第二章-人类基因.ppt
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1、医 学 遗 传 学线线 粒粒 体体 遗遗 传传 病病mitochondrionmitochondrionmitochondrionmitochondrion(线线线线粒粒粒粒体体体体)是是是是细细细细胞胞胞胞物物物物质质质质氧氧氧氧化化化化的的的的主主主主要要要要场场场场所所所所和和和和能能能能量量量量供供供供给给给给中中中中心心心心。其其其其存存存存在在在在自自自自己己己己的的的的遗遗遗遗传传传传系系系系统统统统,是是是是动动动动物物物物细细细细胞胞胞胞核核核核外外外外唯唯唯唯一一一一含含含含DNADNADNADNA的的的的细细细细胞胞胞胞器器器器,被被被被称称称称为为为为“人类第人类第人类
2、第人类第25252525号染色体号染色体号染色体号染色体”。四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室1963196319631963年,年,年,年,NassNassNassNass在鸡胚中发现线粒体中存在在鸡胚中发现线粒体中存在在鸡胚中发现线粒体中存在在鸡胚中发现线粒体中存在DNADNADNADNA SchatzSchatzSchatzSchatz分离到完整的线粒体分离到完整的线粒体分离到完整的线粒体分离到完整的线粒体DNADNADNADNA1981198119811981年,测定人年,测定人年,测定人年,测定人mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的的的的D
3、NADNADNADNA序列序列序列序列1987198719871987年,年,年,年,WallaceWallaceWallaceWallace提出提出提出提出mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变可引起疾病突变可引起疾病突变可引起疾病突变可引起疾病1988198819881988年,首次报道年,首次报道年,首次报道年,首次报道mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变突变突变突变四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室第一节第一节 线线 粒粒 体体 基基 因因 组组 四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室一、一、线粒体基
4、因组的结构特征线粒体基因组的结构特征 人人人人mtDNAmtDNA是是是是一一一一个个个个长长长长为为为为16,569 16,569 bpbp的的的的双双双双链链链链闭闭闭闭合合合合环环环环状状状状分分分分子子子子;外外外外环环环环含含含含GG较较较较多多多多,称称称称重重重重链链链链(H(H链链链链),内内内内环环环环含含含含C C较多,称轻链较多,称轻链较多,称轻链较多,称轻链(L(L链链链链)。四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室一、一、线粒体基因组的结构特征线粒体基因组的结构特征 mtDNAmtDNA结结结结构构构构紧紧紧紧凑凑凑凑,没没没没有有有有
5、内内内内含含含含子子子子,唯唯唯唯一一一一的的的的非非非非编编编编码码码码区区区区是是是是D D环环环环区区区区,长长长长约约约约1,000 1,000 bpbp左右。左右。左右。左右。D D D D环环环环区区区区包包包包括括括括mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA重重重重链链链链复复复复制制制制起起起起始始始始点点点点,轻轻轻轻重重重重链链链链转转转转录录录录的的的的启启启启动动动动子子子子 及及及及4 4 4 4个个个个高高高高度度度度保保保保守守守守序列和终止区。序列和终止区。序列和终止区。序列和终止区。四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室一、一
6、、线粒体基因组的结构特征线粒体基因组的结构特征 人人人人类类类类的的的的mtDNAmtDNA含含含含3737个个个个基基基基因因因因,编编编编码码码码1313条条条条多多多多肽肽肽肽链链链链、2222种种种种tRNAtRNA和和和和2 2种种种种rRNArRNA。13131313种种种种蛋蛋蛋蛋白白白白质质质质均均均均是是是是呼呼呼呼吸吸吸吸链链链链酶酶酶酶复复复复合物的亚单位。合物的亚单位。合物的亚单位。合物的亚单位。HH链链链链编编编编码码码码1212种种种种多多多多肽肽肽肽链链链链和和和和 1414种种种种 tRNAtRNA和和和和 12srRNA12srRNA和和和和16srRNA16
7、srRNA;L L链链链链仅仅仅仅编编编编码码码码1 1种多肽链和种多肽链和种多肽链和种多肽链和8 8种种种种tRNAtRNA 。四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室与核基因组相比,线粒体基因组具有以下几个特点:1、半自主性 一、一、线粒体基因组的结构特征线粒体基因组的结构特征 ComplexSubunitsNuclearmtDNA41347440111011310314122837013四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室与核基因组相比,线粒体基因组具有以下几个与核基因组相比,线粒体基因组具有以下几个特点:特点:1、半自
8、主性2、基因排列紧密mtDNA没有内含子,排列紧密;mtDNA上基因缺少非翻译区,很多基因没有完整的终止密码,仅以T或TA结尾;两条链都有编码功能;具有基因重叠现象。一、一、线粒体基因组的结构特征线粒体基因组的结构特征 四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室与核基因组相比,线粒体基因组具有以下几个特点:1、半自主性2、基因排列紧密3、遗传密码和通用密码不完全相同 一、一、线粒体基因组的结构特征线粒体基因组的结构特征 四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室遗传密码和通用密码不完全相同遗传密码和通用密码不完全相同mtDNAmtDN
9、A的遗传密码有的遗传密码有4 4种与核基因的种与核基因的“通用通用”密码密码不同:不同:UGAUGA不是终止信号,而是色氨酸的密码;不是终止信号,而是色氨酸的密码;多肽内部的甲硫氨酸由多肽内部的甲硫氨酸由AUGAUG和和AUAAUA两个密码子编两个密码子编码,起始甲硫氨酸由码,起始甲硫氨酸由AUGAUG,AUAAUA,AUUAUU和和AUCAUC四个密四个密码子编码;码子编码;AGAAGA,AGGAGG不是精氨酸的密码子,而是终止密码不是精氨酸的密码子,而是终止密码子,线粒体密码系统中有子,线粒体密码系统中有4 4个终止密码子,即个终止密码子,即UAAUAA,UAGUAG,AGAAGA,AGG
10、AGG。tRNAtRNA兼用性也较强,仅用兼用性也较强,仅用2222个个tRNAtRNA来识别多达来识别多达4848个密码子。个密码子。四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室1、母系遗传母亲将她的mtDNA传给她的所有子女,她的女儿又将其mtDNA传给下一代。二、二、线粒体基因组的遗传线粒体基因组的遗传特征特征四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室1、母系遗传2、同质性与异质性 同质性:同一细胞或同一组织中所有的mtDNA分子都是一致的。异质性:同一细胞或同一组织中有两种或两种以上mtDNA共存,一种为野生型,另一种为突变型。
11、二、二、线粒体基因组的遗传线粒体基因组的遗传特征特征四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室1、母系遗传2、同质性与异质性 3 3、阈值效应 突变的mtDNA数量达到一定程度时,才引起某种组织或器官的功能异常,这称为阈值效应。能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。二、二、线粒体基因组的遗传线粒体基因组的遗传特征特征四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室阈值效应阈值效应 同突变型的数量有关同突变型的数量有关同突变型的数量有关同突变型的数量有关 在异质性的细胞中,突变型和野生型的在异质性的细胞中,突变型和野生型
12、的在异质性的细胞中,突变型和野生型的在异质性的细胞中,突变型和野生型的比例决定了细胞是否能量短缺。比例决定了细胞是否能量短缺。比例决定了细胞是否能量短缺。比例决定了细胞是否能量短缺。特定细胞或组织对能量的依赖程度特定细胞或组织对能量的依赖程度特定细胞或组织对能量的依赖程度特定细胞或组织对能量的依赖程度 脑骨骼肌心肾肝脑骨骼肌心肾肝脑骨骼肌心肾肝脑骨骼肌心肾肝四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室阈值效应阈值效应vv阈阈阈阈值值值值是是是是一一一一个个个个相相相相对对对对概概概概念念念念,易易易易受受受受突突突突变变变变类类类类型型型型、组组组组织织织织、老化程
13、度变化的影响,个体差异很大。老化程度变化的影响,个体差异很大。老化程度变化的影响,个体差异很大。老化程度变化的影响,个体差异很大。vv不不不不同同同同的的的的mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突突突突变变变变间间间间阈阈阈阈值值值值的的的的大大大大小小小小是是是是不不不不同同同同的的的的,如如如如tRNAtRNAtRNAtRNA点点点点突突突突变变变变的的的的阈阈阈阈值值值值为为为为90%90%90%90%,而而而而mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA大大大大片片片片段段段段缺缺缺缺失失失失的阈值为的阈值为的阈值为的阈值为60%60%60%60%。vv细细细细胞胞胞胞核核核核的的的的
14、遗遗遗遗传传传传背背背背景景景景也也也也与与与与阈阈阈阈值值值值的的的的大大大大小小小小有有有有关关关关。另另另另外外外外,对对对对一一一一些些些些突突突突变变变变的的的的表表表表型型型型而而而而言言言言,要要要要求求求求100%100%100%100%的的的的突突突突变变变变率率率率,但但但但有有有有时时时时即即即即使使使使达达达达到到到到100%100%100%100%的的的的突突突突变变变变率率率率也也也也不不不不一一一一定定定定产产产产生生生生疾疾疾疾病表型病表型病表型病表型 。四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室1、母系遗传2、同质性与异质性 3
15、3、阈值效应 4、突变率高二、二、线粒体基因组的遗传线粒体基因组的遗传特征特征四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室突变率高突变率高mtDNAmtDNA的突变率比核的突变率比核DNADNA高高10-2010-20倍。原因:倍。原因:mtDNAmtDNA的特殊结构:的特殊结构:缺乏组蛋白和其他缺乏组蛋白和其他DNADNA结合蛋白的保护;无损伤修结合蛋白的保护;无损伤修复系统;没有内含子,复系统;没有内含子,任何突变都可能会影响到任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域其基因组内的某一重要功能区域。独特的复制方式:独特的复制方式:“D-D-环环”复制。复
16、制。处于高度氧化性的环境:处于高度氧化性的环境:mtDNAmtDNA与线粒体内膜相与线粒体内膜相连,呼吸链不断产生反应性活性氧(连,呼吸链不断产生反应性活性氧(ROSROS)和自由)和自由基。基。四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室1、母系遗传2、同质性与异质性 3 3、阈值效应 4、突变率高5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中在特定的条件下,核DNA序列和mtDNA序列可以在细胞内游走,从而造成mtDNA对核基因组的插入。二、二、线粒体基因组的遗传线粒体基因组的遗传特征特征四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室1、母系
17、遗传2、同质性与异质性 3 3、阈值效应 4、突变率高5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中6、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间复制分离的瓶颈现象 线粒体数目从100000个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。二、二、线粒体基因组的遗传线粒体基因组的遗传特征特征四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室第二节第二节 线粒体基因组突变与疾病线粒体基因组突变与疾病四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室(广义)(广义)线粒体遗传病:线粒体遗传病:指以线粒体功能异常为指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病,包括病因学核心的一大类
18、疾病,包括线粒体基因组、线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。(狭义)线粒体遗传病:(狭义)线粒体遗传病:指指mtDNAmtDNA突变突变(自发或(自发或遗传)所致的线粒体功能异常。通常所指的线粒遗传)所致的线粒体功能异常。通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。体遗传病为狭义的线粒体遗传病。根据线粒体所处的细胞不同可将根据线粒体所处的细胞不同可将mtDNAmtDNA突变分为突变分为体细胞突变体细胞突变和和生殖细胞突变生殖细胞突变。四川医科大学四川医科大学医学生物学与遗传学教研室医学生物学与遗传学教研室mtDNA编码基因的点突变;通
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- 第二 人类基因
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