乳腺癌内分泌治疗的新理念.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,乳腺癌内分泌治疗的新理念,背景介绍；,乳腺癌内分泌治疗发展的倾向；,乳腺癌辅助内分泌治疗策略；,晚期乳腺癌的内分泌治疗策略；,乳癌内分泌治疗需注意的问题；,有待进一步解决的问题；,乳腺癌的主要治疗手段,手术,放疗,化疗,内分泌治疗,生物治疗,内分泌治疗,策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境,内分泌治疗的方法,减少体内雌激素的生物合成,卵巢去势(手术,放疗,GnRH类药物）,芳香化酶抑制剂,抑制雌激素与受体的结合,与雌激素竞争受体（他莫昔芬）,破坏受体的功能:（fulvestrant）,其他(雌激素,孕激素，雄激素),Fisher et al.In:Holland et al,eds.,Cancer Medicine,4th ed.1997,p 2349.Miller and Ingle,eds.,Endocrine Therapy in Breast Cancer,.2002.,肿瘤细胞,抑制肿瘤生长,抗雌激素,芳香化酶抑制剂,乳腺癌的内分泌治疗,雌激素生物合成,雌激素生物合成,细胞核,Premenopausal oestrogen,production,LHRH,(hypothalamus),Gonadotrophins,(FSH+LH),ACTH,Adrenal,glands,Pituitary gland,Oestrogens,Androgens Oestrogens,Peripheral conversion(aromatase enzyme),Ovary,ACTH,adrenocorticotrophichormone;FSH,follicle stimulating hormone;LH,l,uteinising hormone;LHRH,LH,-,releasing hormone,ZOLADEX,ZOLADEX+,NOLVADEX,Po,stmenopausal oestrogen production,Gn,RH,(hypothalamus),ACTH,Adrenal,glands,Pituitary gland,Androgens Oestrogens,Peripheral conversion(aromatase enzyme),Anastrozole,ACTH,adrenocorticotrophic,hormone,;,LHRH,luteinising hormone-releasing hormone,1896,年,Beatson,用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移,1939,年,Ulrich,用雄激素治疗乳腺癌,1940,年,Haddow,用雌激素治疗乳腺癌,1945,年,Huggins,用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌,1966,年,Jensen,发现雌激素受体,(ER),1977,年,FDA,批准,三苯氧胺,上市,1992,年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市,1981,年 氨鲁米特,(AG),用于乳腺癌治疗,1984,年 甲地孕酮,(MA),用于转移性乳腺癌治疗,1998,年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂弗隆上市,内分泌治疗的历史,现有的内分泌治疗药物：,(一)抗雌激素药,1TAM,2法乐通（托瑞米芬）,(二)芳香化酶抑制剂：,1非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑,2甾体激素：依西美坦,(三)孕激素：,甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。,(四)雄激素,(五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHa）,诺雷德（Zzoladex）3.6mg缓释植入剂,三苯氧胺,雌激素受体,结合,脂肪,肌肉,肾上腺,雄激素,芳香化酶,雌激素,依西美坦,雌激素受体,三苯氧胺,依西美坦,芳香化酶,结合,雌激素,雌激素受体,结合,抑制肿瘤生长,肿瘤生长,抑制肿瘤生长,三苯氧胺和依西美坦作用机制,内分泌治疗 vs.化疗,内分泌,化疗,作用机制,改变肿瘤内环境抑制肿瘤生长,阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细胞,对正常细胞的影响,影响小，副作用小,有杀伤，副作用大,疗效 内分泌治疗 化疗,起效时间,相对较慢，28周起效,相对较快，12周起效,缓解率,5060%(ER或PR阳性),50-60%,缓解期,缓解期长，12个月,缓解期短，46个月,毒性反应,轻微,较重,生活质量,较好,较差,治疗费用,治疗费用,较低,2000元/月,较高，500014000元/3周,支持治疗,通常不需要,升白、止吐等支持治疗,住院费用,无,经常需要住院,无病生存率,总生存率,他莫昔芬辅助治疗5年,Years,85.2,76.1,68.2,73.7,62.7,54.9,68%,55%,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,Tamoxifen,Control,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,73%,64%,80.9,73.0,87.8,73.2,64.0,Years,Tamoxifen,Control,91.4,%of patients,%of patients,Early Breast Cancer Trialist Group.Lancet,1998;351:1451-1467,他莫昔芬辅助治疗5年,Control,34.8,Breast Cancer Mortality,Breast Cancer Mortality(%),0,10,20,0,30,40,60,50,10,5,15,Years,About 5 years of tamoxifen,15-year gain 9.2%(SE 1.2),Logrank 2p0.00001,11.9,25.7,8.3,17.8,25.6,Recurrence(%),0,10,20,0,30,40,60,50,10,5,15,Years,Recurrence,45.0,15-year gain 11.8%(SE 1.3),Logrank 2p0.00001,33.2,38.3,24.7,26.5,15.1,Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group.,The Lancet,.Vol 365 May 14,2005.,显著降低复发率（,14,）和死亡率（,9,）,降低对侧乳腺癌发生率,骨保护作用,耐药,拟雌激素样作用,子宫内膜增厚,血栓栓塞,不良反应,热潮红,阴道出血、排液,优点,缺点,他莫昔芬辅助治疗,5,年,5,年,TAM,10,年,TAM,(N=593)(N=579),P,值,DFS,82%78%0.03,Overall Survival94%91%0.07,Fisher et al.,J Natl Cancer Inst,.2001;93:684.,延长他莫昔芬治疗无益,NSABP B-14:,雌、孕激素受体状态与内分泌治疗疗效的关系,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,78,10,45,45,%缓解率,ER(+),PR(+),ER(-),PR(-),ER(+),PR(-),ER(-),PR(+),比,TAM,更有效,子宫内膜癌,血栓栓塞发生,骨质丢失,脂质代谢,心血管事件,优势,潜在的危险,芳香化酶抑制剂辅助治疗,AI与TAM疗效方面的差别,TAM,耐药,治疗时间 5年,潜在的对ErbB2阳性疗效差,AIs,耐药,比TAM疗效更好,潜在的对ErbB2阳性疗效增加,背 景,长期以来，三苯氧胺(TAM)一直为乳腺癌内分泌治疗的标准选择，但随着芳香化酶抑制剂(AIs)一代一代地相继研发成功，新型AIs向TAM的传统地位发起了强有力的挑战。现根据美国 NCCN 2006年指南，结合国内外乳癌内分泌治疗的最新研究成果，将目前乳腺癌内分泌治疗的新理念解析和总结如下：,乳腺癌内分泌治疗的新理念,广西医科大学肿瘤医院化疗一科 胡晓桦,二、乳腺癌内分泌治疗发展的倾向：,更加注重寻证医学证据：,根据最新成果制定治疗方案。,对危险分级进行研究、修改；,内分泌治疗敏感性的划分：,对内分泌治疗敏感,对内分泌治疗敏感性不确定,对内分泌治疗不敏感,对内分泌治疗敏感的乳腺癌：,受体阳性,（免疫组化或生化检测方法）；,内分泌治疗可能提高DFS和总生存率,对内分泌治疗敏感性不确定,受体表达数量低下（10的细胞表达）或缺乏孕激素受体表达；,某些指标提示可能对内分泌治疗抵抗（如Her2过表达对TAM抵抗），较多淋巴结转移；,但内分泌敏感和不确定直接的确切界限仍不确定，可能视不同的治疗阶段而不同（如：淋巴结累及情况或月经状况）,此类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，建议联合化疗。,对内分泌治疗不敏感,未检测到受体表达：,2cm 划为中高危,新的危险度评估指标,Her2/neu 基因,肿瘤周围血管侵犯（特别是淋巴血管侵犯）,乳腺癌复发转移的危险度分级,低度危险,淋巴结阴性,并同时具备以下所有特征,标本中病灶大小（,pT,）,2cm,，,且,分级,b,1,级,肿,瘤周血管未被侵犯,c,HER2,基因没有过度表达或扩增,d,年龄,35,岁,中度危险,淋巴结阴性,且有下列至少一条：,标本中病灶大小（,pT,）,2cm,，,或,分级,b,2-3,级,有肿瘤周血管肿瘤侵犯,c,HER2,基因过度表达或扩增,d,年龄,35,岁,阳性淋巴结,1-3,个,且,无,HER2,的过度表达和扩增。,高度危险,阳性淋巴结,1-3,个,且,HER2,过度表达或扩增。,阳性淋巴结,4,个或以上转移者。,辅助治疗的原则：,两个决定性的因素决定治疗的选择：,1、对内分泌治疗的反应性,ER+or PR+和受体表达的程度？,Her2过表达？,2、复发风险,复发风险:,低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、某些,低危因素（如：肿瘤小于1cm,分期较早),高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其他危险,因素（如：ER-,肿瘤较大，分期晚、分化差）,*Certain guidelines are based on 3 levels of risk.,ER=estrogen receptor;PgR=progesterone receptor.,National Comprehensive Cancer Network(NCCN)Practice Guidelines in Oncology.At:www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.asp.Accessed July 27,2005.,治疗模式,Nil no adjuvant systemic therapy,乳腺癌内分泌治疗的新理念,背景介绍；,乳腺癌内分泌治疗发展的倾向；,乳腺癌辅助内分泌治疗策略；,晚期乳腺癌的内分泌治疗策略；,乳癌内分泌治疗需注意的问题；,有待进一步解决的问题；,二、乳腺癌辅助内分泌治疗策略,2006年NCCN指南，关于受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗，第三代AIs已经向TAM金标准的地位发起挑战；,AIs成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一。,1、绝经前者的辅助性内分泌治疗,病人可选择接受或不接受卵巢的切除去势或功能抑制；,同时联合TAM 2-3年作为基本选择。,1.1.TAM治疗2-3年后仍为绝经前状态,应完成5年TAM治疗；,5年TAM辅助内分泌治疗结束后，若病人进入绝经状态，可再接受5年来曲唑治疗；,若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌治疗。,1.2.,TAM治疗2-3年后若处于,绝经状态：,可选择继续完成5年TAM治疗，此后再接受5年来曲唑治疗；,也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年辅助内分泌治疗。,2、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗,TAM 5年为标准选择。,阿那曲唑或来曲唑5年可作为选择之一。,先接受2-3年TAM治疗，其间再切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年内分泌治疗。,先接受TAM 5年，再切换到来曲唑5年。,若有AIs的禁忌证,或病人拒绝接受Ais，或者无法耐受AIs的毒性反应，TAM 5年为标准选择,三、晚期乳腺癌的内分泌治疗策略,最新的2006年NCCN指南中关于晚期复发转移乳腺癌的内分泌治疗策略，较既往未有新的更改。,对于这组病人目前业界已取得比较一致的处理意见，形成了内分泌治疗的规范。,1、ER/PR阳性的仅有骨(软组织)转移或无症状内脏转移,1年内接受过抗雌激素辅助治疗,未接受过抗雌激素治疗；,抗雌激素治疗已超过1年,（1）1年内接受过抗雌激素治疗者,可选择芳香化酶抑制剂或孕激素类或其他内分泌药物治疗，直到肿瘤进展或出现无法耐受的毒性。,若肿瘤进一步进展，并且接受了3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状的内脏转移：,切换到全身性化疗,也可考虑新的内分泌治疗临床试验,（2）未接受过抗雌激素治疗，或抗雌激素治疗已超过1年者,绝经后：可考虑AIs或抗雌激素药物治疗；,未绝经：应首先进行双侧卵巢切除或卵巢功能抑制后，再按绝经后原则，选择AIs或抗雌激素治疗。,若肿瘤进一步进展，并且接受了3个内分泌解救治疗方案，不再临床获益或出现伴有症状的内脏转移：,切换到全身性化疗,也可考虑接受新的内分泌治疗临床试验,对于既往接受过抗雌激素治疗，且已经超过1年的病人,2006年NCCN治疗指南认为仍可再用抗雌激素治疗。,但弗隆P025试验证明，用过辅助TAM，停药1年以上失败的病人，再用TAM有效率仅8%。,因此我们认为对于该组病人应尽量回避TAM的选择，改用AIs。,2、ER/PR阴性或伴有症状的内脏转移或内分泌治疗耐受,对于HER-2过度表达的病人，针对HER-2的单抗赫赛汀单药或联合化疗是目前推荐的治疗选择；,对于HER-2阴性的病人，全身化疗为首先选择。,上述两种情况若病人接受三种治疗方案无效，或者 ECOG体质情况评分3，考虑不再选择进一步细胞毒化疗。,四、乳癌内分泌治疗需注意的问题,1、绝经期的界定问题;,2、Her-2在内分泌治疗中的作用;,3、AIs辅助治疗的合理时间?,4、AIs可否用于受体阴性乳癌？,5、内分泌治疗的骨质疏松问题;,1、绝经期的界定问题,在乳腺癌临床研究中，绝经的界定有着不同的标准。,由于绝经与否对于乳腺癌内分泌药物的选择至关重要，2006年NCCN指南对此作了明确的界定。,绝经的标准：,停经2年；,既往接受了双侧卵巢切除术。,(1)年龄60岁。,(2)若年龄60岁，必须具备以下两个条件才可,界定为绝经：,在不接受化疗、TAM、托瑞米酚治疗或卵,巢抑制干预下，闭经12个月；,FSH和雌激素水平处于绝经期范围；,如果病人在服用TAM或托瑞米酚过程中出现闭经，并且病人年龄60岁，只有FSH和雌激素达到绝经期水平，才可界定为绝经。,化疗常导致绝经前期病人闭经,这主要决定于化疗方案组成和病人的年龄,有的研究发现化疗引起的闭经，并不意味着卵巢功能的障碍，不少化疗所致的闭经病人，其雌2醇水平仍处于绝经前水平。,AIs用于绝经前病人时，会反馈性引起病人促性腺激素的分泌，在月经周期后应用来曲唑3-7d就可有效诱发卵巢排卵。,一项相关研究发现接受来曲唑治疗的22例病人中，4例出现意外妊娠。,2、Her-2在内分泌治疗中的作用,Her-2表达状态指导内分泌治疗的选择目前尚在探讨中。,对于Her-2过度表达的激素受体阳性的绝经后病人，AIs较TAM可获得更高的临床缓解率，研究的样本还相对较小；,专家组认为还不宜推荐应用Her-2状态来指导辅助性内分泌治疗方案的设计；,不少临床医生还是倾向于对Her-2过度表达的绝经后病人，选择应用AIs.,3、AIs辅助治疗的合理时间?,ATAC和MA-17这两个辅助应用AIs最长的试验，目前都还未提供完整的治疗参数评价.,目前已有两项试验拟对AIs的治疗时限进行评价NSABPB 33(依希美坦)和MA-17(来曲唑)两个随机对照研究项目，将在AIs继续用至10年后，继续应用该药至11-15年，并与交慰剂进行比较，以评价AIs辅助应用的合理时限。,4、AIs可否用于受体阴性乳癌？,目前几乎所有的试验研究均支持AIs用于激素受体阳性的绝经后乳癌；,AIs辅助治疗激素受体阴性的绝经后乳癌病人未见研究报道,因此对于激素受体阴性的绝经后乳癌病人，辅助性AIs治疗不宜采用；,专家组认为由于不同检测单位之间，激素受体检测技术存在一定差异，假阴性结果的确存在，因此,检测技术的准确性和评价指标的标准化，是一项非常迫切需要解决的问题。,5、TAM、甲地孕酮、雄激素仍是内分泌治疗的重要选择,尽管A工s治疗阶段已经提前用到一线解救甚至术后辅助治疗，但是还没有解决乳腺癌的复发转移问题；,治疗失败仍在所难免根抓我们倡导的“排除既往，选择解救用药的原则；,在AIs失败后，TAM及甲(地)孕酮仍属首选之列。虽然目前尚无AIs失败后，应用TAM或甲(地)孕酮的材料，但我们相信今后肯定是这么一种用药趋势，别无其他选择。,5、内分泌治疗的骨质疏松问题,月经初潮晚、绝经早、钙剂摄入低、维生素D缺乏，吸烟、酒精摄入过多、活动少等者应用辅助性AIs治疗应注意骨质疏松问题；,对绝经前病人同时应用AIs和LH-RH类似物是导致骨质疏松的高危因素。,内分泌治疗的骨质疏松的对策,已经有骨质丢失或者-骨质疏松，而乳腺癌复发转移风险相对较小，则更宜选用TAM,而不用Ais;,TAM具有“双刃剑 作用，虽然对绝经前病人可增加骨质疏松的危险，但对绝经后病人则有保护作用；,长期用AIs者，不管是否用双磷酸盐，都建议服用钙剂500-1OOOmg/d、维生素D400-8OOIU/d,适当进行体育锻炼;,食含钙丰富的食品：牛奶、排骨汤、虾皮、芝麻、扁豆等；虽然菠菜、毛豆含钙不少，但因含草酸钙而不易吸收；,乳腺癌内分泌治疗还存在的问题：,AIs,为一线或,TAM,后序贯用药是最有效的方案吗?,TAM,切换到,AIs,的最佳时间?,AIs,应用的长期毒性反应?有无解决的方法?,哪些病人可从,AIs,治疗中获得最大的益处?如何筛选获益人群?,哪些病人接受辅助性,AIs,治疗会面临最大的药物毒性危险?,辅助性,AIs,治疗的合理时限是多长?,辅助治疗阶段，第三代,AIs,之间可否切换应用，毒性有何差别？,乳腺癌内分泌治疗的新理念,背景介绍；,乳腺癌内分泌治疗发展的倾向；,乳腺癌辅助内分泌治疗策略；,晚期乳腺癌的内分泌治疗策略；,乳癌内分泌治疗需注意的问题；,有待进一步解决的问题；,制订内分泌治疗方案的最终原则：,密切关注更多试验研究资料积累；,一定要权衡不同治疗方案的优缺点；,谋求利益的最大化和损失的最小化。,谢谢！,