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Clinic genetics临床遗传学临床遗传学：运用医学遗传学理论知识，：运用医学遗传学理论知识，通过家系调查和各项临床检查来诊断、治通过家系调查和各项临床检查来诊断、治疗和预防遗传病。疗和预防遗传病。一、遗传病的诊断一、遗传病的诊断二、遗传病的治疗二、遗传病的治疗三、遗传病的预防三、遗传病的预防 一、遗传病的诊断一、遗传病的诊断（一）遗传病诊断的类型及手段（一）遗传病诊断的类型及手段1、临症诊断、临症诊断(symptomatic diagnosis)指在遗传病的临床症状出现后所作的诊断。指在遗传病的临床症状出现后所作的诊断。1）一般手段：）一般手段：病史、症状、体征、常规的实验室检查。病史、症状、体征、常规的实验室检查。2）特殊手段：）特殊手段：系谱分析、核型分析、生化分析、系谱分析、核型分析、生化分析、DNA分析分析 染色体核型分析的指征染色体核型分析的指征DNA分析的指征分析的指征DNA分析诊断遗传病的方法分析诊断遗传病的方法 2、症状前诊断、症状前诊断 (presymptomatic diagnosis)指在遗传病的临床症状出现前所作的诊断。指在遗传病的临床症状出现前所作的诊断。有些常染色体显性遗传病的杂合子个体发有些常染色体显性遗传病的杂合子个体发病时往往已经生儿育女，如能在可疑杂病时往往已经生儿育女，如能在可疑杂合子个体生育之前就作出诊断，就能避合子个体生育之前就作出诊断，就能避免影响子代。免影响子代。1、家系调查和系谱分析、家系调查和系谱分析2、DNA分析分析3、出生前诊断、出生前诊断(prenatal diagnosis)是以羊膜穿刺和绒毛膜取样术为主要手段，对是以羊膜穿刺和绒毛膜取样术为主要手段，对羊水、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析，羊水、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析，以判断胎儿的染色体或基因等是否正常。以判断胎儿的染色体或基因等是否正常。1)夫夫妇妇之之一一有有染染色色体体畸畸变变，特特别别是是平平衡衡易易位位携携带带者者，或或夫妇核型正常，但曾生育过染色体病患儿的孕妇；夫妇核型正常，但曾生育过染色体病患儿的孕妇；2)35岁以上的高龄孕妇；岁以上的高龄孕妇；3)夫夫妇妇之之一一有有开开放放性性神神经经管管畸畸形形，或或是是生生育育过过这这种种畸畸形形儿的孕妇；儿的孕妇；4)夫夫妇妇之之一一有有先先天天性性代代谢谢缺缺陷陷，或或生生育育过过这这种种患患儿儿的的孕孕妇；妇；5)X连锁遗传病基因携带者孕妇；连锁遗传病基因携带者孕妇；6)有原因不明的习惯性流产史的孕妇；有原因不明的习惯性流产史的孕妇；7)羊水过多的孕妇；羊水过多的孕妇；8)夫妇之一有致畸接触史的孕妇；夫妇之一有致畸接触史的孕妇；9)具有遗传病家族史，又系近亲婚配的孕妇。具有遗传病家族史，又系近亲婚配的孕妇。出生前诊断的对象出生前诊断的对象出生前诊断的途径和方法出生前诊断的途径和方法4、着床前诊断着床前诊断是在胚胎着床前对处于卵裂期的胚胎进行是在胚胎着床前对处于卵裂期的胚胎进行检测，从而判断胚胎是否携带有致病基检测，从而判断胚胎是否携带有致病基因。最佳取样时间在受精后的第因。最佳取样时间在受精后的第3天前天前（4-8个细胞时期）个细胞时期）优势：优势：1)把遗传病控制在胚胎发育最早阶段把遗传病控制在胚胎发育最早阶段2)既可排除患病的胚胎，也可排除携带者既可排除患病的胚胎，也可排除携带者胚胎胚胎（二）基因诊断（二）基因诊断1、定义、定义通过对某个遗传病患者的某一特定基因通过对某个遗传病患者的某一特定基因（DNA）或其他转录物（）或其他转录物（mRNA）进行）进行分析病作出诊断的技术。分析病作出诊断的技术。2、基因诊断的策略、基因诊断的策略3、基因诊断的方法、基因诊断的方法4、基因突变的检测方法、基因突变的检测方法1）对未知突变进行分析的技术）对未知突变进行分析的技术限制性片段长度多态性限制性片段长度多态性DNA分析分析DNA分析分析2、对已知突变的基因进行检测的方法、对已知突变的基因进行检测的方法等位基因特异性寡核苷酸杂交分析等位基因特异性寡核苷酸杂交分析(ASO)5、现状与趋势、现状与趋势二、遗传病的治疗二、遗传病的治疗（一）常规治疗的基本原则（一）常规治疗的基本原则（二）基因治疗（二）基因治疗（一）常规治疗（一）常规治疗1、单基因病的治疗：、单基因病的治疗：原则：禁其所忌，去其所余和补其所缺原则：禁其所忌，去其所余和补其所缺 2、多基因病的治疗、多基因病的治疗外科手术、药物或二者并用外科手术、药物或二者并用3、染色体病的治疗、染色体病的治疗常染色体病：对症治疗常染色体病：对症治疗性染色体病：补充激素及手术矫正性染色体病：补充激素及手术矫正4、线粒体基因病的治疗原则、线粒体基因病的治疗原则主要采用药物治疗。主要采用药物治疗。5、体细胞遗传病、体细胞遗传病主要包括癌症及部分先天性畸形。主要包括癌症及部分先天性畸形。（二）基因治疗（二）基因治疗1、概述、概述定义：是指应用基因工程的技术，更定义：是指应用基因工程的技术，更换、校正或换、校正或增补增补缺陷基因，以达到缺陷基因，以达到治疗遗传病的目的。治疗遗传病的目的。2、基因治疗的种类和策略、基因治疗的种类和策略 3、基因治疗的步骤、基因治疗的步骤1）目的基因的克隆）目的基因的克隆2）目的基因的转移）目的基因的转移载体载体+正常的目的基因正常的目的基因 感染宿主细胞感染宿主细胞3）目的基因的表达目的基因的表达在重组病毒上装上启动子或增强子在重组病毒上装上启动子或增强子4）靶细胞的选择）靶细胞的选择5）安全措施）安全措施保证转移保证转移-表达系统的绝对安全表达系统的绝对安全4、已实施或正在实施的遗传病基因治、已实施或正在实施的遗传病基因治疗的代表性方案疗的代表性方案基因治疗的新进展 2019年，法国的学者年，法国的学者Cavazzana-Calvo等等在造血干细胞的水平上，对两名患在造血干细胞的水平上，对两名患SCID(XR)的婴儿（分别为的婴儿（分别为11月和月和8月龄）月龄）进行基因治疗，经进行基因治疗，经10个月的随访，情况个月的随访，情况良好，良好，T,B细胞和天然杀伤细胞的数目以细胞和天然杀伤细胞的数目以及免疫系统均正常。及免疫系统均正常。三、遗传病的预防三、遗传病的预防继发性预防继发性预防(secondary prevention)带有某种致病基因的个体在出现临床表现带有某种致病基因的个体在出现临床表现之前所作的预防。如出生前筛查、新生儿之前所作的预防。如出生前筛查、新生儿筛查、携带者检出等。筛查、携带者检出等。原发性预防原发性预防(primary prevention)异常基因型出现以前所作的预防。一般通异常基因型出现以前所作的预防。一般通过遗传咨询的方法。过遗传咨询的方法。（一）遗传筛查（一）遗传筛查(genetic screening)1、出生前筛查、出生前筛查（1）通过测定母体血清和羊水甲胎蛋白）通过测定母体血清和羊水甲胎蛋白(AFP)筛查胎儿神经管缺陷。筛查胎儿神经管缺陷。（2）对）对35岁以上的孕妇，通过羊水细岁以上的孕妇，通过羊水细胞或绒毛膜细胞的检查，以筛查胎儿胞或绒毛膜细胞的检查，以筛查胎儿的染色体畸变。的染色体畸变。2、新生儿筛查、新生儿筛查在新生儿期对一些遗传病进行群体筛在新生儿期对一些遗传病进行群体筛查。查。如苯丙酮尿症、半乳糖血症、先天性如苯丙酮尿症、半乳糖血症、先天性甲减甲减Duchenne肌营养不良等。肌营养不良等。取样时间为出生后取样时间为出生后2周左右，取足跟内周左右，取足跟内侧的血液数滴。侧的血液数滴。3、携带者检测、携带者检测携带者：表型正常，带有某种致病遗传携带者：表型正常，带有某种致病遗传结构的个体。结构的个体。AR遗传病的杂合子个体遗传病的杂合子个体X连锁隐性遗传病的杂合子女性连锁隐性遗传病的杂合子女性AD遗传尚未外显的杂合子个体遗传尚未外显的杂合子个体染色体平衡易位的携带者个体染色体平衡易位的携带者个体线粒体基因病表现型正常的杂质携带者线粒体基因病表现型正常的杂质携带者（二）遗传咨询（二）遗传咨询1、遗传咨询的对象和步骤、遗传咨询的对象和步骤2、遗传咨询的类型、遗传咨询的类型3、遗传病再显危险率的估计、遗传病再显危险率的估计1、遗传咨询的对象和步骤、遗传咨询的对象和步骤1）遗传咨询的对象）遗传咨询的对象未婚青年的婚姻指导：未婚青年的婚姻指导：一方或双方的家庭里可能有遗传病患者，一方或双方的家庭里可能有遗传病患者，近亲？近亲？已婚夫妇的生育指导：已婚夫妇的生育指导：一方或双方的家庭里有遗传病患者，或该一方或双方的家庭里有遗传病患者，或该夫妇已出生过遗传病患儿。夫妇已出生过遗传病患儿。2）遗传咨询的步骤）遗传咨询的步骤a)明确诊断明确诊断b)调查记录家系（家系调查）调查记录家系（家系调查）c)分析遗传方式分析遗传方式d)再显危险率的估计再显危险率的估计e)婚姻和生育指导婚姻和生育指导避孕和绝育避孕和绝育禁止结婚禁止结婚可以结婚并生育，但需通过产前诊断作决定可以结婚并生育，但需通过产前诊断作决定不影响结婚生育或对结婚生育影响很小不影响结婚生育或对结婚生育影响很小f)定期随访定期随访2、遗传咨询的类型、遗传咨询的类型1）前瞻性遗传咨询）前瞻性遗传咨询2）回顾性遗传咨询）回顾性遗传咨询3）强制性遗传咨询）强制性遗传咨询4）指令性遗传咨询）指令性遗传咨询5）教育性遗传咨询）教育性遗传咨询3、再显危险率的估计、再显危险率的估计(estimation of recurrence risk)（1）染色体病的再显危险率的估计）染色体病的再显危险率的估计（2）单基因病的再显危险率的估计）单基因病的再显危险率的估计（3）多基因病的再显危险率的估计）多基因病的再显危险率的估计（1）染色体病再显危险率的估计）染色体病再显危险率的估计亲代核型均正常亲代核型均正常一般就是群体发病率一般就是群体发病率双亲之一为染色体平衡易位携带者或嵌双亲之一为染色体平衡易位携带者或嵌合体，子代的再显危险率就较高。合体，子代的再显危险率就较高。如母亲的核型为如母亲的核型为45，XX,-14,-21,+t(14q21q)其生殖细胞可有其生殖细胞可有6种类型：种类型：23,X 22,X,-14,-21,+t(14q21q)23,X,-14,+t(14q21q)22,X,-2123,X,-21,+t(14q21q)22,X,-14如与正常的男性生殖细胞（如与正常的男性生殖细胞（23,X)受精后受精后可出现下列情况：可出现下列情况：46,XX 正常正常45,XX,-14,-21,+t(14q21q)携带者携带者46,XX,-21,+t(14q21q)很少成活很少成活45,XX,-14 致死致死45,XX,-21 致死致死46,XX,-14,+t(14q21q)易位型易位型21三体三体21三体综合征的再显危险率三体综合征的再显危险率双亲之一为染色体病患者双亲之一为染色体病患者染色体病患者一般无生育能力，但也有例染色体病患者一般无生育能力，但也有例外，如外，如21三体综合征的女性患者、先天性三体综合征的女性患者、先天性卵巢发育不全综合征患者、卵巢发育不全综合征患者、XXX综合征患综合征患者、者、XYY综合征患者等。子代的再显危险综合征患者等。子代的再显危险率一般超过群体发病率。率一般超过群体发病率。染色体病的再显危险率还与双亲（尤其是染色体病的再显危险率还与双亲（尤其是母亲）的生育年龄有关。母亲）的生育年龄有关。（2）单基因病的再显危险率的估计）单基因病的再显危险率的估计亲代基因型已推定时再显危险率的估计亲代基因型已推定时再显危险率的估计亲代基因型未能推定时再显危险率的估计亲代基因型未能推定时再显危险率的估计没有信息提供能否定亲代是杂合子没有信息提供能否定亲代是杂合子有信息提供能否定亲代是杂合子有信息提供能否定亲代是杂合子父父母的基因型能推定母的基因型能推定AD 患者通常是杂合子患者通常是杂合子ARXDXR重要的问题是要确定杂合子重要的问题是要确定杂合子:a.男性患者的女儿男性患者的女儿b.有二个以上患儿的母亲有二个以上患儿的母亲c.虽只有一个患儿虽只有一个患儿,但母系中还有此遗但母系中还有此遗传病患者传病患者XR父母的基因型不能推定父母的基因型不能推定没有信息提供能否定亲代是杂合子没有信息提供能否定亲代是杂合子一般见于隐性遗传病，如一般见于隐性遗传病，如AR:没有信息提供能否定亲代是杂合子没有信息提供能否定亲代是杂合子如如XR:有信息提供能否定亲代是杂合子有信息提供能否定亲代是杂合子如血友病如血友病A(XR)家系：家系：有信息提供能否定亲代是杂合子有信息提供能否定亲代是杂合子Bayes逆概率定理：逆概率定理：前概率前概率(prior probability):按遗传方式，列出有关成员可按遗传方式，列出有关成员可能的基因型及各基因型的频率。是根据孟德尔分离律能的基因型及各基因型的频率。是根据孟德尔分离律得出的理论概率。得出的理论概率。条件概率条件概率（conditional probability):在某种遗传假设特定在某种遗传假设特定的条件下，产生某种特定情况的概率。如正常孩子数、的条件下，产生某种特定情况的概率。如正常孩子数、实验室数据、年龄等。实验室数据、年龄等。联合概率联合概率(joint probability):前概率与条件概率在个体上前概率与条件概率在个体上表现的结果。等于前概率与条件概率的乘积。表现的结果。等于前概率与条件概率的乘积。后概率后概率（posterior probability):是一个相对概率。是在假是一个相对概率。是在假设特定的条件下，某一联合概率在所有联合概率中所设特定的条件下，某一联合概率在所有联合概率中所占的比率。占的比率。例一、血友病家系例一、血友病家系(XR)例二、例二、Huntington舞蹈病家系舞蹈病家系(AD)例三、酪氨酸血症家系例三、酪氨酸血症家系(AR)例四、例四、Hurler综合征家系综合征家系(AR)（3）多基因病的再显危险率的估计）多基因病的再显危险率的估计多基因遗传病的再显危险率是由多基因遗传病的再显危险率是由遗传因素、环境因素共同作用决遗传因素、环境因素共同作用决定的。因此只能通过定的。因此只能通过 群体发病率和家系中受累者的多群体发病率和家系中受累者的多少来加以估计。少来加以估计。（三）遗传登记和随访（三）遗传登记和随访1、遗传登记的类型、遗传登记的类型(genetic register)2、遗传登记的适应症、遗传登记的适应症3、遗传登记的方法、遗传登记的方法4、遗传随访、遗传随访(genetic follow-up)1、遗传登记的类型、遗传登记的类型定义：是指某一地区的遗传保健服务机定义：是指某一地区的遗传保健服务机构对该地区某些严重的遗传病家系进构对该地区某些严重的遗传病家系进行登记的一项工作。行登记的一项工作。类型：类型：1）临床遗传登记）临床遗传登记 2）遗传流行病学登记）遗传流行病学登记 3）跟踪遗传登记）跟踪遗传登记 4）预防性遗传登记）预防性遗传登记2、遗传登记的适应症、遗传登记的适应症遗传登记的适应证一般是：群体发病遗传登记的适应证一般是：群体发病率相对较高，症状比较严重，且大率相对较高，症状比较严重，且大多数发病较晚，又无很好的治疗手多数发病较晚，又无很好的治疗手段的遗传病。段的遗传病。3、遗传登记的方法、遗传登记的方法1）家系的选择）家系的选择2）家系的确认）家系的确认3）信息的记录和储存）信息的记录和储存4）遗传登记的范围）遗传登记的范围4、遗传随访、遗传随访(genetic follow-up)是对已确诊的遗传病患者及其家是对已确诊的遗传病患者及其家属作定期的门诊检查或家访，以属作定期的门诊检查或家访，以便动态地观察患者及其家属各成便动态地观察患者及其家属各成员的变化情况，同时给予必要的员的变化情况，同时给予必要的医疗服务。医疗服务。（四）遗传保健（四）遗传保健(genetic care)是遗传病最根本的原发性预防工作。它是遗传病最根本的原发性预防工作。它是指正常人群通过自身保护或医疗卫是指正常人群通过自身保护或医疗卫生来避免和防止遗传病的发生。生来避免和防止遗传病的发生。1、防止环境污染、防止环境污染2、纠正不良生活习惯、纠正不良生活习惯吸烟、酗酒吸烟、酗酒.