上海肿瘤医院王中华-晚期乳腺癌治疗2012.05.09讲课.ppt
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1、AgeDistributionDatafromShanghaiCancerInstitute5-yr disease-free5-yr recurrenceGain from adjuvant chemotherapy70%30%70%10%20%l Risk reduction:30%20%,10/30=33%l Absolute benefit:10%70%always free 20%always recurred超过超过2/3的乳腺癌复发为远处转移的乳腺癌复发为远处转移远处转移远处转移(61%-75%)5年生存率年生存率41.3%对侧乳腺癌对侧乳腺癌(9%-11%)5年生存率年生存率8
2、3.4%局部复发局部复发(16%-28%)5年生存率年生存率59.3%BIG=Breast International Group.Baum et al.Lancet.2002;359:2131.Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;363:2747.晚期乳腺癌治疗目的晚期乳腺癌治疗目的控制疾病,缓解症状控制疾病,缓解症状提高患者的生活质量,延长提高患者的生活质量,延长高质量高质量的生存期的生存期全面评估全面评估内分泌内分泌化疗化疗乳腺癌的分子分型与内科治疗方法乳腺癌的分子分型与内科治疗方法靶向靶向靶向靶向内分泌内分泌内分泌内分泌化疗化疗化疗化疗LuminarA/
3、BER(+)和)和/或或PR(+)Her-2阳性阳性所有类型所有类型MBC受体三阴性受体三阴性全身化疗全身化疗针对针对所有类型所有类型的晚期乳腺癌的晚期乳腺癌晚期乳腺癌的化疗发展史晚期乳腺癌的化疗发展史1955196519751985199520052015Cyclophosphamide1959Methotrexate1971Doxorubicin1974Gemcitabine2004Capecitabine1998Lapatinib2006Accessedon-lineatfda.gov/cder/cancer/druglistframe.htmDocetaxel1996Paclitaxe
4、l1994Trastuzumab2000Approvedspecificallyforfirst-lineuseinMBCNabpaclitaxel2005Ixabepilone2007Bevacizumab20085-FU1962Platinums晚期乳腺癌化疗适应证晚期乳腺癌化疗适应证病变发展迅速病变发展迅速病变发展迅速病变发展迅速内脏转移,如肝、肺广泛转移内脏转移,如肝、肺广泛转移内脏转移,如肝、肺广泛转移内脏转移,如肝、肺广泛转移无病生存期(无病生存期(无病生存期(无病生存期(DFSDFS)2 2年年年年ERER和和和和PRPR阴性阴性阴性阴性既往内分泌治疗无效既往内分泌治疗无效既往内
5、分泌治疗无效既往内分泌治疗无效化疗的应用方法化疗的应用方法联合联合Vs.单药单药(ABVs.A)ORRTTPOS或或联合联合Vs.序贯序贯(ABVs.AB)TTP、OS未显示有明显优势未显示有明显优势联合化疗联合化疗VS.单药单药优先选择联合化疗优先选择联合化疗 有广泛转移或有广泛转移或有广泛转移或有广泛转移或 有临床症状,需要快速控制病情或有临床症状,需要快速控制病情或有临床症状,需要快速控制病情或有临床症状,需要快速控制病情或 肿瘤进展迅速或肿瘤进展迅速或肿瘤进展迅速或肿瘤进展迅速或 威胁生命的转移或威胁生命的转移或威胁生命的转移或威胁生命的转移或 患者的耐受性较好患者的耐受性较好患者的耐
6、受性较好患者的耐受性较好优先考虑单药化疗优先考虑单药化疗 无重要脏器转移或无重要脏器转移或无重要脏器转移或无重要脏器转移或 无临床症状或无临床症状或无临床症状或无临床症状或 转移部位少转移部位少转移部位少转移部位少 辅助辅助首选蒽环蒽环蒽环类联合蒽环类联合紫杉类紫杉类AT蒽环类蒽环类CAF、CEFAC、EC未化疗未化疗CMF复发转移性乳腺癌化疗药物选择原则复发转移性乳腺癌化疗药物选择原则多西他赛联合多西他赛联合卡培他滨卡培他滨TX紫杉醇吉联合紫杉醇吉联合吉西他滨吉西他滨GP或蒽环类及紫杉类治疗失败蒽环类及紫杉类治疗失败卡培他滨、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、铂类、伊沙匹隆长春瑞滨、吉西他滨、铂
7、类、伊沙匹隆、ABXFirst-LineSecond-LineDoxorubicin 35-50%125-30%1Epirubicin52-68%28%Paclitaxel29-63%119-57%Docetaxel47-65%139-58%Capecitabine 25%120-27%1Gemcitabine 23-37%113-41%1Vinorelbine 40-44%117-36%1Esteva F et al,Oncologist 2001(6):133-146单药治疗单药治疗MBC有效率有效率白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇III期临床试验期临床试验:试验设计试验设计随机分组随
8、机分组(1:1)n=460注射用紫杉醇(白蛋白结合型)注射用紫杉醇(白蛋白结合型)260mg/m2静脉滴注静脉滴注30分钟分钟每每3周给药一次周给药一次无标准预处理无标准预处理紫杉醇紫杉醇175mg/m2静脉滴注静脉滴注3小时小时每每3周给药一次周给药一次标准预处理:地塞米松、抗组胺药物标准预处理:地塞米松、抗组胺药物和和H2受体拮抗剂受体拮抗剂Gradisharetal.J Clin Oncol.2005;23:77947803MBCIII期临床试验期临床试验:注射用紫杉醇(白蛋白结合型)注射用紫杉醇(白蛋白结合型)显著延长了患者的至肿瘤进展时间显著延长了患者的至肿瘤进展时间Gradisha
9、retal.J Clin Oncol.2005;23:77947803标准紫杉醇标准紫杉醇l(n=224)1.000.750.500.250.00注射用紫杉醇(白蛋白注射用紫杉醇(白蛋白结合型)合型)(n=229)中位中位时间=23.0周周(19.426.1)中位中位时间=16.9wks(15.120.9)无无进展百分比展百分比P=0.006风险比比=0.75周周0816 24 32 40 48 56 64 72 8088 96 104112120III期临床试验期临床试验:毒性毒性ABXn=229紫杉醇n=225不良事件(%)度度3434P 值中性粒细胞减少2593222 0.001血小板减
10、少 10 100.290贫血 1 10 10.279发热性中性粒细胞减少 1 1 100.491脓毒性死亡 00ABXn=229紫杉醇 n=2253度感觉神经病变24(10%)5(2%)0.028缓解至1或2度的中位时间 22 天79天 Gradisharetal.J Clin Oncol.2005;23:77947803Capecitabine1,250mg/m2BIDdays114+Docetaxel175mg/m2day1Docetaxel100mg/m2day13-weeklycyclesn=255n=256OShaughnessy et al.JClinOncol.2002;20:2
11、812-2823nORRMedianTTPOverallsurvival1-year survivalDocetaxel25530%4.2 mo11.5 mo47%Docetaxel+Capecitabine25642%6.1 mo14.5 mo57%P-value0.0060.00010.0126NRSO14999研究:研究:多西他赛联合希罗达多西他赛联合希罗达vs.多西他赛多西他赛R主要研究终点主要研究终点:TTPGemzar1,250mg/m2BIDdays1,8+Paclitaxel175mg/m2day1Paclitaxel175mg/m2day13-weeklycyclesn=52
12、9OShaughnessy et al.JClinOncol.2002;20:2812-2823nORRMedianTTPOverallsurvival529Paclitaxel+Gemzar415.218.5Paclitaxel262.915.8P-value0.00010.00010.018JHQG研究设计研究设计紫杉醇联合吉西他滨紫杉醇联合吉西他滨vs.紫杉醇紫杉醇R主要研究终点主要研究终点:TTP蒽环类和紫杉类均耐药蒽环类和紫杉类均耐药乳腺癌的化疗乳腺癌的化疗希罗达希罗达伊沙匹隆伊沙匹隆(Ixabepilone)希罗达希罗达 (2B2B)NVBGEMNVB希罗达希罗达NVBDDP/CB
13、PGEMDDP/CBPphaseIIISpanishBreastCancerResearchGroup(GEICAM)trial 疗效:疗效:毒副作用:毒副作用:GEMNVBvs.NVBG3/4ANC下降下降66vs.44(p=0.0074)ANC减少性发热减少性发热11vs.6(p=0.15)非血液学毒性两组无显著差异非血液学毒性两组无显著差异蒽环和紫杉类治疗失败蒽环和紫杉类治疗失败GEMNVBvs.NVBLancet Oncology2007;8:219-225gemcitabine1200mg/m2days1and8vinorelbine30mg/m2days1and8q21dvinor
14、elbine30mg/m2days1and8q21dPD252ptsMBCpretreatedwithanthracyclinesandtaxanes GEMNVBNVBPORR (%)36260.093PFS (mos)6.04.00.0028OS (mos)15.916.40.8Epothilone:Ixabepilone(BMS-247550)Bristol-Myers Squibb,New York,NYActivityinmultipletumormodelsLowsusceptibilitytotumorresistancemechanismsMRPandP-gpeffluxpum
15、ps()tubuilnoverexpression tubuilnmutationsAntitumoractivityintaxaneresistancemodelsS.cellulosumEpothiloneBIxabepilone59%36%23%22%35%12%41%StudyDesign:International,Randomized,PhaseIIItrial,BMS046Ixabepilone40 mg/m2 IV over 3 hrs Day 1,every 3 wks+Capecitabine1000 mg/m2 orally BID Days 1-14,every 3 w
16、ksCapecitabine1250 mg/m2 orally BID Days 1-14 every 3 wksPatients with metastatic or locally advanced breast cancerto anthracyclinesPRE/RESISTANTandtaxaneRESISTANT StratifiedbylvisceralmetastaseslpreviousMBCchemotherapylanthracyclineresistancelstudysitePDIxabepilonePlusCapecitabinevsCapecitabineAlon
17、e蒽环类耐药蒽环类耐药紫杉类耐药紫杉类耐药晚期晚期(末次给药后(末次给药后进展)进展)3个月内个月内4个月内个月内辅助辅助/新辅助新辅助(末次给药后(末次给药后进展)进展)6个月内个月内12个月内个月内累积剂量累积剂量ADM:240mg/m2EPI:360mg/m2DiseaseCharacteristicsCapecitabine(n=377)Ixabepilone+Capecitabine(n=375)Medianage,yrs52(25-79)53(25-76)Previousmetastaticregimens,%09714948237413642diseasesites9089Lun
18、gand/orlivermetastases8484ERpositiveand/orPRpositive4947ER,PR,andHER2negative2624HER2positive1416IxabepilonePlusCapecitabinevsCapecitabineAloneOverall response rate*I+C vs C:35%vs 14%(P .0001)PFS benefit for combination arm*(5.8 vs 4.2 mos)辅助化疗后快速复发辅助化疗后快速复发 (5.6 vs.2.8 mos)2008 SABCS*As determined
19、by independent radiologic reviewMonthsProportionProgressionFree408121620240.00.20.40.60.81.0283236PFSbyIndependentRadiologicReviewCapecitabineIxabepilone+CapecitabineHR:0.75(95%CI:0.64-0.88)P=.0003Vahdat LT,et al.ASCO 2007.Abstract 1006.Grade3/4HematologicToxicity,%Capecitabine(n=368)Ixabepilone+Cap
20、ecitabine(n=369)PValueLeukopenia657.0001Neutropenia1168.0001Thrombocytopenia48.011Febrileneutropenia14.001Anemia410.005 GradeGrade 3/43/4peripheralneuropathy:peripheralneuropathy:23%23%forixabepiloneforixabepilonepluscapecitabinevs0%forcapecitabinealonepluscapecitabinevs0%forcapecitabinealone 感觉神经感觉
21、神经感觉神经感觉神经/累积性累积性累积性累积性/可逆性可逆性可逆性可逆性 中位恢复至中位恢复至中位恢复至中位恢复至G1orG1or基线基线基线基线:6weeks:6weeks nMorehematologictoxicityobservedinixabepilonearmIxabepilonePlusCapecitabinevsCapecitabineAloneOctober22,2007FDAApprovesIxempra(ixabepilone,Bristol-MyersSquibb)forAdvancedBreastCancerPatientsTheU.S.FoodandDrugAdmi
22、nistrationhasapprovedIxempra(ixabepilone),anewanti-cancertreatment,foruseinpatientswithmetastaticorlocallyadvancedbreastcancerwhohavenotrespondedtocertainothercancerdrugs.何时停药?治疗越长越好?何时停药?治疗越长越好?效不更方效不更方至病情进展或不可耐受的毒性选择其中一个药物选择其中一个药物用至进展或不可耐受的毒性更换其他一种化疗药更换其他一种化疗药希罗达,PLD更换成内分泌治疗更换成内分泌治疗耐受性好,作用机制不同,减少耐
23、药停止用药(停止用药(6-8周期后),观察周期后),观察定期复查,进展再给予处理三种不同剂量多西他赛治疗三种不同剂量多西他赛治疗MBCDocetaxel60mg/m2Docetaxel75mg/m2Docetaxel100mg/m2N151188188Medianno.ofcycles(range)5(1-43)6(1-39)6(1-24)Medianrelativedoseintensity(range)0.99(0.7-1.5)0.98(058-1.13)0.97(0.58-1.1)Mediancumulativedose(range)303(59-2559)437(72-2926)533
24、(98-2360)Responserate20%22%30%*MedianTTP13weeks15weeks17weeksMedianoverallsurvival11months10months12monthsGrade3-4toxicity10%Neutropenia76%84%93%Febrileneutropenia5%7%14%*Anemia6%9%14%Asthenia3%8%15%*P0.05Median OS28 months29 months0.05Gennari A,et al,JCO,2006,3912-8MANTA1 studyPossibleExplanationfo
25、rMANTA1 study(Paclitaxelmaintenance)Use of concurrent endocrine therapy in 60%of hormone receptor-positive patientsControl arm patients actual received maintenance hormonal therapyThe concurrent of chemo and hormonal may reduce the efficacyToxicity of paclitaxel Sensory neuropathy grade 2 occurred i
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