肠癌全程管理20150725.ppt

结直肠癌的全程管理（内科）临沂市肿瘤医院临沂市肿瘤医院 石建华石建华结直肠癌的全程管理模式结直肠癌的全程管理模式初始不可切除治疗目标期望结果优化PFS与OS 代表大多数患者的需求根治性手术初始可切除长期疾病控制切除长期DFS潜在可切大多患者仍为不可切除切除长期DFS潜在可切早期一线、二线、三线 -晚期期别辅助化疗结直肠癌术后辅助化疗的适用人群结直肠癌术后辅助化疗的适用人群III期患者期患者高危高危II期患者（存在以下至少一项因素）期患者（存在以下至少一项因素）淋巴结出检淋巴结出检12个个肿瘤分化不良肿瘤分化不良血管或淋巴结或神经侵犯血管或淋巴结或神经侵犯合并梗阻表现或肿瘤穿孔以及合并梗阻表现或肿瘤穿孔以及pT4期期1.Schmoll HJ,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516.2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Colon Cancer.Version 3.2013.早期结直肠癌的辅助治疗奥沙利铂&氟尿嘧啶类（卡培他滨）以奥沙利铂和氟尿嘧啶类为主的方案MOSAIC研究：奥沙利铂/氟尿嘧啶/亚叶酸辅助治疗结肠癌入组行根治术的II期或III期结肠癌患者(N=2246)FOLFOX4(n=1123)5-FU/LV(n=1123)70岁(n=968)70-76岁(n=155)70岁(n=963)70-76岁(n=160)II期：低危(n=151)高危(n=241)III期(n=576)II期：低危(n=18)高危(n=41)III期(n=96)II期：低危(n=139)高危(n=243)III期(n=581)II期：低危(n=22)高危(n=44)III期(n=94)RAndre T,et al.NEJM 2004;350:2343-2351.Andre T,et al.J Clin Oncol.2009;27:3109-3116.主要终点DFSMOSAIC研究：FOLFOX辅助治疗III期结肠癌，较5-FU/LV显著改善DFS和OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.106 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 961.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1061218243036424854606672II期，5-FU/LVIII期，5-FU/LVII期，FOLFOXIII期，FOLFOX时间(月)时间(月)II期，5-FU/LVIII期，5-FU/LVII期，FOLFOXIII期，FOLFOXOS(%)DFS(%)6年OS率(%)II期III期5-FU/LVFOLFOXHR(95%CI)P值86.868.786.972.91.00(0.70-1.41)0.80(0.65-0.97).986.0235年DFS率(%)II期III期5-FU/LVFOLFOXHR(95%CI)P值79.958.983.766.40.84(0.62-1.14)0.78(0.65-0.93).258.006Andre T,et al.NEJM 2004;350:2343-2351.Andre T,et al.J Clin Oncol.2009;27:3109-3116.MOSAIC研究：2246例行根治术的II期或III期结肠癌患者随机接受5-FU/LV(n=1123，III期患者为675例)或FOLFOX(1123例，III期患者为672例)治疗6个月；主要终点为DFSMOSAIC：FOLFOX适用于高危特征II期结肠癌患者的辅助治疗FOLFOX vs.5-FU/LV亚组分析5年DFS5年TTR6年OS患者例数HR95%CIPHR95%CIPHR95%CIPII期8990.840.62-1.14.2580.700.49-0.990.0451.000.7-1.41.986 高危5690.720.51-1.01.0620.620.41-0.920.0020.910.61-1.36.648 低危3301.360.76-2.45.3051.010.5-2.05.9721.360.67-2.5.399Tournigand C,et al.J Clin Oncol 2012;30:3353-3360.NCCN 2015 v1.II期和III期结肠癌辅助治疗原则(1)l对于III期结肠癌患者，FOLFOX优于5-FU/LV支持证据：支持证据：MOSAICNCCN Guideline Colon cancer.2015 V1.NCCN 2015 v1.II期和III期结肠癌辅助治疗原则(2)lFOLFOX是高危II期患者的合理选择支持证据：支持证据：MOSAICNCCN Guideline Colon cancer.2015 V1.早期结直肠癌的辅助治疗奥沙利铂&氟尿嘧啶类（卡培他滨）X-ACT：卡培他滨单药辅助治疗III期结肠癌l主要疗效终点：DFS至少等效l主要安全性终点：氟嘧啶类药物致3/4级毒性反应的发生率入组患者(N=1987)18-75岁经组织学证实III期结肠癌随机化前8周内进行手术ECOG PS 0/1卡培他滨(n=1004)1250mg/m2,po.bid d1-14,q21d5FU/LV(n=983)Mayo诊所方案:IV LV 20mg/m2继而立刻静脉推注FU 425mg/m2 d1-5,q28dR治疗24周根据研究中心对患者进行分层Twelves C,et al.NEJM 2005;352:2696-2704.Twelves C,et al.Ann Oncol 2012;23:1190-1197.X-ACT：卡培他滨单药辅助治疗III期结肠癌OS/DFS较5-FU有优势OSP=0.06卡培他滨(n=1004)5年月DFSP=0.075年5-FU/LV(n=983)71.4%68.4%012243648607284960.00.20.40.60.81.0HR=0.68(95%CI:0.74-1.01)012243648607284960.00.20.40.60.81.0月卡培他滨(n=1004)5-FU/LV(n=983)60.8%56.7%HR=0.88(95%CI:0.77-1.01)Twelves C,et al.Ann Oncol 2012;23:1190-1197.X-ACT：卡培他滨单药辅助治疗III期结肠癌安全性佳所有级别3/4级事件(%)卡培他滨(n=995)5-FU/LV(n=974)卡培他滨(n=995)5-FU/LV(n=974)腹泻46641113恶心或呕吐365133口腔炎2260214手足综合征609171乏力或虚弱232312嗜睡10911厌食91011脱发62201中性粒细胞减少3263226Twelves C,et al.NEJM 2005;352:2696-2704.Twelves C,et al.Ann Oncol 2012;23:1190-1197.NO16968研究：研究：卡培他滨卡培他滨+奥沙利铂奥沙利铂 vs.FU/FA 辅助治疗辅助治疗III期结肠癌期结肠癌Haller D,et al.J Clin Oncol 2011;29:1465-1471.多国、开放性、随机、III期研究入组患者(N=1886)年龄18岁经组织学证实III期结肠癌行根治术CapeOX(n=944)(治疗24周)FU/FA(n=942)(Mayo诊所n=664治疗24周或Roswell Parkn=278 治疗32周)RCapeOX:奥沙利铂 130mg/m2 d1+卡培他滨 1,000 mg/m2 bid d1-14,q3wFU/FA:标准静推辅助方案根据FU/FA 方案(MC/RP)、地理区域(n=16)、阳性淋巴结数量(3/4)、基线CEA水平(正常/异常)和已切淋巴结与地理区域之间的相互作用对患者进行分层主要终点DFSNO16968研究：研究：CapeOX辅助治疗辅助治疗III期结肠癌期结肠癌较较FU/FA显著改善显著改善DFS与与RFSHaller D,et al.J Clin Oncol 2011;29:1465-1471.DFSRFSCapeOX(n=944)FU/FA(n=942)时间(年)1.00.80.60.40.20123456HR=0.80(95%CI,0.69-0.93)P=0.0045CapeOX(n=944)FU/FA(n=942)时间时间(年年)1.00.80.60.40.20123456HR=0.78(95%CI,0.67-0.92)P=0.0024NO16968研究：1886例行根治术的III期结肠癌患者随机接受CapeOX(治疗24周)或推注FU/FA(Mayo诊所治疗24周或Roswell Park 治疗32周)，主要终点为DFSNO16968研究：研究：CapeOX辅助治疗辅助治疗III期结肠癌期结肠癌治疗相关治疗相关3/4级血液学毒性发生率更低级血液学毒性发生率更低3/4级CapeOX(n=944)FU/FA(n=942)中性粒细胞减少9%16%发热性中性粒细胞减少1%4%腹泻19%20%呕吐6%3%恶心5%4%Schmoll HJ,et al.J Clin Oncol 2007;25:102-9.Haller D,et al.J Clin Oncol 2011;29:1465-1471.2015 NCCN 结肠癌指南：卡培他滨单药或CapeOx仍为主要的辅助治疗方案之一NCCN Guideline Colon cancer.2015 V1.支持证据：支持证据：X-ACT，NO16968结直肠癌的全程治疗：早期结直肠癌 小结l奥沙利铂与卡培他滨是早期结直肠癌辅助治疗的核心药物l奥沙利铂：III期结直肠癌患者，FOLFOX是辅助治疗的优选。高危II期结肠癌患者，FOLFOX是合理的治疗方案。低危II期结肠癌患者，5-FU/LV基础上加用奥沙利铂并无生存益处；卡培他滨：卡培他滨单药辅助治疗等效于静脉推注5-FU/LVCapeOX仍然为主要的辅助治疗方案之一l伊立替康或贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗不应用于临床试验之外的II或III期结肠癌的辅助治疗结直肠癌的全程管理模式结直肠癌的全程管理模式初始不可切除治疗目标期望结果优化PFS与OS 代表大多数患者的需求根治性手术初始可切除长期疾病控制切除长期DFS潜在可切大多患者仍为不可切除切除长期DFS潜在可切早期一线、二线、三线 -晚期期别定期复查、辅助化疗目前用于治疗mCRC的药物FU单药含奥沙利铂联合方案含伊立替康联合方案贝伐珠单抗西妥昔单抗帕妥木单抗阿柏西普瑞戈非尼部分药物目前在中国尚未上市化疗VEGFEGFR伊立替康与奥沙利铂一线先后之争化疗V308研究主要终点：第二PFS次要终点：二线PFS、一线PFS、OS、ORR、安全性主要入组标准年龄18-75岁结直肠腺癌转移灶不可切除WHO PS 0-2至少1个双侧可测量的2cm病灶或一个残留不可评估病灶足够骨髓、肝肾功能分层因素研究中心病灶可否测量随机分组一线FOLFIRI(n=109)一线FOLFOX(n=111)PDPD二线FOLFOX(n=81)二线FOLFIRI(n=69)PDPD甲酰四氢叶酸 200 mg/m25FU CIV 2,400-3,000 mg/m2伊立替康180 mg/m22h46hFOLFIRI甲酰四氢叶酸 200 mg/m25FU CIV 2,400-3,000 mg/m2奥沙利铂 100 mg/m246h推注5FU 400 mg/m2FOLFOX 6Tourningand C,et al.J Clin Oncol 2004;22:229-237.总体疗效FOLFIRI-FOLFOXn=109 n=81 FOLFOX-FOLFIRIn=111 n=69P中位第二无进展生存(月)14.210.90.64中位一线无进展生存(月)8.58.00.26中位二线无进展生存(月)4.22.50.003一线缓解率(%)二线缓解率(%)5615544NS0.05接受二线化疗的比例(%)7462中位总生存(%)21.520.60.99Tourningand C,et al.J Clin Oncol 2004;22:229-237.主要不良反应一线治疗FOLFIRI-FOLFOXn=110 FOLFOX-FOLFIRIn=110P3/4级腹泻14110.643级神经毒性0340.053/4级中性粒细胞减少24440.05血小板减少050.05中性粒细胞减少伴发热700.053/4级粘膜炎1010.053/4级恶心1330.05Tourningand C,et al.J Clin Oncol 2004;22:229-237.VEGF抗血管生成靶向治疗的主要靶点贝伐珠单抗阿柏西普瑞戈非尼贝伐珠单抗（贝伐珠单抗（Bevacizumab）lFDA批准贝伐珠单抗用于批准贝伐珠单抗用于mCRC一线、二线及一线一线、二线及一线应用进展后的跨线治疗应用进展后的跨线治疗lSFDA批准贝伐珠单抗联合批准贝伐珠单抗联合以以5-FU为基础的化疗用为基础的化疗用于于mCRChttp:/ http:/www.fda.gov/1.Presta,et al.Cancer Res 1997.2.Yuan,et al.Proc Natl Acad Sci USA 1996.3.Willett,et al.Nat Med 2004.4.Gerber,et al.Cancer Res 2005.5.Borgstrm,et al.Cancer Res 1996.6.Brasch,et al.J Magn Reson Imaging 1997.7.Tobelem.Targ Oncol 2007.8.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007.9.Prager,et al.Mol Oncol 2010.10.Ribeiro,et al.Respirology 2009.11.Ferrara.Endocr Rev 2004.12.Hicklin,et al.J Clin Oncol 2005.13.Folkman,et al.Cancer:principles and practice of oncology.7th ed.Philadelphia:Lippincott Williams&Wilkins,2005.14.Relf,et al.Cancer Res 1997.瑞戈非尼（瑞戈非尼（Regorafenib）lFDA批准瑞戈非尼用于经标准治疗后依然进展的批准瑞戈非尼用于经标准治疗后依然进展的mCRChttp:/www.fda.gov/1.Kies,et al.JCO 2010.EGFR抗表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗的主要靶点西妥昔单抗帕妥木单抗lFDA批准西妥昔单抗用于批准西妥昔单抗用于K-Ras野生型、野生型、EGFR表达表达的的mCRC一一线治疗联合线治疗联合FOLFIRI联合伊立替康用于单用伊立替康为基础的化疗的难治型患者联合伊立替康用于单用伊立替康为基础的化疗的难治型患者单药用于奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗失败的患者，或对伊立替单药用于奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗失败的患者，或对伊立替康无法耐受的患者康无法耐受的患者lSFDA批准西妥昔单抗与伊立替康联用于批准西妥昔单抗与伊立替康联用于EGFR过表达过表达的，对伊的，对伊立替康为基础的化疗耐药的立替康为基础的化疗耐药的mCRChttp:/www.fda.gov/西妥昔单抗（西妥昔单抗（Cetuximab）帕尼单抗（帕尼单抗（Panitumumab）lFDA批准帕尼单抗用于批准帕尼单抗用于RAS野生型野生型mCRC一线治疗联合一线治疗联合FOLFOX单药用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的方案失败的患者单药用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的方案失败的患者lEMA批准帕尼单抗用于批准帕尼单抗用于RAS野生型野生型的的mCRC一线治疗联合一线治疗联合FOLFOX二线治疗联合二线治疗联合FOLFIRI用于一线治疗使用氟尿嘧啶为基础的化疗的患者用于一线治疗使用氟尿嘧啶为基础的化疗的患者单药用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的方案失败的患者单药用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的方案失败的患者http:/www.fda.gov/http:/www.ema.europa.eu/西妥昔单抗与贝伐珠单抗一线之争靶向CALGB 80405：研究设计：研究设计l整个研究历经整个研究历经10年年Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.最初设计(未筛选)化疗+BEV v.化疗+CETUX v.化疗+BEV/CETUX最终设计(KRAS野生型)化疗+BEV v.化疗+CETUX20042005-082008-092010201220131/2014-OPEN-OPEN-数据发布mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：主要终点：OSCALGB 80405：OSVenook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间(月)%无事件P=0.34HR=0.925 (0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化疗化疗+Cetux化疗化疗+BevCALGB 80405：PFS(研究者判断研究者判断)Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位PFS(月)95%CI化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%无事件时间(月)化疗化疗+Cetux化疗化疗+BevCALGB 80405：生活质量与症状：生活质量与症状l假设：西妥昔单抗将降低外观满意度和总体生活质量假设：西妥昔单抗将降低外观满意度和总体生活质量l方法：方法：EORTC QLQ-C30,皮肤特异性生活质量问卷皮肤特异性生活质量问卷(DSQL)l评估：基线、评估：基线、6周、周、3/6/9个月个月Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.100806040200基线基线6周周3月月6月月9月月基线基线6周周3月月6月月9月月EORTC GLOBAL QOLP=0.0546DSQL皮肤满意度皮肤满意度P0.0001BevCetBevCet评分评分(0-100分，分数越高代表分，分数越高代表QOL越好越好)瑞戈非尼瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗贝伐珠单抗+CT双药双药EGFR抑制剂抑制剂 伊立替康伊立替康瑞戈非尼瑞戈非尼BSC贝伐珠单抗贝伐珠单抗+CT双药双药瑞戈非尼瑞戈非尼BSC西妥昔单抗西妥昔单抗+CT双药双药分子检测分子检测所有RAS WT(48%)任何RAS MT(52%)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+CT双药双药PD1PD2PD3PD4Modified from Sridharan,et al.Oncology 2014贝伐珠单抗贝伐珠单抗+CT双药双药贝伐珠单抗贝伐珠单抗+CT双药双药结直肠癌的全程治疗：转移性结直肠癌 小结化疗化疗：化疗化疗+靶向：靶向：FOLFIRI与与FOLFOX，无论哪方先用均可取得较长，无论哪方先用均可取得较长PFS及及OS。