心脏能量代谢及治疗.ppt

心脏能量代谢及治疗正常心脏能量代谢心脏耗氧最多的器官心脏每天向全身输送心脏每天向全身输送68吨血液！吨血液！心脏搏动：平均10万次/天每搏输出量：60-80ml心脏全天消耗约心脏全天消耗约43kg ATP每秒消耗1mmol ATP（0.507g）能量储备：仅20mmol Pi（ATP 和PCr中的高能磷酸键）90%的无机磷酸盐的无机磷酸盐(Pi)由磷酸肌酸（由磷酸肌酸（PCr）提供）提供90%的无机磷酸盐来自心肌细胞线粒体的无机磷酸盐来自心肌细胞线粒体线粒体占心肌细胞体积的30%剧烈运动时，心脏动用剧烈运动时，心脏动用90%的氧化能力的氧化能力心脏供氧的调节心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小因为冠脉血流经心脏后，65%70%的氧已被心肌摄取心肌供氧调节心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张主要通过冠脉血管舒张，即增加冠脉，即增加冠脉血流量的途径血流量的途径心肌代谢产物引起：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、前列腺素E等非低氧的直接作用神经和激素调节作用：短暂、弱慢性供血不足时，由慢性供血不足时，由增加能量供给改为增加能量利增加能量供给改为增加能量利用用心肌能量代谢心肌收缩与舒张是一个主动耗能的过程ATP是心肌唯一可利用的能量形式Ca2+的转运和肌丝滑动都需要ATP能量代能量代谢ATP生成生成储存存（磷酸肌酸）（磷酸肌酸）利用利用ATP来来源源60%-90%脂肪酸脂肪酸10%-40%10%-40%碳碳水化合物水化合物(葡萄糖、乳酸、酮体葡萄糖、乳酸、酮体）正常心肌ATP的来源心脏的供能方式葡萄糖葡萄糖Glu游离脂肪酸游离脂肪酸FFA乳酸乳酸 lactate丙酮酸丙酮酸 pyruvate酮体酮体 ketone bodies在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主心肌代谢特点正常供氧状正常供氧状态的心的心脏代代谢缺血心脏的能量代谢缺血心脏的能量代谢临床治疗的启示ACS心肌缺血，紧急开通血管是当务之急。但临床上往往发现进行了PCI或CABG，开通或重建了血运，心功能也不能立即恢复，有时心电图的恢复要延迟到数周以后.以上情况说明心肌血供（氧供）和能量生成之间尚有一系列复杂的代谢过程，缺血所致的损伤需要一定的时间进行修复.临床治疗的启示在心肌缺血的治疗中除了降低O2耗，增加O2供（恢复血运）之外，能否对其能量代谢进行干预，纠正缺血时的异常代谢，以求能更有效地利用O2资源，促进能量生成改善心肌功能？开源节流提高O2利用率 心肌能量代谢药心肌能量代谢药心肌代谢特点正常供氧状正常供氧状态的心的心脏代代谢心肌代谢特点心肌缺血缺氧状态的能量代谢的变化糖代谢糖代谢：有氧氧化受限有氧氧化受限 糖酵解为在无氧状态下的有效代谢方式，同时乳酸生成，可以使心肌细胞糖酵解为在无氧状态下的有效代谢方式，同时乳酸生成，可以使心肌细胞受损受损脂代谢脂代谢：脂肪酸氧化脂肪酸氧化 脂酰辅酶脂酰辅酶A经过脱氢，加水，再脱氢，硫解成为乙酰辅酶经过脱氢，加水，再脱氢，硫解成为乙酰辅酶A 缺氧时受限，导致游离脂肪酸堆积缺氧时受限，导致游离脂肪酸堆积 心脏能量代谢途径的变化5-10%20-50%50-75%5-10%2-5%80-90%正常情况正常情况低氧状况低氧状况无氧酵解增强无氧酵解增强动员游离脂肪酸动员游离脂肪酸脂肪酸氧化速度增加脂肪酸氧化速度增加显著降低葡萄糖氧化显著降低葡萄糖氧化糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联酸中毒，胞内酸中毒，胞内Ca Ca 2+2+超载超载心肌耗能增加，心肌损伤心肌耗能增加，心肌损伤心肌收缩力心肌收缩力心肌缺血时：心肌缺血与缺氧引起的心脏改变心肌缺血与缺氧引起的心脏改变结构改变：心脏重塑功能异常：心肌顿抑、心肌冬眠心血管事件发生时，既有不可逆的部分心肌发生坏死；同时还有存活心肌，包括顿抑心肌、冬眠心肌与正常心肌如何提高存活心肌的能力问题值得我们关注心力衰竭时心肌缺血缺氧的主要原因 冠状动脉狭窄导致心肌供血不足 心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距离增大 心肌细胞线粒体密度相对减少 室壁张力增大，心肌耗氧增加 心肌微血管功能障碍心力衰竭时心肌能量代谢的变化 心肌细胞能量产生障碍：衰竭心肌中心肌细胞能量产生障碍：衰竭心肌中ATP的浓度较正常下的浓度较正常下降约降约25%-30%心肌细胞能量利用障碍：心力衰竭时，磷酸化作用减弱，心肌细胞能量利用障碍：心力衰竭时，磷酸化作用减弱，衰竭心肌组织中衰竭心肌组织中ATP酶的活性降低约酶的活性降低约20一一30。这使得心肌收缩和舒张的能力下降。这使得心肌收缩和舒张的能力下降。主要原因：主要原因：心脏底物利用的变化心脏底物利用的变化 线粒体线粒体的氧化的氧化机能障碍机能障碍 心肌能量代谢治疗心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动心肌能量代谢治疗是指药物在不改变心率、血压和冠状动脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法实现其生理功能需要的一种治疗方法实现其生理功能需要的一种治疗方法实现其生理功能需要的一种治疗方法心肌能量代谢治疗不是通过心肌能量代谢治疗不是通过心肌能量代谢治疗不是通过心肌能量代谢治疗不是通过增加供能和减少耗能实现的，增加供能和减少耗能实现的，增加供能和减少耗能实现的，增加供能和减少耗能实现的，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，而是利用有限的氧气、底物资源来产生更多的能源物质，消除代谢产物的不良影响消除代谢产物的不良影响消除代谢产物的不良影响消除代谢产物的不良影响因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原因此，代谢治疗是对原有治疗的补充和完善，不是替代原有治疗有治疗有治疗有治疗心肌能量代谢治疗改善心肌代谢的药物机制：改善心肌代谢的药物机制：改善心肌代谢的药物机制：改善心肌代谢的药物机制：主要以刺激糖代谢和主要以刺激糖代谢和主要以刺激糖代谢和主要以刺激糖代谢和/或或或或抑制脂肪酸代谢为主，抑制脂肪酸代谢为主，抑制脂肪酸代谢为主，抑制脂肪酸代谢为主，脂肪酸氧化为心脏提供脂肪酸氧化为心脏提供6070的能量的能量与蛋白质和糖相比，氧化与蛋白质和糖相比，氧化1克脂肪需要更多的氧，如克脂肪需要更多的氧，如果以每消耗果以每消耗1升氧产生的热量计算，脂肪产热升氧产生的热量计算，脂肪产热4.69卡，卡，蛋白质产热蛋白质产热4.60卡，糖产热卡，糖产热505卡。因此，从能量产卡。因此，从能量产生来讲，糖比脂肪更好，因为他付出的代价少生来讲，糖比脂肪更好，因为他付出的代价少常用的心肌能量代谢药物曲美他嗪左卡尼丁磷酸肌酸1,6二磷酸果糖（FDP）曲美他嗪 (Trimetazine)新型的3-KAT(3-酮烷酰辅酶A硫解酶)抑制剂通过抑制线粒体3-KAT,可抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌细胞的能量产生可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况能增加心肌能量代谢，改善LVEF和NYHA功能分级已被ESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐的第一个代谢药物曲美他嗪：作用机制部分抑制耗氧多的FFA氧化,促进葡萄糖氧化利用有限的氧产生更多ATP,增加心脏收缩功能减少缺血再灌注时细胞内离子改变减少酸中毒，减少钙离子过载增加细胞膜磷脂的合成Ref:El Banani,Bernard M,Baetz D,et al.Cardiovasc Res.2000;47:637-639.优化线粒体能量代谢优化线粒体能量代谢优化线粒体能量代谢优化线粒体能量代谢保护心肌细胞保护心肌细胞保护心肌细胞保护心肌细胞左卡尼汀左卡尼汀（卡尼汀，肉碱，肉毒碱）1905年俄国科学家在肌肉提取物中发现，只有左旋物具有生物活性，是脂肪酸代谢必须的辅助因子左卡尼汀首要功能是促进脂类代谢，长链脂肪酸不能直接透过线粒体内膜，需要卡尼汀的参与 又称左旋肉毒碱又称左旋肉毒碱 脂肪酸代谢的必需辅助因子脂肪酸代谢的必需辅助因子 具有氨基酸结构具有氨基酸结构 是小分子物质：分子量为是小分子物质：分子量为 162道尔顿道尔顿 血浆清除半衰期：血浆清除半衰期：1小时小时左卡尼汀：成份和结构CH3CH3 CH3 NOH O O+脂酰卡尼汀乙酰卡尼汀乙酰辅酶A左卡尼汀脂酰辅酶A脂酰卡尼汀乙酰卡尼汀线粒体内膜线粒体外膜细胞液CT：肉碱-直线肉碱转移酶CAT：肉碱乙酰转移酶心肌卡尼汀缺乏心肌卡尼汀缺乏脂肪酸代谢障碍脂肪酸代谢障碍能量产生障碍能量产生障碍游离脂肪酸堆积游离脂肪酸堆积脂肪酸脂肪酸氧化氧化ATPATP生成生成心脏收缩功能受损心脏收缩功能受损长链脂酰长链脂酰 CoACoA堆积堆积脂酰卡尼汀脂酰卡尼汀/卡尼汀比值卡尼汀比值 细胞膜稳定性下降细胞膜稳定性下降 心衰时心肌能量代谢的改变心衰时心肌能量代谢的改变左卡尼汀左卡尼汀对心血管系统的作用对心血管系统的作用生化作用加速心肌脂肪酸的-氧化 降低血液和组织游离脂肪酸浓度降低酰基卡尼汀/游离卡尼汀比值减少有毒脂肪酸酯的聚集增加糖的氧化左卡尼汀对心血管系统的作用左卡尼汀对心血管系统的作用 临床作用防治心肌缺血，提高运动耐力缩小心肌梗死面积，减轻心室重构抗心律失常，减少室颤发生率改善心脏功能磷酸肌酸（磷酸肌酸（PCrPCr）：）：一种内源性物质一种内源性物质PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中PCr12000卡/molATP7300卡/molADP3800 卡/molPCr是心脏内可被迅速动用的能源储备在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生在大量PCr减少之前，即先消耗PCr来维持ATP浓度磷酸肌酸钠：分子结构磷酸肌酸钠：分子结构高能高能N-PN-P键，水键，水解释放解释放12,00012,000卡卡/mol/mol的能量的能量羧基以负离羧基以负离子形式存在子形式存在氨基以正离氨基以正离子形式存在子形式存在化学名：化学名：N-N-亚氨基（膦氨基）甲基亚氨基（膦氨基）甲基-N-N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物甲基甘氨酸二钠盐四水合物携带携带N NP P高能磷酸键高能磷酸键高能磷酸键高能磷酸键，能直接生成，能直接生成ATP u在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭；v在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供能量；w在肌浆网为Ca2+通道提供能量；x在肌原纤维为肌动蛋白肌球蛋白丝的滑动提供能量，具有保护纤维抵抗心肌缺血性损伤的作用。磷酸肌酸：能量快速释放和利用磷酸肌酸：直接供能ATPATP磷酸肌酸磷酸肌酸（LohmannLohmann正向反应）正向反应）线粒体膜线粒体膜磷酸肌酸磷酸肌酸细胞质细胞质ADPADP肌酸肌酸肌酸肌酸线粒体线粒体（LohmannLohmann逆向反应）逆向反应）ATPATPADPADP CK CK CK CK有氧氧化有氧氧化葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸无无氧氧酵酵解解乳酸乳酸 HH+细细胞胞膜膜主要机制：主要机制：LohmannLohmann反应反应磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中反应。在这一反应中,PCrPCr具有阳性和阴具有阳性和阴性双重极性的两性离子性双重极性的两性离子,分别和膜磷脂分别和膜磷脂上相反的电荷起作用。上相反的电荷起作用。磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于膜磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于膜磷脂磷脂减少磷脂的流动性而稳定细胞膜减少磷脂的流动性而稳定细胞膜稳定膜电位，减少了细胞内酶的漏出稳定膜电位，减少了细胞内酶的漏出及心律失常的发生及心律失常的发生一、稳定膜电位磷酸肌酸：膜保护作用磷酸肌酸：膜保护作用磷脂酶磷脂酶 溶血磷脂溶血磷脂 PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制无氧酵解，能够减少Ca2+及H+在胞浆内的分布，从而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜的完整性（-）心肌缺血缺氧Ca2+积蓄 无氧酵解供能 氧供应不足 H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解 二、抑制膜磷脂的降解磷酸肌酸：膜保护作用磷酸肌酸磷酸肌酸通过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，减少细胞过氧化损害。通过抑制5-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,从而减少了氧自由基生成。磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损害磷酸肌酸钠磷酸肌酸钠具有三重作用机制的心肌细胞保护剂具有三重作用机制的心肌细胞保护剂具有三重作用机制的心肌细胞保护剂具有三重作用机制的心肌细胞保护剂直接供能直接供能直接供能直接供能保护细胞膜保护细胞膜保护细胞膜保护细胞膜缓解细胞能量代谢障碍缓解细胞能量代谢障碍缓解细胞能量代谢障碍缓解细胞能量代谢障碍保持心肌细胞结构完整保持心肌细胞结构完整保持心肌细胞结构完整保持心肌细胞结构完整保护心肌细胞保护心肌细胞保护心肌细胞保护心肌细胞抑制自由基生成抑制自由基生成抑制自由基生成抑制自由基生成减少细胞过氧化损伤减少细胞过氧化损伤减少细胞过氧化损伤减少细胞过氧化损伤1,6二磷酸果糖（FDP）糖代谢的中间产物糖代谢的中间产物糖代谢的重要催化剂糖代谢的重要催化剂通过酶变构效应，直接激活细胞膜上的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶促进糖酵解、糖利用促进ATP生成提高功能效率提高功能效率进入病损细胞内部，绕过耗能的磷酸化步骤，直接进入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗ATP减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下的细胞能量代谢和葡萄糖的利用1,6二磷酸果糖（FDP）FDP可抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放从而减轻自由基对组织的直接损害FDP有利于增加红细胞韧性及其在毛细血管中的变形能力，并抑制红细胞聚集FDP可增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量，有利于红细胞向周围组织释放氧，提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环1,6二磷酸果糖（FDP）增强心肌泵血功能，恢复心肌活力，增强心肌收缩，改善心功能恢复受损心肌的活力，从而有效的增强心肌收缩力增加心搏量，提高平均动脉压差有利于缺血缺氧心肌更好的维持血流动力学，改善心功能1,61,6二磷酸果糖：药理作用二磷酸果糖：药理作用抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放减轻自由基对组织的直接损害增加红细胞内增加红细胞内2,3二磷酸甘油二磷酸甘油(DPG)含量含量提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环有利于红细胞向周围组织释放氧抗心律失常作用抗心律失常作用使心肌细胞释放ATP增加，并迅速分解腺苷酸，二者均有终止室上性心动过速作用稳定细胞膜，改善心肌传导作用改善心肌代谢改善心肌代谢增强心肌收缩，改善心功能 糖 脂肪 蛋白质（某些氨基酸）FDP、曲美他嗪、曲美他嗪 通过影响糖酵解通道间接产生通过影响糖酵解通道间接产生ATP供能供能30分钟后，需氧分钟后，需氧PCrPCr+ADP Cr+ATP PCr通过进入细胞释放高能磷酸键合成通过进入细胞释放高能磷酸键合成ATP直接供能直接供能即刻起效，不须氧即刻起效，不须氧CPKFDPFDP左卡尼汀与左卡尼汀与PCr的差异：的差异：CO2+H2O+ATP三羧酸循环三羧酸循环氧化磷酸化氧化磷酸化左卡尼汀左卡尼汀左卡尼汀左卡尼汀曲美他嗪曲美他嗪PCr可穿透细胞膜，进行无氧供能可穿透细胞膜，进行无氧供能