan J.Biochimica et Biophysics Acta.2005;1754:3-13.Weisberg E,Manley PW,Breitenstein W,et al.Cancer Cell.2005;7:129-141.Weisberg E,Grif fin JD.2003;6:231-238.Burgess MR,Skaggs BJ,Shah NP,Lee Y,Sawyers CL.PNAS.2005;102:3395-3400.为格列卫不耐受的患者，提供有效治疗手段为格列卫不耐受的患者，提供有效治疗手段55TAS-PM001/01-3/2010 达希纳达希纳TM 第二代酪氨酸激酶抑制剂第二代酪氨酸激酶抑制剂OHare T et al.Cancer Cell.2005;7:117-119.Weisberg E et al.Cancer Cell.2005;7:129-141.Tasigna Summary of Product Characteristics.Basel,Switzerland:Novartis;2007.NNNHNCH3NHOFFFNNC H3NNNHNCH3NHONNC H3伊马替尼伊马替尼（格列卫（格列卫,STI571）尼洛替尼（达希纳尼洛替尼（达希纳TM,AMN107）达希纳TM的分子结构是在格列卫的基础上进行了改进，以便优化与ATP结构域的结合达希纳TM对ATP结构域要求没有格列卫严格，更具“柔韧性”,因此与其结合更紧密，可以克服对格列卫耐药的基因突变66TAS-PM001/01-3/2010 达希纳达希纳通过亲脂性相互作用，改善与辅助结合口袋的匹配性，使其对点突变的敏感性下降只维持4个氢键格列卫格列卫Ile360&His361的氢键辅助结合口袋Le Coutre et al.Blood.2008;112（11）:Abstract 3229.Poster presentation at ASH 2008.特定的氨基酸结合位点的氢键构象达希纳达希纳TM结构相对格列卫更容易结构相对格列卫更容易与与Abl结构域紧密结合结构域紧密结合77TAS-PM001/01-3/2010 在一定浓度范围内（PDGFR（57 nM）Kit（160 nM）格列卫格列卫（细胞增殖（细胞增殖IC50）PDGFR（39 nM）Kit（120 nM）Bcr-Abl（649 nM）体外试验显示体外试验显示:达希纳抑制达希纳抑制Bcr-Abl的活性是格列卫的的活性是格列卫的25倍倍 88TAS-PM001/01-3/2010 达希纳达希纳TM有效作用于格列卫耐药的有效作用于格列卫耐药的BCR-ABL突变突变F317CG250VM388LE255DS348LF317VE275KM237IE355AM351TL387FE355GE281KE255RK285NG250AQ252HM244VF486SD276GE292KF317LL248VG250EF311VF359VA380SF359CE255KY253HE255VT315I05001,0001,50010,000达希纳TM 敏感性：范围为19791 nM达希纳TM 耐药：10,000 nM对于33种突变中的32种突变，达希纳TM 400mg BID均能有效抑制H396RBID：每日两次Weisberg E et al.Cancer Cell.2005;7:129-141.细胞增殖IC50（nM）99TAS-PM001/01-3/2010 Bcr-Abl仍是格列卫耐药的仍是格列卫耐药的CML的确切病因和关键驱动因素的确切病因和关键驱动因素达希纳达希纳TM是强效、高选择的第二代是强效、高选择的第二代Bcr-Abl抑制抑制达希纳能够优先抑制达希纳能够优先抑制Bcr-Abl;Bcr-Abl;达希纳的分子结构更具达希纳的分子结构更具“柔韧性柔韧性”,能够与能够与ATPATP结构域结合更紧密，结构域结合更紧密，有效克服对格列卫耐药的基因突变有效克服对格列卫耐药的基因突变;体外试验显示体外试验显示:达希纳抑制达希纳抑制Bcr-AblBcr-Abl的活性是格列卫的的活性是格列卫的2525倍倍;除除T315IT315I外外,达希纳能够有效抑制达希纳能够有效抑制3333种格列卫耐药的种格列卫耐药的Bcr-AblBcr-Abl突变中突变中的的3232种种.结论结论达希纳达希纳TM 快速、持久获得有效治疗反应快速、持久获得有效治疗反应1111TAS-PM001/01-3/2010 达希纳达希纳TM 适应症适应症达希纳达希纳TM适应症适应症:用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期）慢性期或加速期成人患者成人患者。不推荐达希纳不推荐达希纳TM用于格列卫耐药的急变期患者用于格列卫耐药的急变期患者对于慢性期或加速期对于慢性期或加速期CMLCML患者而言，格列卫治疗反应丧失患者而言，格列卫治疗反应丧失或耐药的关键因素是由或耐药的关键因素是由Bcr-AblBcr-Abl的重新激活的重新激活;而格列卫治疗反应丧失或耐药的而格列卫治疗反应丧失或耐药的CMLCML急变期患者不仅是急变期患者不仅是Bcr-AblBcr-Abl的重新激活所致的重新激活所致,还有其他通路出现异常的因素还有其他通路出现异常的因素。1212TAS-PM001/01-3/2010 需要接受达希纳需要接受达希纳TM治疗的患者类型治疗的患者类型1400mg格列卫治疗失败的慢性期患者格列卫治疗失败的慢性期患者:3个月个月:未获得未获得CHR6个月个月:未获得任何细胞遗传学缓解未获得任何细胞遗传学缓解(Ph+95%)12个月个月:未获得部分细胞遗传学缓解未获得部分细胞遗传学缓解(Ph+35%)18个月个月:为获得完全细胞遗传学缓解为获得完全细胞遗传学缓解任何时间任何时间,丢失之前获得的丢失之前获得的CHR或或CCyR,疾病进展或者疾病进展或者出现耐药的出现耐药的Bcr-Abl激酶突变激酶突变1313TAS-PM001/01-3/2010 不能耐受格列卫治疗的患者持续存在格列卫相关的3/4级不良事件（AE），最佳支持疗法无效持续存在格列卫相关的2级不良事件，最佳支持疗法无效持续 1个月，或格列卫减量超过3次需要接受达希纳需要接受达希纳TM治疗的患者类型治疗的患者类型2 21414TAS-PM001/01-3/2010 多数不耐受格列卫治疗患多数不耐受格列卫治疗患者可以耐受达希纳者可以耐受达希纳TM治疗治疗1515TAS-PM001/01-3/2010 格列卫出现的非血液学格列卫出现的非血液学AE,达希纳达希纳TM治疗后罕见治疗后罕见不耐受格列卫治疗的原因不耐受格列卫治疗的原因格列卫不耐受格列卫不耐受*:3/4级级AE或者持续或者持续2级级AE n(%)达希纳治疗间达希纳治疗间:3/4 级级AE或者持续或者持续2级级AE n(%)达希纳治疗间达希纳治疗间:3/4 级级AE n(%)由于由于AE导致达希纳减导致达希纳减量或者中止治疗量或者中止治疗 n(%)CML-CPN=95 非血液学不良事件非血液学不良事件:60(63)4(4)1(1)0(0)皮疹皮疹/皮肤毒性皮肤毒性28(29)0(0)0(0)0(0)液体潴留液体潴留18(19)0(0)0(0)0(0)腹泻腹泻12(13)3(3)1(1)0(0)丙谷转氨酶水平升高丙谷转氨酶水平升高3(3)1(1)0(0)0(0)丙草转氨酶水平升高丙草转氨酶水平升高4(4)0(0)0(0)0(0)肌痛肌痛/关节痛关节痛10(11)0(0)0(0)0(0)CML-APN=27 非血液学不良事件非血液学不良事件:15(56)0(0)0(0)0(0)皮疹皮疹/皮肤毒性皮肤毒性5(19)0(0)0(0)0(0)液体潴留液体潴留5(19)0(0)0(0)0(0)腹泻腹泻1(4)0(0)0(0)0(0)丙谷转氨酶水平升高丙谷转氨酶水平升高1(4)0(0)0(0)0(0)丙草转氨酶水平升高丙草转氨酶水平升高0(0)0(0)0(0)0(0)肌痛肌痛/关节痛关节痛2(7)0(0)0(0)0(0)Jabbour E,et al.Blood.2008;112(11):1103.1616TAS-PM001/01-3/2010 不耐受格列卫治疗的原不耐受格列卫治疗的原因因格列卫不耐受格列卫不耐受*:3/4级级AE或者持续或者持续2级级AE n(%)达希纳治疗间达希纳治疗间:3/4 级级AE或者持续或者持续2级级AE n(%)达希纳治疗间达希纳治疗间:3/4 级级AE n(%)由于由于AE导致达导致达希纳减量希纳减量 n(%)由于由于AE导致中止导致中止达希纳治疗达希纳治疗 n(%)CML-CPN=95 血液学不良事件血液学不良事件30(32)19(20)17(17)12(13)7(7)贫血贫血3(3)1(1)1(1)00中性粒细胞减少中性粒细胞减少9(10)5(5)5(5)2(2)0血小板减少血小板减少25(26)16(17)14(15)10(11)7(7)CML-APN=27 血液学不良事件血液学不良事件9(33)4(15)4(15)3(11)0贫血贫血1(4)1(4)000中性粒细胞减少中性粒细胞减少3(11)2(7)2(7)2(7)0血小板减少血小板减少6(22)2(7)2(7)1(4)0格列卫出现血液学格列卫出现血液学AE,达希纳达希纳TM治疗后少见治疗后少见Jabbour E,et al.Blood.2008;112(11):1103.无加速期患者因血液学无加速期患者因血液学AE而中止达希纳而中止达希纳TM治疗治疗1717TAS-PM001/01-3/2010 达希纳达希纳TM治疗格列卫治疗格列卫 耐药或不耐受的慢性髓性白血病慢耐药或不耐受的慢性髓性白血病慢性期患者性期患者24个月的结果：个月的结果：临床疗效、安全性和长期结果临床疗效、安全性和长期结果1The University of Texas M.D.Anderson Cancer Center,Houston,TX;2University of Texas,Cancer Therapy and Research Center,Institute for Drug Development,San Antonio,TX;3Medical College of Georgia Cancer Center,Augusta,GA;4H.Lee Moffit Cancer Center,Tampa,FL;5University of Chicago,Chicago,IL;6Heinrich-Heine University,Dsseldorf,Germany;7Medizinische Klinik III,Frankfurt,Germany;8Universittsklinikum Jena,Jena,Germany;9Fred Hutchinson Cancer Research Center,Seattle,WA;10University of Turin,San Luigi Gonzaga Hospital,Turin,Italy;11SA Pathology,Royal Adelaide Hospital,Adelaide,SA,Australia;12University of Bologna,Bologna,Italy;13Seoul St.Marys Hospital,The Catholic University of Korea,Seoul,Korea;14Novartis Institutes for BioMedical Research,Cambridge,MA;15Novartis Pharma AG,Basel,Switzerland;16 Novartis Pharmaceuticals Corporation,East Hanover,NJ;17Charit,Campus Virchow,Universittsmedizin Berlin,Berlin,Germany 达希纳达希纳TM二线治疗二线治疗CML的疗效究竟如何的疗效究竟如何?1818TAS-PM001/01-3/2010 Kantarjian HM,et al.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.研究设计研究设计2期、开放性、单个治疗组期、开放性、单个治疗组患者人群患者人群：伊马替尼耐药或不耐受的Ph+CML-CP成人患者标准的合格标准QTc 450 msec 不合格达希纳给药方案达希纳给药方案:400mg 每日两次,间隔12小时,口服 （服药前2小时和服药后1小时避免进食）研究终点:主要终点主要终点主要细胞遗传学反应（MCyR）次要终点次要终点完全细胞遗传学反应（CCyR）,完全血液学反应（CHR）,MCyR持续时间,无疾病进展生存1（PFS）；OS,安全性,MMR2,1 1.疾病进展定义为：进展至疾病进展定义为：进展至AP/BC,AP/BC,丧失丧失CHR,CHR,丧失丧失MCyRMCyR2 2.根据国际量表，根据国际量表，BCR-ABLBCR-ABL转录本水平转录本水平 0.1%0.1%1919TAS-PM001/01-3/2010 A2101研究中：研究中：CP患者伊马替尼耐药定义患者伊马替尼耐药定义 600 mg/d伊马替尼的治疗下出现疾病进展，或者经过4周的治疗后未获得血液学反应1天天达希纳达希纳TM用药（用药（N=321）达希纳TM治疗中位持续，天（范围）561(1-1096)中位剂量强度，mg/日（范围）789(151-1110)剂量中断的患者*，n(%)185(58)剂量中断的中位累积时间，天（范围）20(1-345)剂量中断时间的中位百分比，%天（范围）4(1-62)减量的患者，n(%)125(39)*无论任何原因无论任何原因,中断治疗超过中断治疗超过1天天2222TAS-PM001/01-3/2010 Kantarjian HM,et al.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.1.0个月个月:达到达到CHR中位时间中位时间2.8个月个月:达到达到MCyR中位时间中位时间（范围，（范围，0.9-28）3.3个月个月:达到达到CCyR中位时间中位时间（范围，（范围，0.9-27）59%的患者达到的患者达到MCyRCCyR,完全细胞遗传学反应；完全细胞遗传学反应；CHR完全血液学反应；完全血液学反应；MCyR,主要细胞遗传学反应。主要细胞遗传学反应。患者可快速获得有效治疗反应患者可快速获得有效治疗反应患者百分比（患者百分比（%）2323TAS-PM001/01-3/2010 Kantarjian HM,et al.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.CCyR,完全细胞遗传学反应完全细胞遗传学反应患者可持久获得有效治疗反应（患者可持久获得有效治疗反应（CCyR）未丧失反应的患者百分比（未丧失反应的患者百分比（%）自获得完全细胞遗传学反应的时间（月）自获得完全细胞遗传学反应的时间（月）风险风险:事件事件2424TAS-PM001/01-3/2010 Kantarjian HM,et al.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.24个月时的预估个月时的预估OS为为87%存活患者百分比（存活患者百分比（%）自治疗开始的时间（月）自治疗开始的时间（月）风险风险:事件事件2525TAS-PM001/01-3/2010 达希纳达希纳A2101A2101研究中研究中APAP期患者结果期患者结果1.01.0个月个月:达到达到HRHR中位时间中位时间2.82.8个月个月:达到达到MCyRMCyR中位时间中位时间2424个月时患者的预估个月时患者的预估OSOS为为67%67%HR:血液学反应血液学反应,MCyR:主要细胞遗传学反应主要细胞遗传学反应,CCyR:完全细胞遗传学反应完全细胞遗传学反应患者百分比（患者百分比（%）Le Coutre,et al.2009,ASCO Annual Meeting;Abstract#7057.2626TAS-PM001/01-3/2010 Kantarjian HM,et al.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.A2101研究研究24个月更新数据个月更新数据 结论结论达希纳达希纳TM能够帮助患者快速持久获得有效治疗反能够帮助患者快速持久获得有效治疗反59%的患者获得的患者获得MCyR,中位时间是中位时间是2.8个月个月85%的患者获得的患者获得CHR,中位时间是中位时间是1个月个月24个月的总生存率为个月的总生存率为87%经过经过24个月随访个月随访,证明达希纳证明达希纳TM耐受性良好耐受性良好;伊马替尼耐药或不耐受的伊马替尼耐药或不耐受的CML患者接受达希纳患者接受达希纳TM治治疗依然有效并且耐受性良好疗依然有效并且耐受性良好