激素类药物2(完整).ppt
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1、知知 识识 回回 顾顾前列腺素的命名;前列腺素的命名;米索前列醇米索前列醇的结构及药理作用;的结构及药理作用;甾体激素的结构特征:甾体激素的结构特征:雌甾烷、雄甾雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷;烷、孕甾烷;立体化学和命名。立体化学和命名。呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺呋塞米、氢氯噻嗪、乙酰唑胺的结构的结构雌性激素雌性激素甾类雌性激素甾类雌性激素非甾类雌激素非甾类雌激素雌激素雌激素孕激素孕激素雄性激素雄性激素性激素性激素雄激素雄激素蛋白质同化性激素蛋白质同化性激素抗雌激素抗雌激素抗雄激素抗雄激素抗孕激素抗孕激素甾体避孕药甾体避孕药肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素盐皮质激素一、甾体雌
2、激素一、甾体雌激素雌激素:能引起哺乳动物动情、促进雌激素:能引起哺乳动物动情、促进雌性性器官的发育和成熟及维持雌性雌性性器官的发育和成熟及维持雌性副性征的一类物质。副性征的一类物质。天然雌激素天然雌激素雌二醇雌二醇雌酮雌酮雌三醇雌三醇1923年,发现卵巢提取物能引起动年,发现卵巢提取物能引起动物动情;物动情;不久,在孕妇尿中分离得到第一个不久,在孕妇尿中分离得到第一个雌激素结晶雌激素结晶雌酮雌酮;后又分离得到了后又分离得到了雌二醇雌二醇和和雌三醇雌三醇。发展概况发展概况在酶的作用下,三者相互转化在酶的作用下,三者相互转化n生物活性强度:雌二醇:雌酮:雌三生物活性强度:雌二醇:雌酮:雌三醇醇=1
3、00:10:3,雌三醇是代谢产物,雌三醇是代谢产物。活性最强的内活性最强的内源性雌激素、源性雌激素、口服活性低。口服活性低。(一)雌二醇(一)雌二醇Estradiol 化学名:雌甾化学名:雌甾-1,3,5(10)-三烯三烯-3,17-二醇二醇1、结构与命名、结构与命名2、性质、性质C3上酚上酚-OH显酸性,可溶于碱性溶液显酸性,可溶于碱性溶液-NaOH溶液;溶液;与硫酸作用显黄绿色荧光,加三氯化与硫酸作用显黄绿色荧光,加三氯化铁呈草绿色,加水稀释,变为红色。铁呈草绿色,加水稀释,变为红色。3、结构特征、结构特征A环为芳香环;环为芳香环;C-3的酚羟基与的酚羟基与C-17的的羟基保持同平羟基保持
4、同平面及面及0.855nm的距离。的距离。雌激素与受体的结合模式雌激素与受体的结合模式对核的亲对核的亲合力增加合力增加4、体内代谢、体内代谢口服无效,在肝脏迅速代谢失活:口服无效,在肝脏迅速代谢失活:氧氧化化、羟基成酯羟基成酯、甲羟化再成酯甲羟化再成酯;做成霜剂、透皮贴剂、栓剂;做成霜剂、透皮贴剂、栓剂;主要贮存在脂肪组织,或与性激素球主要贮存在脂肪组织,或与性激素球蛋白或白蛋白结合后再释放起作用。蛋白或白蛋白结合后再释放起作用。5、药理作用、药理作用激素替补疗法激素替补疗法-治疗女性性功能疾病、治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松更年期综合症、骨质疏松口服避孕药口服避孕药预防放射线损伤
5、预防放射线损伤对脂质代谢有作用对脂质代谢有作用6、雌二醇的结构改造、雌二醇的结构改造不稳定,不能口服、作用广泛不稳定,不能口服、作用广泛改造目的不为提高药效改造目的不为提高药效使用方便使用方便药效持久药效持久作用专一作用专一副作用少副作用少可口服、脂可口服、脂溶性大溶性大长长效效我国开发的长我国开发的长效口服雌激素:效口服雌激素:妇女更年期妇女更年期可口服:避孕可口服:避孕雌二醇酯雌二醇酯前药前药长效针长效针剂剂由睾酮经芳构由睾酮经芳构化酶将化酶将A环芳环芳构化形成构化形成7、生物合成、生物合成全合成全合成6-甲氧萘满酮甲氧萘满酮麦克尔加成麦克尔加成环合环合氢化氢化(二)结合雌激素(二)结合雌
6、激素-贝美丽贝美丽主要成分从孕母马尿中从孕母马尿中提取、用于更提取、用于更年期妇女骨质年期妇女骨质疏松,已收入疏松,已收入美国药典美国药典在体内再释放出在体内再释放出雌酮雌酮和和马烯雌酮马烯雌酮发挥作用发挥作用弱雌激素弱雌激素。非甾体雌激素非甾体雌激素 雌激素来源困难,寻找雌激素来源困难,寻找结构简化、制备方便的合成代用品;结构简化、制备方便的合成代用品;选择性雌激素受体调节剂:在雌激素的选择性雌激素受体调节剂:在雌激素的一些靶组织中具有雌激素一些靶组织中具有雌激素激动效应激动效应而在而在另一些雌激素靶组织中具有另一些雌激素靶组织中具有拮抗效应拮抗效应的的一类药物。一类药物。二、非甾体雌激素及
7、选择性雌激素受二、非甾体雌激素及选择性雌激素受体调节剂(抗雌激素)体调节剂(抗雌激素)甾体母核两端的富电子基团之间的距甾体母核两端的富电子基团之间的距离应在离应在0.855nm;分子宽度应为分子宽度应为0.388nm。雌激素活性结构的基本要求雌激素活性结构的基本要求己烯雌酚己烯雌酚Diethylstilbestrol 化学名(化学名(E)-4,4-(1,2二乙基二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚亚乙烯基)双苯酚1、结构与命名、结构与命名(一)非甾体雌激素(一)非甾体雌激素-二苯乙烯类二苯乙烯类反式有效,顺式无效;反式有效,顺式无效;2、性质、性质n含两个酚羟基,稀乙醇溶液加三氯含两个酚羟基,稀乙
8、醇溶液加三氯化铁溶液,生成绿色配合物化铁溶液,生成绿色配合物。3、衍生物、衍生物己烯雌酚丙酸酯己烯雌酚丙酸酯-长效油剂长效油剂磷酸己烯雌酚(钠盐)磷酸己烯雌酚(钠盐)-前列腺癌前列腺癌 -癌细胞癌细胞磷酸酯酶磷酸酯酶的活性高,提高药物的的活性高,提高药物的选择性。选择性。-钠盐,水溶性增加,可制成静脉注射剂。钠盐,水溶性增加,可制成静脉注射剂。4、合成、合成脱甲基脱甲基还原、乙基化还原、乙基化脱水脱水安息香缩合安息香缩合路线详解路线详解2其它非甾体雌激素结构类型其它非甾体雌激素结构类型(二)选择性雌激素受体调节剂(二)选择性雌激素受体调节剂SERMs:拮抗乳腺和卵巢的雌激:拮抗乳腺和卵巢的雌激
9、素受体,激动骨雌激素受体。素受体,激动骨雌激素受体。三苯乙烯类三苯乙烯类 芳构酶抑制剂芳构酶抑制剂枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate 1、结构与命名、结构与命名化学名:化学名:(Z)-N,N-二甲基二甲基-2-4-(1,2-二苯二苯基基-1-丁烯基)苯氧基丁烯基)苯氧基-乙胺乙胺枸橼酸盐。枸橼酸盐。2142、结构特征、结构特征分子中具有二苯乙烯分子中具有二苯乙烯的基本结构,双键一的基本结构,双键一端碳上增加端碳上增加二甲氨基二甲氨基乙氧苯基乙氧苯基;药用品为顺式体,反药用品为顺式体,反式活性小于顺式。式活性小于顺式。3、作用机制、作用机制与雌激素竞争受体,阻断雌激素
10、的与雌激素竞争受体,阻断雌激素的负反馈负反馈与卵巢雌激素受体结合,可促进排卵,与卵巢雌激素受体结合,可促进排卵,治疗治疗不孕症不孕症;与乳腺雌激素受体结合,可治雌激素与乳腺雌激素受体结合,可治雌激素依赖型依赖型乳腺癌乳腺癌。有活性,是完全的雌激素拮抗剂,对人体有活性,是完全的雌激素拮抗剂,对人体乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍。倍。4、代谢、代谢4-羟基他莫西芬羟基他莫西芬增加与受体增加与受体的亲和力的亲和力5、合成、合成以脱氧安息香为原料,成醇,消除得以脱氧安息香为原料,成醇,消除得6、类似物、类似物选择性对选择性对卵巢卵巢的雌激素的雌激素受体具有亲和力,与受
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