现代药物化学2008-1.ppt

1 现代药物化学现代药物化学 李李 晶晶 2课堂讲授课堂讲授Camille G.Wermuth.The practice of medicinal chemistryM.Elsevier,2003 参考书目：参考书目：1 Richard B.Silverman.The organic chemistry of drug design and drug actionM.Elsevier,2004 2 白东鲁白东鲁,陈凯先陈凯先.药物化学进展药物化学进展M.化学工业出版社化学工业出版社,2005 3 尤启冬尤启冬,林国强林国强.手性药物手性药物研究与应用研究与应用M.化学工业出版社化学工业出版社,2004 4 郭宗儒郭宗儒.药物化学总论药物化学总论M.中国医药科技出版社中国医药科技出版社,2003 5 郭宗儒郭宗儒.药物分子设计药物分子设计M.科学出版社科学出版社,2005 3药物化学概要药物化学概要药物化学的定义和目的药物化学的定义和目的药物作用的药物作用的3个阶段个阶段药物与疾病的分类药物与疾病的分类药物效果的测定与表示药物效果的测定与表示药物靶点与药物作用的分子机制药物靶点与药物作用的分子机制4药物化学药物化学(Medicinal Chemistry)(Medicinal Chemistry)研究用于预防、诊断和治疗人和动物疾病的研究用于预防、诊断和治疗人和动物疾病的化合物的设计和制造的学科。化合物的设计和制造的学科。药物化学涉及生理活性物质的发现、开发和药物化学涉及生理活性物质的发现、开发和鉴定，以及在分子水平对生理活性物质作用机制鉴定，以及在分子水平对生理活性物质作用机制的研究。药物化学主要是以药物研究为主，对一的研究。药物化学主要是以药物研究为主，对一般生理活性物质也进行研究，同时也包括对药物般生理活性物质也进行研究，同时也包括对药物及其相关联物质代谢物的研究、鉴定和合成。及其相关联物质代谢物的研究、鉴定和合成。(by IUPAC 1997)5研究开发新药研究开发新药研究药物在体内的变化研究药物在体内的变化研究与药物无关的生物活性化合物研究与药物无关的生物活性化合物 农业化学物质、食品添加剂等农业化学物质、食品添加剂等6已知药理作用并在临床应用的药物已知药理作用并在临床应用的药物 制备方法、分析确证、质量控制、结构变换、化学结构与制备方法、分析确证、质量控制、结构变换、化学结构与药理活性关系的研究药理活性关系的研究从化学的角度设计和创建新药从化学的角度设计和创建新药 研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的作用机理和作用方式，发现和创制新的药平上揭示药物的作用机理和作用方式，发现和创制新的药物分子物分子7Pharmacokinetic ADMEPharmaceutical用药的效率用药的效率 给药途径给药途径 剂型剂型Pharmacodynamic用药的目的用药的目的 活性活性 选择性选择性 毒性毒性药物作用的药物作用的3个阶段个阶段药剂相药剂相药动相药动相药效相药效相8与蛋白结合药物与蛋白结合药物游离药物游离药物吸收吸收可供吸收药物可供吸收药物生物利用度生物利用度剂型的崩解和剂型的崩解和有效成分溶解有效成分溶解给给药药产生药理效应产生药理效应的作用部位的作用部位治疗效果治疗效果引起不良反引起不良反应的作用部位应的作用部位毒副作用毒副作用代谢失活代谢失活代谢活化代谢活化失活产物失活产物活性化合物活性化合物转运形式转运形式药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相组织结合组织结合排泄排泄9药剂相药剂相enteral、parenteral、intravenous、oral、first pass effect、bioequivalence(patent&imitation)10药代动力相药代动力相bioavailability、absorption、distribution、metabolish、elimination、t1/211药效相药效相effect、intrinsic activity、efficacy、potency、selectivity、toxicity、side-effect、IC50、EC50、ED50、LD50、Emax、SAR、QSAR、3D-QSAR12药物与疾病的分类药物与疾病的分类药物来源药物来源作用机制作用机制疾病性质疾病性质实用分类法实用分类法13药物来源药物来源来源于矿物：来源于矿物：硫、碘、磷酸盐、砷、钙、钠、镁、铁、硫、碘、磷酸盐、砷、钙、钠、镁、铁、铋盐铋盐来源于动物：来源于动物：激素激素(胰岛素胰岛素)、鱼肝油、鱼肝油(VA、VE)、甾体半、甾体半合成前驱体合成前驱体(类皮质激素、性激素，胆汁分泌类皮质激素、性激素，胆汁分泌)来源于植物：来源于植物：生物碱、强心苷、抗生素、抗癌药生物碱、强心苷、抗生素、抗癌药合成药：合成药：发酵产物：发酵产物：维生素、氨基酸维生素、氨基酸遗传工程学产物：遗传工程学产物：基因重组胰岛素基因重组胰岛素14作用机制作用机制1原因治疗药物原因治疗药物(etiological)化学疗法药物化学疗法药物(抗抗菌、抗病毒、抗菌、抗病毒、抗寄生虫寄生虫)疫苗等疫苗等2替代药物替代药物(substitutive)维生素维生素胰岛素胰岛素3对症治疗药物对症治疗药物(symptomatic)提高生活质量提高生活质量降压药、抗炎药降压药、抗炎药镇静催眠药镇静催眠药15疾病性质疾病性质疾病性质疾病性质(17类类)血液和造血器官疾病血液和造血器官疾病感染症和寄生虫病感染症和寄生虫病新生物新生物(癌癌)精神障碍精神障碍消化系统疾病消化系统疾病呼吸系统疾病呼吸系统疾病循环系统疾病循环系统疾病.16实用分类法实用分类法解剖解剖-治疗治疗-化学分类法化学分类法作用于中枢神经系统的药物：作用于中枢神经系统的药物：精神药物、神经性疾病精神药物、神经性疾病治疗药治疗药；药效学药物；药效学药物；化学疗法药物；化学疗法药物；作用于代谢疾病和内分泌功能药物；作用于代谢疾病和内分泌功能药物；17药物效果的测定与表示药物效果的测定与表示受体受体(receptor)：细胞内功能性蛋白质大分子物质，是细胞内功能性蛋白质大分子物质，是内源性调节物质内源性调节物质-配体配体(ligand)的天然靶部位。的天然靶部位。受体、酶、离子通道、核酸、其它生物大分子受体、酶、离子通道、核酸、其它生物大分子(转转运蛋白、细胞骨架蛋白等运蛋白、细胞骨架蛋白等)配体：作用于限定在细胞表面的特异受体配体：作用于限定在细胞表面的特异受体(膜结合膜结合受体、离子通道、转运部位等受体、离子通道、转运部位等)而进行细胞间信息而进行细胞间信息传递的物质传递的物质(激素、神经递质等激素、神经递质等)。内源性和外源性。内源性和外源性18Effect&ResponseAgonist&AntagonistInverse agonist&Negative antagonistIn vivo&In vitroDensensitization&SupersentivityDown-regulation&Up-regulation19增加增加Ach的浓度的浓度对肌肉对肌肉收缩的收缩的影响影响EC50完全完全激动剂激动剂的量效的量效曲线曲线拮抗剂拮抗剂竞争性竞争性拮抗剂拮抗剂对对Ach效应的效应的影响影响非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂20部分激动剂部分激动剂低浓度低浓度Ach对部分激动剂效应的影响对部分激动剂效应的影响高浓度高浓度Ach对部分激动剂效应的影响对部分激动剂效应的影响浓度浓度cba21完全反转激动剂完全反转激动剂竞争性拮抗剂或天然配体竞争性拮抗剂或天然配体对完全反转激动剂效应的影响对完全反转激动剂效应的影响部分反转激动剂部分反转激动剂22具有相同亲和力和不同效力的配体具有相同亲和力和不同效力的配体具有相同效力而亲和力不同的配体具有相同效力而亲和力不同的配体完全激动剂完全激动剂&部分激动剂部分激动剂相同的相同的EC50完全激动剂完全激动剂不同的不同的EC5023药物靶药物靶药物作用的分子机制药物作用的分子机制激动剂和拮抗剂的作用模式激动剂和拮抗剂的作用模式24 受体受体-药物作用的最初靶向药物作用的最初靶向闸门控制离子通道的受体闸门控制离子通道的受体烟碱型乙酰胆碱受体烟碱型乙酰胆碱受体兴奋性氨基酸受体兴奋性氨基酸受体抑制性氨基酸受体抑制性氨基酸受体5-HT3受体受体(最最 快快)调节不同基因转录的细胞核内受体调节不同基因转录的细胞核内受体甾体激素受体甾体激素受体非甾体激素受体非甾体激素受体(最最 慢慢)25具有酶活性的受体具有酶活性的受体内在酪氨酸激酶活性受体内在酪氨酸激酶活性受体内在鸟苷酸环化酶活性的受体内在鸟苷酸环化酶活性的受体胞质液酪氨酸激酶结合受体胞质液酪氨酸激酶结合受体细胞因子受体细胞因子受体26G蛋白偶联受体蛋白偶联受体超大家族超大家族(M胆碱能受体、肾上腺素能受体、多巴胺胆碱能受体、肾上腺素能受体、多巴胺能受体、阿片受体、组胺受体等能受体、阿片受体、组胺受体等)(已鉴定已鉴定83个亚型个亚型 by 1998)效应器多样效应器多样(腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶/cAMP、磷脂酶、磷脂酶C/DAG/IP3、PI3K、离子通道、离子通道)27通过通过电位依赖性电位依赖性离子通道起作用的药物离子通道起作用的药物Na+Ca2+K+Cl-心律失常心律失常癫痫癫痫高血压高血压心律失常心律失常心律失常心律失常神经兴奋神经兴奋与抑制与抑制肌肉兴奋肌肉兴奋与抑制与抑制28通过酶起作用的药物通过酶起作用的药物酶酶抑制剂抑制剂治疗疾病治疗疾病二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶氨甲喋呤氨甲喋呤癌癌胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶氟尿嘧啶氟尿嘧啶癌癌HIVHIV反转录酶反转录酶叠氮胸苷叠氮胸苷AIDSAIDSHIVHIV蛋白酶蛋白酶U75875U75875AIDSAIDS血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶苯丁酯脯酸苯丁酯脯酸高血压高血压环加氧酶环加氧酶阿司匹林阿司匹林炎症、疼痛炎症、疼痛儿茶酚儿茶酚-O-O-甲基转移酶甲基转移酶Ro41-0960Ro41-0960帕金森病帕金森病胆碱酯酶胆碱酯酶重症肌无力、青光眼、阿尔茨海默病重症肌无力、青光眼、阿尔茨海默病H+/K+ATPH+/K+ATP酶酶奥美拉唑奥美拉唑胃溃疡胃溃疡29药物化学药物化学药物化学药物化学药动特征药动特征药动特征药动特征安全性安全性安全性安全性药效药效药效药效